成人Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的临床分析

李智斌　马帅军　阮东丽　刘克普　高龙　张更　秦卫军　袁建林



·临床研究·

成人Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的临床分析

李智斌马帅军阮东丽刘克普高龙张更秦卫军袁建林

目的探讨成人Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的临床特点和诊治方案。方法结合文献，回顾性分析2009年5月至2015年6月我院收治的8例经病理检查确诊为Xp11．2易位/TFE3基因融合相关性肾癌成人患者的临床资料。结果8例患者结合组织病理学和免疫组化结果得以确诊，均行手术治疗，3例辅助靶向治疗，术后随访3～69个月，5例无瘤存活，3例复发死亡。结论Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌是一种罕见的肾癌亚型，成年患者预后欠佳，早期诊断、积极治疗、密切随访能有效改善预后。

Xp11.2易位；TFE3；肾癌

易位型肾癌是一种罕见的肾癌亚型，多发生于儿童和年轻人，约90%易位型肾癌与Xp11.2易位/TFE3基因融合有关[1]。Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌约占儿童肾细胞癌的1/3[2]，占成人肾细胞癌的1.6%～5%[3]，但最近的研究表明易位型肾癌在成人中的发病率可能被严重低估[4]。我院近几年收治8例成人Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌患者，现报告如下。

对象与方法

一、一般资料

2009年5月至2015年6月我科共收治肾肿瘤患者1 718例，其中成人肾癌1 287例，术后病理检查确诊为Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌共11例，其中成人8例，儿童3例，选取8例成人患者为研究对象。8例中男4例，女4例，年龄19～29岁，平均(24.3±3.4)岁，发病时间为1周～半年不等。临床表现为腰痛伴血尿1例、单纯血尿1例、单纯腰痛3例,无症状体检发现3例。随访3～69个月，3例因复发转移死亡，5例预后良好，无瘤存活。

二、影像学检查

影像学检查主要有B超、CT等，其中CT检查均提示肾脏占位性病变，左侧4例，右侧4例，肿瘤最大径平均(7.3±4.2)cm，呈类圆形或团状，边缘不清，密度不均，5例可见边缘或其内高密度钙化影，4例可见坏死低密度区，2例可见肿大淋巴结，1例伴有肝肺转移，临床分期为T1a～T4期。见图1。

A:右肾中极见类圆形略低密度影，不均匀中度强化，边缘见弧形细线样钙化;B:右肾下极见卵圆形占位性病变，其内密度不均，见斑片状高密度影,增强扫描中度强化;C:左肾上极见占位性病变，强化明显，其内见坏死密度区;D:右肾下极一团状略高密度影，密度不均，呈不均匀明显强化，内见散在斑片状无明显强化低密区;E:右肾团状肿块影，增强动脉明显不均匀强化，晚期肿瘤强化明显减低，其内见坏死低密度无强化影;F:右肾上极见一巨大团状低密度影，密度不均，内见多发钙化灶，早期不均匀明显强化;G:左肾体积明显增大，密度不均匀减低，左肾静脉及相应水平下腔静脉增粗，肾周间隙模糊，可见水样密度影，左肾门可见肿大淋巴结;H:左肾体积明显增大，形态失常，内可见稍高密度混杂团块影，其内可见小结节钙化灶

三、手术方法

8例均行根治性肾切除术治疗，其中3例为开放手术、4例为腹腔镜手术、1例为机器人辅助腔镜手术；3例行区域淋巴清扫术，3例行扩大淋巴清扫术。

结　　果

一、病理学特点

病理分期：T1a2例、T1b2例、T2a2例、T31例、T41例。淋巴结阳性2例，2例未检测到淋巴结。光镜下肿瘤细胞胞质透亮，由纤细的薄璧血管分隔形成泡巢状、腺泡状或乳头状结构。见表1。免疫组化：TFE3均(+)、7例CD10(+)、6例P504S和Vim(+)、3例RCC(+)、3例AE1/AE3(+)、3例CA9(+)、HMB-45均(-)、7例EMA(-)、6例CK7(-)、Ki-67(5%～25%)。见表2。

表1　病理学特点

表2　免疫组化

二、预后分析

3例因复发转移死亡，生存期为4～18个月，其中1例T4N1M1期患者行根治性肾切除+扩大淋巴清扫术，术前、术后均给予索拉非尼治疗，术后4个月死于肝肺功能衰竭；1例行根治性肾切除术，术后给予索拉非尼治疗，术后6个月时死于多发转移；另1例行根治性肾切除术，术后未行辅助治疗，手术18个月后死于多发转移。5例预后良好，TNM分期为T1～T2期，其中1例T2aN1期患者术后辅助索拉非尼治疗，1例T1bN0期患者辅助舒尼替尼治疗。

讨　　论

WHO 2004年泌尿及男性生殖系统肿瘤分类将Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌正式列为独立的肾癌亚型[5]。其显著特征是X染色体短臂TFE3基因处发生断裂，与相应的染色体基因发生平衡易位形成新的TFE3融合基因。目前已经明确的基因位点有t(X；1)(p11.2；p34)导致的PSF-TFE3融合基因、inv(X)(p11；q12)导致的NonO-TFE3融合基因[6]、t(X；17)(p11.2；q25)导致的ASPL-TFE3 融合基因[7]、t(X；1)(p11.2；q21)导致的PRCC-TFE3融合基因[8]以及t(X；17)(p11.2；q23)导致的CLTC-TFE3 融合基因[9]。

