腹内胃肠道外间质瘤的临床病理特征与预后分析

莫秦良　刘　标　王子康　支巧明　陈少骥⋆　赵　宏

腹内胃肠道外间质瘤的临床病理特征与预后分析

莫秦良刘标王子康支巧明陈少骥⋆赵宏

目的 探讨胃肠道外间质瘤（EGIST）患者的临床和病理特征及影响预后的因素。方法 回顾性分析2006年1月到2014年6月手术治疗的34例EGIST患者的临床及病理资料并进行随访。采用Kaplan-Meier方法计算生存率，采用Log-rank检验和COX比例风险回归模型分析影响患者预后的因素。结果 本组患者5年总生存率33.2%。单因素分析显示：肿瘤大小、切除方式、肿瘤是否破裂、出血坏死、是否侵犯周围组织、危险度分级、Ki-67指数大小、有无复发转移、核分裂象数目、术后是否格列卫靶向治疗等因素对EGIST患者的5年生存率有显著影响（P＜0.05）；多因素分析显示：切除方式、肿瘤是否破裂、是否侵犯周围组织、有无复发转移、核分裂象数目、术后是否格列卫靶向治疗等因素是影响EGIST预后的独立危险因素（P＜0.05）。结论 EGIST发病率较低，预后较差；与GIST有相似的免疫组化特点；早期诊断、早期手术，术中完整切除、避免破裂及术后予以格列卫治疗能明显提高患者的生存率。

胃肠道外间质瘤 临床特征 免疫组织化学 伊马替尼 预后

胃肠道外间质瘤（EGIST）是指起源于网膜、肠系膜或腹膜后软组织的一种非定向分化的间叶源性肿瘤，与肠壁及消化道浆膜面无关。其与胃肠道间质瘤（GIST）免疫表型、组织形态相似，且具有相似的突变位点和突变频率［1］。本文回顾性分析34例EGIST患者的临床资料，结合随访结果，对EGIST的临床、病理等特征与预后的相关性进行综合探讨，提高对EGIST的认识，为临床诊断及治疗过程中提供参考意见。

1　临床资料

1.1一般资料 2006年1月至2014年6月本院行手术治疗的EGIST患者34例，其中男13例，女21例；年龄39～86岁，中位年龄64.8岁。纳入标准：（1）所有患者为原发病例。（2）未合并其他恶性肿瘤。（3）未合并严重的肝肾功能障碍等疾病。（4）术前未经格列卫等化疗药物治疗。（5）术前无远处转移。（6）术后病理证实为EGIST。就诊时首发临床表现为腹部坠胀不适7例、排便异常10例、腹部疼痛5例、腹部包块6例，5例患者无症状，因体检B超和CT检查时发现腹腔占位；1例因行胃穿孔手术时术中探查所见。其中CT检出23例、B超检出11例。肿瘤大小3～19cm，其中＜5cm 5例、5～10cm12例、＞10cm 17例。起源于肠系膜13例、网膜8例、后腹膜9例、其他4例。1.2 方法 患者均接受手术治疗，6例患者因严重侵犯周围组织行部分切除（同时肿瘤破裂），4例侵犯周围组织行联合脏器切除而达到完全切除，1例因术中操作原因导致破裂，予以大量生理盐水冲洗，避免残留。收集患者相关的病理资料。34例EGIST中，梭型细胞型22例、上皮细胞型8例、混合型4例。肿瘤切面有出血坏死19例、无出血坏死15例。CD117阳性32例、阴性2例。CD34阳性27例、阴性7例。Ki-67指数≤5%24例、＞5%10例。核分裂象≤5/50HPF 11例、6～10/50HPF 14例、＞10/50HPF 9例。根据NIH危险度分级（见表1），将EGIST分为极低危 0例、低危 4例、中危 6例和高危 24例。中高危患者术后建议予以甲磺酸伊马替尼（格列卫）靶向治疗。术后仅12例患者接受靶向治疗，其余24例未行靶向治疗。1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。生存率采用Kaplan-Meier法，临床预后单因素分析采用Logrank检验，多因素分析采用COX回归分析，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　NIH危险度分级

2　结果

2.1随访结果 34例患者随访时间8～92个月，2例失访。22例患者肿瘤复发转移，其中局部复发14例、肝转移2例、小肠单发转移1例、卵巢转移1例、腹腔多发转移3例、腹膜多发转移1例。3年、5年总生存率分别为58.6%和33.2%。

2.2预后的单因素及多因素分析 单因素分析结果显示：肿瘤大小、切除方式、肿瘤是否破裂、出血坏死、是否侵犯周围组织、危险度分级、Ki-67指数大小、有无复发转移、核分裂象数目、术后是否格列卫靶向治疗等因素与EGIST患者的5年生存率存在相关性（P＜0.05）（见表2）。将单因素分析中有统计学意义的因素进一步行COX回归分析显示：切除方式、肿瘤是否破裂、是否侵犯周围组织、有无复发转移、核分裂象数目、术后是否格列卫靶向治疗等因素是影响EGIST预后的独立因素（见表3）。

