R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤后感染特点及相关因素分析

李　莹　刘　芯　张还珠

(广州医科大学附属第一医院肿瘤内科，广东 广州 510230)



·临床研究·

R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤后感染特点及相关因素分析

李莹*刘芯张还珠

(广州医科大学附属第一医院肿瘤内科，广东 广州 510230)

目的:探讨R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤患者感染特点及相关因素。方法： 选取2014年9月至2015年9月本院本科新诊断并使用R-CHOP方案化疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者28例行回顾性分析。结果：28例患者完成了145疗程化疗，有17例患者发生28例次感染，感染发生率为60.7%，发生比率为19.3%。感染部位主要为肺部感染，所有患者治疗后均出现外周血免疫球蛋白下降，其中IgM的下降有统计学意义(P<0.05)。感染与白细胞计数、患者年龄及临床分期无关。结论：R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床效果显著，但治疗期间外周血免疫球蛋白显著下降，导致感染发生几率增加，在整个治疗过程中，需注意监测外周血免疫球蛋白水平，及早发现、及早治疗感染，降低感染病死率。

R-CHOP； 弥漫大B细胞淋巴瘤； 感染； 免疫球蛋白

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)患者中异质性最大的亚型[1-3]，对常规化疗、放疗比较敏感，但复发率较高且易产生耐药性的肿瘤。随着美罗华(抗CD20的利妥昔单抗)联合CHOP方案成为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的一线标准方案，这部分患者的缓解率和生存期大大提高[4]；但是另一方面，随着美罗华应用的增多，包括感染在内的不良反应也越来越受关注。本研究选取我科2014年9月至2015年9月新诊断并使用R-CHOP方案治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者28例，分析其发生感染的临床特点及相关因素。

1　资料与方法

1.1一般资料

对2014年9月至2015年9月在我科住院并经病理组织学诊断的初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者进行回顾性分析，共研究28例患者，其中男性10例，女性18例，年龄20～82岁，平均年龄(57.8±0.5)岁。分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期4例，Ⅲ期2例，Ⅳ期17例。

1.2诊断标准

DLBCL诊断采用2008年WHO诊断标准；感染诊断参考卫生部2001年颁布的诊断标准[5]；临床分期采用Ann Arbor分期。

1.3治疗方法

美罗华 375 mg/m2d0，环磷酰胺 750 mg/m2d1，阿霉素 50 mg/m2d1，长春新碱 1.4 mg/m2d1(最大量不超过2 mg)，地塞米松 15 mg d1～d5，每21天重复一个疗程。28例患者共完成2～8疗程化疗，共计完成145疗程。

1.4观察指标

感染发生的次数、时间、部位、病原体，经治疗后感染的转归，每次化疗前免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)检测，白细胞计数。

1.5统计学方法

2　结　果

2.1感染发生率分析

17例患者发生了感染，发生感染患者的比率为60.7%，发生感染的患者在145个化疗疗程共有28个疗程中发生了感染，发生比率为19.3%。感染发生部位：以肺部为主(见表1)。病原学：细菌：20例次；真菌：5例次；病毒：3例次。所有感染患者均给予积极抗感染治疗后感染有效控制，其中1例患者因重症肺部感染合并败血症转入ICU治疗后好转。无治疗相关死亡。

表1　感染部位构成比

2.2免疫球蛋白水平分析

患者外周血中正常免疫球蛋白A、G、M水平逐渐下降，其中IgM的下降最为明显，在第一疗程化疗后已低于正常值，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2　化疗前后外周血免疫球蛋白水平比较分析 ±s)

注：与治疗前比较，*P<0.05

2.3白细胞减少情况

28例次感染患者中，出现Ⅰ度白细胞减少2例次，Ⅱ度白细胞减少7例次，Ⅲ白细胞减少4例次，Ⅳ度白细胞减少8例次，P>0.05，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4感染与年龄的关系

17例发生感染患者中，≥60岁9例，<60例8例，年龄差别无统计学意义(P>0.05)；28例次感染≥60岁16例次，<60岁12例次，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5感染与临床分期的关系

17例发生感染患者，Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期感染发生率作卡方检验，χ2=0.001,P=0.976，差异无统计学意义，见表3。

表3　感染与临床分期的关系

3　讨　论

目前美罗华联合CHOP方案已成为治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的标准一线方案，DLBCL是免疫系统的恶性肿瘤,机体本身免疫功能低下,且化疗在杀伤肿瘤细胞的同时也损害正常组织,直接损害和破坏了机体防御机制和免疫系统功能[6],糖皮质激素亦可通过多种途径导致免疫功能异常[7],故DLBCL患者在R-CHOP治疗后易发生医院感染。本研究中感染的发生率为19.7%，与何晖[8]报道的使用美罗华治疗第一年大约17%的患者发生感染相近。本研究中，感染部位主要集中在呼吸道，以肺部感染为主，考虑化疗后皮肤黏膜屏障功能受损，呼吸道黏膜黏液系统、IgA及纤维素等细菌清除系统均受损，加之呼吸道与外界直接相通，病原体容易通过飞沫传播，因而出现肺部感染最为常见。病原学以细菌为主，除1例患者为重症感染需转ICU治疗后好转外，其余感染主要为中度感染，出现感染病例经过积极抗感染治疗均能好转，未出现感染致死亡病例。如何减少肺部感染的发生对降低总体感染率有重要意义。

