精准医学及其在癫痫研究中的应用

李冬梅， 陈子怡， 梅　甜， 张　洋， 胡　珊， 尔西丁·买买提， 周　毅,

(1新疆医科大学研究生学院， 乌鲁木齐　830011； 2中山大学附属第一医院神经内科， 广州　510080；3中山大学中山医学院生物医学工程系， 广州　510080； 4新疆医科大学第一附属医院神经内科， 乌鲁木齐　830054)



·综述·

精准医学及其在癫痫研究中的应用

李冬梅1， 陈子怡2， 梅甜3， 张洋4， 胡珊3， 尔西丁·买买提1， 周毅1,3

(1新疆医科大学研究生学院， 乌鲁木齐830011；2中山大学附属第一医院神经内科， 广州510080；3中山大学中山医学院生物医学工程系， 广州510080；4新疆医科大学第一附属医院神经内科， 乌鲁木齐830054)

精准医学是生物医学信息与大数据科学交叉发展起来的新医学概念和医学模式。癫痫作为复杂、多样性的疾病，在遗传上具有异质性。精准医学能够对癫痫疾病研究提供新的治疗思路和方法。本文介绍了精准医学和癫痫的结合研究，针对癫痫患者个体的健康医疗和临床决策，并对精准医疗发展的问题和前景进行了总结和展望。

精准医学； 癫痫； 生物医学信息； 大数据

精准医学是以个体化医疗为基础，对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式[1]。早在2011年“人类基因组计划”完成近10年后，美国著名基因组学家Olson博士在其参与起草的美国国家智库报告《走向精准医疗》中首次提出“精准医疗(Precision Medicine, PM，也称精准医学)”的概念[2]。随后2015年1月20号，美国总统奥巴马宣布启动“精准医疗计划(Precision Medicine Initiative, PMI)”，致力于让每个人获得个性化的医疗，从而引领全球精准医学的发展[3]。

随着信息化技术的发展，生物分析技术的进步以及对基因医学理解的深入，精准医学从系统医学、转化医学、4P医学等概念中提炼出来，形成一种高度综合且细致的医疗新模式[4]，其首要目标是对疾病进行准确的诊断及治疗。传统疾病的诊疗主要依据临床症状与检查等技术；而精准医学的诊治在已有的技术上还要全面结合与疾病相关的易感基因、药物靶点、居住环境等相关信息，最终形成一个基于分子生物学的疾病诊治模式。

1　概述

癫痫是一种以大脑神经元异常放电而引起短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病。据世界各地流行病调查，其年发病率为35/10万，患病率约为0.5%。全球60亿人口中每年新发患者约为210万，总的癫痫患者约为3 000万。我国每年约有45万的新发病例，总数约为65万[5]。大多数患者在癫痫发作时伴有站立不稳、肢体痉挛、意识模糊等症状[6]。

依据病因可将癫痫分为原发性、状态关联性、隐源性、症状性。原发性癫痫是具有家族遗传倾向的全身性发作疾病，约占各类癫痫总数的30%。

癫痫的精准医学是指以癫痫患者的基因组数据为基础，结合分子生物学信息，将大量、多变的数据存储下来，再依据数据挖掘和分析，将这些数据进行整合构建大数据平台，在该平台对癫痫患者进行诊断和治疗，并制定具有个性化的治疗方案。

2　癫痫的诊断与基因信息

人类的遗传方式有单基因、多基因、线粒体、染色体等，这些遗传方式的突变或异常均可导致癫痫的发生[7]。在通过应用高通量测量技术对疾病进行研究的过程中发现，新生突变在疾病的发作中起着重要作用，特别是在神经系统疾病的人群中[8]。近年来对癫痫性脑病、精神分裂症等神经系统疾病的研究均证实了新生突变在疾病中的作用[3]。例如伴热性发作的全身性癫痫(Generalized epilepsy and febrile seizures plus, GEFS+)，是一种常染色体显性遗传癫痫综合征，其特点是在同一家族中有多种全身性癫痫表型。在对患有GEFS+的家族进行研究时，结果显示基因SCN1A和SCN1B的突变和癫痫的发生有关，而之后对患有Dravet综合征(婴儿严重肌阵挛性癫痫)的800多名患者进行研究[9]，结果显示70%～80%的患者是由SCN1A突变引发的疾病，新生突变在SCN1A突变中约占90%，这说明新生突变具有较高的患病风险。目前越来越多的研究表明与GEFS+相关的突变都发生在SCN1A上，由此可见SCN1A是对GEFS+最重要的基因。目前在对早发癫痫脑病(Early-onset epileptic encephalopathy,EOEE)患儿及家族的筛查中已经发现多个突变基因，如ARX、CDKL5、SLC25A22、STXBP1、SPTAN1、KCNQ2、KCNT1、ARHGEF9等。

