复方丹参滴丸联合抗癫痫药物治疗外伤性癫痫系统评价

郭宇鸽，邓桂明，欧阳林琪

（湖南中医药大学第一附属医院药学部，湖南长沙410007）

复方丹参滴丸联合抗癫痫药物治疗外伤性癫痫系统评价

郭宇鸽，邓桂明，欧阳林琪

（湖南中医药大学第一附属医院药学部，湖南长沙410007）

目的系统评价复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物治疗外伤性癫痫的有效性和安全性。方法计算机全面检索复方丹参滴丸治疗外伤性癫痫随机对照试验相关文献，运用Review Manager 5.2软件进行系统评价。结果共纳入11个随机对照试验，共1 055例患者。Meta分析结果显示，试验组比对照组具有更好的抗癫痫疗效，能降低患者的血清炎症指标［肿瘤坏死因子- （TNF- ）、白细胞介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）］水平，增加血浆一氧化氮（NO）含量；两组不良反应发生率相比无明显差异（P＞0.05）。结论复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物治疗外伤性癫痫的疗效优于单用抗癫痫药物，且未明显增加不良反应，安全性较好，值得临床推广。

复方丹参滴丸；随机对照试验；外伤性癫痫；系统评价；Meta分析

外伤性癫痫（PTE）是指颅脑损伤后出现的严重癫痫并发症，具有突然性、短暂性、反复性和长期性等特点，临床完全控制与治愈较困难［1］。目前，我国对该病的治疗多采用西药治疗，但治愈率不高，且病情易反复。复方丹参滴丸主要成分为丹参、三七、冰片，具有活血化瘀、理气止痛的功效，用于治疗胸中憋闷及心绞痛［2］。现代研究表明，该药对外伤性癫痫临床疗效良好。近年来，采用复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物治疗外伤性癫痫的临床研究报道较多，但其有效性及安全性尚未得到普遍认可。本研究中采用Meta分析方法评价复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物治疗外伤性癫痫的疗效，现报道如下。

1　资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型

均为复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物治疗外伤性癫痫的随机对照试验（RCT），发表语种限定为中文和英文。

1.1.2研究对象

研究对象均为经脑电图、颅脑CT或MRI检查和相关入院检查明确诊断为脑外伤并发癫痫的患者。并排除有癫痫病史或家族史，进行性神经系统疾病史，既往有丹参、三七或冰片过敏史，合并心、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病的非孕妇及哺乳期患者。年龄、性别不限。

1.1.3干预措施

对照组患者给予常规抗癫痫药物，试验组患者在对照组基础上联用复方丹参滴丸。常规抗癫痫药物包括丙戊酸钠、苯巴比妥、卡马西平和地西泮等。

1.1.4结局指标

癫痫症状疗效参考《癫痫外科学》［3］；血清炎症指标：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）；血浆一氧化氮（NO）含量；不良反应发生率。

1.2排除标准

重复发表；综述、经验总结、理论、试验研究、个案报道等类型的文献；诊断及疗效判定标准不规范，数据不足，无法利用的文献。

1.3检索策略

由2位研究者独立检索文献，通过计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数字化期刊全文数据库（WANFANG DATA）及英文数据库PubMed。检索关键词中文包括“复方丹参滴丸”“外伤性癫痫”“临床研究”“随机对照试验”等，英文包括“posttraumatic epilepsy”“Compound DANSHEN dripping pill”“Clinical trial”“RCT”等。检索时间从建库至2016年6月。

1.4纳入文献质量评价

由2位研究者独立采用Jadad量表评分法［4］评价纳入研究文献的质量，评价项目包括随机分组方法、盲法、退出与失访，满分为5分，≥3分为高质量文献，＜3分为低质量文献。对评分结果进行交叉核对，若有分歧则通过讨论或根据第三方解决。