表2　患者生存与预后单因素分析

表3　患者生存与预后多因素分析

3　讨论

胃肠道间质瘤可发生于胃肠道的任何部位，主要在胃中多见，其次是小肠，再次为结肠、阑尾及食管［2-3］。少数间质瘤可发生于胃肠道外，如肠系膜、网膜、腹膜后等，胰腺、女性生殖系统和膀胱也有报道，这些统称为胃肠道外间质瘤，约占胃肠道间质瘤的1.5%～6%［4-5］。男女发病率无明显差异，发病年龄多＞50岁。本资料显示，EGIST患者占同期胃肠道间质瘤的11.6%，高于文献所报道的水平。在临床表现上，EGIST无明显特异性，多表现为腹部不适，腹痛、腹胀和排便习惯改变等；肿块增大时可引起坠胀感或压迫消化道引起肠梗阻等症状；部分患者无临床症状，仅在B超或CT体检时首次发现，B超多提示囊实性包块，CT检查发现类圆型及分叶状囊实性低密度，具有侵袭性；且腹腔在肿瘤的生长过程中提供足够空间，因此发现时，肿块常较大，有些已推挤、侵袭周边器官和组织，出现相应的临床症状，本组肿瘤直径＞10cm，占50%，5例因体检发现，表明EGIST生长具有隐匿性。本资料显示肿块的大小及是否侵袭周边组织对患者的5年生存率存在显著相关性（P＜0.001），而年龄、性别、肿瘤的部位对患者的5年生存率无相关性（P＞0.05）。

病理检查免疫组化对GIST的诊断有重要意义，而EGIST与GIST的病理特征与免疫表型相似。GIST大多存在着原癌基因c-kit功能性突变，其蛋白产物为CD117，CD117在不同部位、不同侵袭危险性的GIST均可表达，其阳性率为85%～100%，因此CD117作为GIST诊断标志物，有较高的敏感性和特异性［6］。除表达CD117外，GIST还表达CD34。本资料中34例EGIST患者中32例CD117表达阳性，占94.1%，而CD34阳性27例，占79.4%，与相关报道的一致。核分裂象和Ki-67反映细胞增殖水平，表达越高，肿瘤增殖越快，NIH分级中亦将核分裂象作为评估肿瘤危险度级别的一个重要指标，增殖越快，危险级别越高，预后越差。本资料中高危患者24例、中危6例、低危4例，三组预后差异有统计学意义（P=0.032），但对比低危、极低危和中危患者的5年生存率，却未发现明显差别，可能是样本量较少的原因，具体结果有待于进一步证实。本资料中亦对比核分裂象和Ki-67表达情况对肿瘤预后的影响，结果显示，核分裂象越多、Ki-67表达越明显，患者的预后越差（P＜0.001和P=0.004）。

在治疗方面，EGIST主要以外科手术切除为主，肿块能否完整切除是关键。因GIST较少发生淋巴结转移，不必常规清扫淋巴结，除非有明确淋巴结转移迹象。手术过程中尽量以R0切除为目标，但间质瘤一般直径较大，包膜脆，易在探查过程中人为造成破裂，导致肿瘤播散可能；且EGIST常侵犯周围组织，手术过程中能完整分离的尽量完整分离，不能分离的宜联合脏器切除，但粘连、侵犯严重或累及重要血管不宜行联合切除时可行部分切除，解除临床压迫症状，这种情况一般合并肿瘤破裂。国内外的文献报道及最新的危险度分期均认为肿瘤的破裂能影响患者的预后［4-7］。同时肿瘤体积增大时，肿瘤内部血供不足易出血坏死。本资料中出现出血坏死患者19例，占 55.9%，生存分析显示预后明显比未出血坏死患者差（P=0.001）。本资料中34例患者，完全切除28例；有10例患者出现侵犯，仔细分离或联合脏器切除而达到完全切除4例，6例行部分切除已解除压迫症状，同时伴肿瘤破裂；1例因术中操作原因导致肿瘤破裂；预后分析显示肿瘤不完全切除、肿瘤破裂和肿瘤侵犯的患者5年生存率降低（P＜0.001、P=0.015和P＜0.001）。因此术中尽量做到R0切除，且谨慎操作，避免人为造成肿瘤破裂。

目前甲磺酸伊马替尼（格列卫）是GIST辅助治疗最主要的、也是最有效的药物，其能够有效地选择性抑制某些Ⅲ型酪氨酸激酶。Demetri GD 、Blanke CD和詹文华等研究［8-10］亦证实格列卫能有效改善GIST患者的预后，且大部分患者耐受良好。格列卫不仅可用于治疗晚期GIST，对术前和术后辅助治疗GIST亦有较好的疗效。因此建议中高危患者术后常规使用。本资料中34例患者术后仅有12例接受格列卫靶向治疗，术后5年生存率明显提高（P=0.037）。而在转移复发方面，22例转移复发，其中12例格列卫靶向治疗的患者有6例复发转移，22例未行格列卫治疗的患者有16例复发转移，两组比较差异无统计学意义，未能证实格列卫能降低EGIST的转移复发。

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Objective To investigate and analysis the clinical and pathological characteristic of extragastrointestinal stromal tumor（EGIST）patients，and to clarify the factors that effect on prognosis. Methods The clinical and pathological features and follow-up of 34 EGIST patients who

surgery at our hospital between January 2006 and June 2014 were analyzed restrospectively. Kaplan-Meier analysis and Log-rank test were used to compare the survival rates，Cox regression model was used to analysis Multivariate factors for survival. Results The overall 5-year survival was 33.2%.Univariate analysis revealed that tumor size，operational method，tumor rupture，tumor hemorrhage and necrosis，the surrounding tissue invasion，mitotic figure，risk ranking，Ki-67 index，tumor recurrence or metastasis，targeting therapy have significant effects on overall 5-year survival（P＜0.05）. Multivariate analysis demonstrated that operational method，the surrounding tissue invasion，tumor rupture，tumor recurrence or metastasis，mitotic figure，targeting therapy were independent prognostic factor（P＜0.05）. Conclusion EGIST has low morbidity and poor prognosis. It also has similar immunohistochemical staining features with GIST. Early diagnosis and surgery，complete resection and avoid tumor rupture during the operation，and consist of operation and targeting therapy can signifi cantly improve the survival of EGIST.

EGIST Clinical features Immunohistochemistry Imatinib Prognosis

215006 苏州大学附属第一医院普外科