离子通道是调节神经细胞活动的重要物质基础，离子通道的基因突变可导致神经系统电活动失衡，出现异常癫痫样放电。电压门控型钾通道的KCNQ2和KCNQ3两个基因任何一个突变可诱发良性家族性新生儿惊厥(benign familial neonmal convulsions,BFNC)，并与良性家族性新生儿癫痫(benign familial neonmal epilepsy,BFNE)有关[10-11]。常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫(Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy, ANDFLE)被发现是与乙酰胆碱受体配体门控离子通道功能异常有关[12]。钙离子通道亚基的基因CACNB4突变会导致儿童期失神癫痫(childhood absence epilepsy，CAE)、少年失神癫痫(juvenile absence epilepsy,JAE)以及青少年肌阵挛性癫痫(juvenile myoclonic epilepsy，JME)[13]。

基因组测序的快速发展，使研究人员对基因组有更加全面的了解，从而能够专注于罕见的变异性癫痫的研究。对于基因组测序最普遍的应用是外显子组(该组基因包含着合成蛋白质所需要的基因)的研究，尤其是对癫痫患者及其父母的基因进行测序，能够很好的识别出癫痫脑病新的危险因素[14]，以及其他神经精神类疾病(包括智力障碍，孤独谱系障碍)的危险因素。细胞中一小部分的体细胞新生突变已经被确定为是引发严重畸形癫痫综合征的原因。例如基因AKT3、MTOR和PICK3CA的突变会引发半侧巨脑症和顽固性癫痫[15-17]。

3　癫痫的临床治疗

临床上对控制癫痫的主要治疗方法是药物治疗，但由于个体差异的不同，抗癫痫药物(AEDs)的疗效和毒副作用也存在着个体差异。药物基因组学从根本上阐明了遗传因素对于药物反应的影响以及基因变异所导致的不同个体对于药物的不同反应。苯妥英钠(Phenytoinum Natricum)是临床上常用的抗癫痫药，药物代谢酶的基因多态性是导致苯妥英(PHT)个体差异的主要因素，CYP2C9酶代谢70%～90%，而CYP2C19酶是代谢过程中最重要的次级代谢酶。CYP2C9酶和CYP2C19酶的等位基因变异，则会导致PHT的血药浓度升高以及对中枢神经系统的浓度依赖性有较高的风险[18-19]。丙戊酸类药物约97%都在肝脏内代谢，UGT(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶)是主要代谢酶。CYP2C9和CYP2C19被认为是改变某些特定药物动力学参数和药效学性质的基因多态性标记，白向荣等[20]研究中国人群癫痫患者CYP2C9和CYP2C19基因型对丙戊酸清除率的影响，其结果表明，CYP2C9和CYP2C19不同基因型对丙戊酸清除率的影响有统计学意义。UGT广泛分布于集体的各个组织中，其中肝脏的活性最高。国外的实验研究已经证实UGT1A6基因的多态性可以影响丙戊酸类药物的代谢，国内也有研究进一步证实UGT1A6基因的多态性影响了丙戊酸血药浓度[21]。

尽管当前对于癫痫有很多治疗方法，但药物的副作用普遍存在。一旦引起癫痫的单基因或多基因突变被确定，药物可通过分子途径对基因进行靶向治疗，或绕过由遗传变异扰乱的途径而引起的药物副作用。引起药物副作用的原因，可能是与疾病相关的遗传因素影响，或是与药物代谢路径的遗传因素有关。因此，在对癫痫进行药物研究时，应将所有的可能因素考虑在内。