1.5统计学处理

采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.2软件进行统计和分析。先对各项指标进行异质性检验，利用I2和P确定统计学异质性，再根据检验结果对相关数据调整后进行Meta分析。P＞0.10为无统计学异质性，研究采用固定效应模型Meta分析；P≤0.10且I2＞50%为有高度异质性，进行描述性分析或敏感分析；P≤0.10且I2≤50%为有统计学异质性，采用随机效应模型Meta分析。计数资料采用比值比（OR），连续型资料采用平均差（MD）进行统计和分析，效应量大小均以效应值及其95%置信区间（CI）表示。

2　结果

2.1检索结果

初步检索185篇文献，其中CNKI检出89篇，VIP检出49篇，万方数据库检出47篇，PubMed检出0篇。剔除重复发表的文献，再经过阅读题目、摘要及全文，并进行质量评价后，进一步剔除不符合纳入标准的文献，最终纳入11篇文献，共1 055例，其基本情况见表1。

2.2文献质量评价

纳入的11篇文献均为RCT研究，其中4篇用随机数字表法分组［6，8，12，14］，1篇按就诊顺序分组［5］，6篇提到“随机分组”，但未说明具体的随机方式［7，10-11，13，15］；有5篇提及不良反应［10-11,13-15］；所有文献基本资料一致，但均未提及分配序列隐藏、盲法及随访情况。

表1　纳入研究基本信息

2.3Meta分析结果

2.3.1临床疗效

11个研究均报道了使用复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物治疗外伤性癫痫的总有效率，异质性检验提示，各研究间的差异无异质性（P=0.75，I2=0），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，OR=2.89，95%CI（1.98，4.22），P＜0.000 01，试验组与对照组的差异有统计学意义。提示复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物对外伤性癫痫患者的症状改善明显优于单独使用常规抗癫痫药物治疗，见图1。

2.3.2血清炎症指标IL-6

纳入了8项研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。异质性检验提示，各研究间存在统计学异质性（P=0.004＜0.10，I2=67%），故采用随机效应模型。结果显示，MD=-13.19，95%CI（-13.65，-12.72），P＜0.000 01，提示复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物能显著降低血清炎症指标IL-6水平，见图2。

2.3.3血清炎症指标TNF-α

纳入了8项研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。异质性检验提示，各研究间存在统计学异质性（P＜0.00001，I2=96%），故采用随机效应模型。结果显示，MD= -1.03，95%CI（-1.15，-0.91），P＜0.000 01，提示复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物能显著降低血清炎症指标TNF-α水平，见图3。

2.3.4血清炎症指标CRP

纳入了8项研究［5-8，10-11，14-15］，共813例患者。异质性检验提示，各研究间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=96%），故采用随机效应模型。结果显示，MD= -4.45，95%CI（-4.74，-4.15），P＜0.000 01，提示复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物能显著降低血清炎症指标CRP水平，见图4。

2.3.5血浆NO含量

图1　（复方丹参滴丸+抗癫痫药物）与抗癫痫药物对外伤性癫痫临床疗效的影响对比森林图

纳入了5项研究［5-8，11］，共535例患者。异质性检验提示，各研究间存在统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型。结果显示，MD=1.63，95%CI（1.21，2.06），P＜0.000 01，提示复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物能提高患者血浆NO水平，见图5。

图2　（复方丹参滴丸+抗癫痫药物）与抗癫痫药物对外伤性癫痫IL-6水平的影响对比森林图

图3　（复方丹参滴丸+抗癫痫药物）与抗癫痫药物对外伤性癫痫TNF- 水平的影响对比森林图

图4　（复方丹参滴丸+抗癫痫药物）与抗癫痫药物对外伤性癫痫CRP水平的影响对比森林图

2.3.6不良反应

共有5项研究［10-11，13-15］统计了不良反应的发生情况，440例患者中，有24例出现不同程度的咳嗽、上腹不适等不良反应，其中试验组13例，对照组11例。异质性检验提示，各研究间无统计学异质性（P=0.99，I2=0），故采用固定效应模型。结果显示，OR=1.19，95%CI（0.52，2.73），P=0.68，试验组与对照组的不良反应发生率无统计学差异，见图6。