美罗华(利妥昔单抗)是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合，通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用启动介导B细胞溶解的免疫反应。然而，由于95%以上的正常B淋巴细胞也表达CD20抗原，故美罗华在杀伤淋巴瘤细胞的同时，也会伤及正常的B淋巴细胞，造成正常免疫球蛋白下降。国内李艳红[9]、杨继翔[10]等的研究表明使用美罗华治疗期间外周血免疫球蛋白含量会显著下降，国外Yuko Kanbayashi[11]发现使用美罗华治疗后外周血IgM显著下降，本研究中的28例次患者外周血IgG、IgA、IgM治疗后均较治疗前出现下降，且随着疗程的增多，呈进行性下降，但IgM的下降尤其明显，且第一疗程后已低于正常值，与治疗前相比，下降有统计学意义。外周血正常免疫球蛋白减少，导致免疫功能有损，从而使患者易发生感染。国外有Sorena Kiani-Alikhan[12]等报道使用美罗华治疗后出现中枢神经系统肠道病毒感染，Steven D. Mawhorter[13]等报道使用美罗华后出现致命性的西尼罗病毒感染，他们均发现患者合并有低免疫球蛋白血症。

R-CHOP治疗患者也会出现不同程度的白细胞减少，特别是化疗引起白细胞缺乏的患者医院感染的风险更高[14,15]，故治疗期间也需监测白细胞，并对白细胞减少患者进行积极处理。本研究28例次感染患者中除3例次患者未监测到白细胞减少，其余患者均出现白细胞减少，但未发现白细胞减少程度与感染发生率相关，可能与样本量偏少，存在统计学误差有关。

有研究[16,17]认为老年人机体自身免疫功能下降，活动量小，卧床时间长，营养状况差，且多合并其他慢性疾病，故更易出现感染，但在本研究中，17例出现感染患者中，≥60岁的老年患者9例，28例次感染患者中，≥60岁的老年患者16例次，与<60岁的年轻患者对比，均无显著性差异，结果可能跟例数偏少，存在统计学误差相关。另外，有研究[16]认为，DLBCL使用R-CHOP方案化疗，感染的发生率与分期有关，而本研究中17例发生感染患者Ⅰ～Ⅱ期与Ⅲ～Ⅳ期感染发生率无统计学上的差异，原因考虑亦因样本量偏少有关。

综上所述，R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤虽可取得较好的治疗效果，但在临床工作中也发现治疗后感染也有所增多，通过本研究发现治疗期间会出现外周血免疫球蛋白进行性下降，患者免疫功能受损易发生感染，在整个治疗过程中应常规监测外周血免疫球蛋白水平，必要时给予输注丙种球蛋白，但是外源性补充丙种球蛋白是否可以纠正免疫球蛋白减少及减少感染的发生，暂时没有相关研究证明。虽然本研究中以中度感染为主，抗感染治疗有效，但也导致了住院时间的延长及住院费用增加，故整个治疗过程中，对感染仍需及早发现，及早治疗，降低感染病死率。

本研究主要不足是样本偏少，结果可能有一定偏差。因此R-CHOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤后感染的相关因素仍需大量的循证医学依据。

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(本文编辑:郑颖)

Characteristics and related factors of infection in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP regimen

LiYing*,LiuXin,ZhangHuanzhu

(DepartmentofOncology,FirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510230,China)

*Correspondingauthor:Email:maraschino_ly@163.com

Objective:To investigate the characteristics and related factors of infection in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP regimen. Methods: A retrospective analysis was performed on 28 patients who were with newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma and treated with R-CHOP chemotherapy in our department between September 2014 and September 2015. Results: The 28 patients completed 145 cycles of chemotherapy. Of them,17 patients experienced 28 episodes of secondary infection,accounting for an infection rate of 60.7% and an incidence rate of 19.3%. The infections were most frequently located in lungs. All patients showed decline in peripheral blood immunoglobulins after the chemotherapy; in particular,the decline in IgM was statistically significant. The infection in these patients was independent of white blood cell count,patient age and clinical staging. Conclusion: Although R-CHOP regimen may lead to significantly clinical efficacy in the treatment of diffuse large B-cell lymphoma,a remarkable reduction in peripheral blood immunoglobulin during treatment can increase the risk of infection. Throughout the whole course of treatment,it is important to monitor the levels of peripheral blood immunoglobulin. Early detection and timely treatment of infections may lower the mortality related to infections.

R-CHOP; diffuse large B-cell lymphoma; infection; immunoglobulin

10.3969/j.issn.1008-1836.2016.02.007

Email:maraschino_ly@163.com

R733.41

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2095-9664(2016)02-0026-04

2016-03-09)