4　精准医学在癫痫临床应用中的研究

对于癫痫的症状，并不是所有的癫痫发作都是有特定的基因发生突变所引起的，说明了癫痫具有很大的异质性。正是因为有这样的异质性，发作类型相同的癫痫患者对目前现有的治疗的反应率差别很大。比如在对癫痫患者进行药物治疗时，患者可能有数种截然不同的反应。在对癫痫患者进行治疗时，某一特定治疗往往只对部分患者起作用，而问题是在进行治疗时，医务人员无法预知哪些患者受益，以及在治疗前个体对药物的敏感性和耐药性，患者往往遭受不必要的治疗。由此可见，精准医学计划的实施是必然趋势。

实现精准医学在临床的应用前提是构建基于生物大数据的知识网络数据库。通过对患者个体进行全面的生物学分析(包括基因、蛋白质、微生物、代谢、生理状况、病例状况等)和行为分析[22]，利用数据挖掘将疾病的候选基因进行优化，再将优化的数据进行分析、整合，将整合的数据与患者的临床数据与个人电子健康档案数据相结合，建立以个体为中心的共享数据平台；利用构建的知识网络数据库有助于研究新的疾病的分子生物学机制(如全新的疾病分类、探究致病因素)，从而促进制定新的疾病诊疗方案，实现疾病的精确诊断和治疗(图1)。

癫痫遗传学的研究使得越来越多的癫痫相关基因被发现，将精准医学应用癫痫患者的检测以及治疗中，利用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标，再基于精准医学的大数据系统辅以有针对性的给予药物，然后通过疗效监控标志物进行精准跟踪，以判断药物因子是否对致病基因起到作用，也将得到更加准确的评估，以便医生随时调整治疗方案(图1)。这样不仅可以提高治疗效率，还可以降低患者痛苦程度，减轻经济负担。

图1　癫痫精准医学研究模式

5　总结与展望

在信息海量增长的今天，伴随着电子健康档案、电子病历、基因组、蛋白质组测序技术的快速发展，以个性化医疗为基础的精准医学，将生物医学信息学与大数据科学交叉应用，显现出巨大的发展潜力。建立不同的数据整合标准化平台模型是精准医学的关键任务，有助于更好的对疾病的生物学特性进行诊断，预测病情的发展，对治疗进行预测，在治疗过程中更为微观的观测病情发展。基因测序技术的成本降低和计算机运算能力的提高，也将数据分析的能力大大提高。

精准医学能提高临床治疗质量，降低医疗费用，实现患者获益最大化，其在临床上的应用正日益成熟。但对于精准医学在临床上的应用仍存在很多困难，比如个人信息的隐私、测序技术建设的资金、跨机构资源共享等。克服这些困难需要政府与研究团队的通力合作。目前，美国的精准医学主要集中在癌症方面，中国版精准医学将结合自身情况，不只关注“已病”，还关注“欲病”、“未病”。对于“已病”，精准医学需要注重精准诊断、精准治疗两个部分；对于“欲病”，则需要更加注重精准检测和精准干预，而对于“未病”则需注重精准预防。

精准医学的“欲病”和“未病”与中医的“上医治未病”，“个性化医疗”和“辨证论治”不谋而合。精准医学从这些角度来说，把西医和中医的技术、方法、理念整合到一起，将中医药与现代分子生物学技术相结合，实现了中西医的统一。发展中国版的精准医学，能更好地为精准医学服务，构建有中国特色的精准医学。

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(本文编辑王艳)

国家自然科学基金(61263011)，中央高校基本业务费项目(15ykcj03d); 广东省前沿与关键技术创新专项(2014B010118003，2015B010106008)

李冬梅(1991-)，女，硕士，研究方向：卫生信息统计分析。

周毅，男，博士，副教授，硕士生导师，研究方向：医学信息学，E-mail: zhouyi@sysu.edu.cn。

R742.1

A

1009-5551(2016)10-1344-04

10.3969/j.issn.1009-5551.2016.10.032

2016-03-08]