2.3.7偏倚分析与敏感性分析

对纳入研究进行倒漏斗图分析，呈不对称散点状，表明存在一定的发表偏倚。血清炎症指标与血浆NO含量的Meta分析异质性较大，通过剔除质量较低的研究和改变效应模型进行敏感性分析，结果无明显变化，分析结果稳定。

3　讨论

3.1研究对象与干预措施

研究对象均为颅脑外伤所致的癫痫患者，其性别、年龄、病程、癫痫类型等基本资料均无统计学差异，具有可比性。干预措施为复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物，对照组为常规抗癫痫药物，但复方丹参滴丸的用药周期与疗程有一定差异性，且患者的依从性不同，均可能对合并结果产生一定影响。

3.2纳入研究的方法学质量

本研究纳入的文献质量不一，无高质量的随机对照试验，部分文献未说明随机方法，在随机隐藏分配、盲法、随访等方面均未提及，可能存在一定程度的偏倚，影响了结果的稳定性。

3.3结局指标

本研究中对5项结局指标进行了分析，其中主指标临床疗效判定标准均参考《癫痫外科学》制订，覆盖了脑电图、癫痫发作频率等临床改善情况，提高了研究的真实性与可靠性。但各研究多为小样本研究，缺乏多中心、大样本研究数据，且研究对象均为中国人，使结果指标具有一定的局限与偏倚。

图5　（复方丹参滴丸+抗癫痫药物）与抗癫痫药物对外伤性癫痫血浆NO含量的影响对比森林图

图6　（复方丹参滴丸+抗癫痫药物）与抗癫痫药物对外伤性癫痫不良反应的影响对比森林图

综上所述，本系统评价结果表明，复方丹参滴丸联合常规抗癫痫药物对外伤性癫痫的疗效明确，对其症状的改善、血清炎症指标的减少、血浆NO含量的提高均明显优于单用常规抗癫痫药物治疗，极具研究价值。但目前关于复方丹参滴丸辅助治疗外伤性癫痫的临床研究报道并不多，本研究在纳入文献的数量及质量上也存在一定局限性，缺乏设计良好、多中心、大样本随机对照试验，仍需展开更多大规模、高质量试验来对本研究结果进行完善。

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SystemReview of Compound Danshen Dripping Pills Combined with RegularAntiepileptic Drugs in Treating Traumatic Epilepsy

Guo Yuge，Deng Guiming，Ouyang Linqi
（Department of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan，China410007）

ObjectiveTosystematically assess theefficacy and safety of Compound Danshen Dripping Pillscombined with regular antiepileptic drugs in treating traumatic epilepsy.M ethodsThe related experimental literature regarding to the application of CompoundDanshen Dripping Pills for traumatic epilepsywas searchedvia computer，then Review Manager 5.2 was used to initial the system evaluation.Results11 randomized trials involving 1 055 patients were included in study.Meta-analysis showed that the experimental group were superior than control group in respect to antiepileptic efficacy，and the serum inflammatory level of patients was reduced in terms of tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-6（IL-6），C reactive protein（CRP）.Moreover，the treatment increased plasma NO contentsimultaneously.Therewasnostatisticaldifferencebetweenthetwogroupsconsideringtheincidencerateofadversereactions.ConclusionCompound Danshen Dripping Pills combined with regular antiepileptic drugsis better than single antiepileptic drug in treating traumatic epilepsy.There is no extra incidence rate of adverse reactions，and it demonstrates better safety，which is worthy of clinical promotion.

Compound Danshen Dripping Pills；randomized controlled trial；traumatic epilepsy；system review；meta-analysis

R969.4；R285.6

A

1006-4931（2016）18-0054-05

郭宇鸽（1987-），女，湖南株洲人，硕士研究生，药师，研究方向为临床药学，（电子信箱）490381406@qq.com；邓桂明（1974-），博士研究生，副主任药师，研究方向为临床药学，本文通讯作者，（电子信箱）guimingd1004@163.com。

（2016-06-13）