一、临床表现及诊断

据国外文献统计，Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌的发病率占45岁以下肾癌患者的15%，女性发病率明显高于男性，男女性别比约为1∶4[10-11]。2009年至今国内已报道48例，其中成人35例，年龄最大者72岁[12-23]。2009年5月至2015年6月我院共收治11例Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌患者，约占45岁以下肾癌患者的1.8%，其中成人患者8例，约占同期成人肾癌的0.62%，显著低于相关文献报道，可能与早期对该疾病的认识不足有关。8例患者性别无差异，发病年龄平均24.3岁，均为单侧发病。25.0%发病时已有淋巴结转移，12.5%发病时已有远处转移。50.0%发病时出现症状，如血尿、腰痛等，37.5%为体检发现，仅1例发病时出现肾癌三联征(血尿、腰痛、腹部肿块)的表现。临床表现并不典型。

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌影像学表现类似于乳头状肾细胞癌[24]。CT是其主要的影像学检查手段，徐晓晨等[25]在对比Xp11.2 易位/TFE3基因融合相关性肾癌与肾透明细胞癌螺旋CT表现后发现，该肾癌与肾脏髓质来源肿瘤特点相似。本研究发现其CT影像特点为平扫密度不均，不均匀明显强化，多数肿瘤内部常出现特征性的环形钙化和不均质改变的特点，与相关报道基本一致。因此，年轻患者若出现上述影像学特征应考虑Xp11.2 易位/TFE3基因融合相关性肾癌的可能。目前组织病理学检查是该类肾癌的主要确诊依据[26]。结合本研究，该病光镜下特征性的组织学表现：肿瘤细胞巢状、腺泡状、乳头状或片状排列，胞质透明至嗜酸性染色，核仁明显。光镜下并无显著典型特征，可能与其不同基因位点的亚型有关[23]。而其具特征性的免疫组化指标是TFE3(+)，特异性及敏感性分别达99.6%和97.5%[9]，也是根据免疫组化确诊该疾病的依据，较多的表达P504S、CD10、Vim等，较少表达HMB-45、EMA、CK7等。但最近也有研究表明TFE3的诊断作用被高估了，而FISH和RT-PCR不失为更好的诊断方法[27]。

二、治疗和预后

成年Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌通常认为预后不佳[12]，目前的治疗方案类似于传统的肾细胞癌，对局部肾癌包括区域淋巴结转移的患者，手术是首选治疗方法[28]。Meyer等[29]报道5例成年患者，由于远处转移或多发淋巴结转移，给予包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等措施治疗，肿瘤进展迅速，术后平均存活18个月，肿瘤侵袭性与年龄呈正相关。而有研究证明易位形式的不同导致肿瘤的恶性程度也不同：t(X；1)、t(X；17)易位形成的Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌预后较差[30]；Malouf等[31]研究发现ASPL-TFE3类型的肾癌侵袭性最强，预后最差，而其另一研究发现靶向治疗(VEGFR靶向药物和/或mTOR抑制剂)对该类型患者能维持一个较好的无进展生存期[32]。本研究发现较为年轻的患者(最大年龄<29岁)，62.5%预后良好，无瘤存活。综合分析其诊治过程，早期诊断和密切随访也是提高治愈率的重要措施。T3期以上患者预后差，靶向治疗并未取得显著的治疗效果，而术中行区域或扩大淋巴结清扫也可能是改善预后的一个重要因素。

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾细胞癌作为新的独立肾癌亚型，具有独特的免疫组化病理和遗传学特点，但该类肾癌尚无完善的诊断体系，且发病率低，临床罕见，因而对其生物学行为、临床诊治缺乏足够的了解。随着细胞遗传学、分子生物学等检测方法的改进，以及对该类肾癌给予更多的重视和诊治分析，加之新型靶向药物的临床应用，其有效的治疗方案将会更加完善。

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(本文编辑：徐汉玲)

Clinical analysis of renal carcinoma associated with Xp11.2 translocations/TFE3 gene fusions in adult patients

LIZhi-bin,MAShuai-jun,RUANDong-li,LIUKe-pu,GAOLong,ZHANGGeng,QINWei-jun,YUANJian-lin.DepartmentofUrology,XijingHospital,ForthMilitaryMedicalUniversity,Xi'an710032,China

Correspondingauthor：YUANJian-lin,E-mail:jianliny@fmmu.edu.cn

ObjectiveTo explore the clinical features and treatment of renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusion in adults. MethodsRetrospective analysis the clinical data of 8 adult renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusions in our hospital in May 2009 to July 2015. Results8 cases were diagnosed by pathology and immunohistochemistry and treated with operation, 3 cases with auxiliary targeted therapy. Patients were followed up for 3 to 69 months, and 5 patients were alive without tumor, and 3 patients died from recurrence. ConclusionsRenal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusion is a rare subtype with poor prognosis in adult patients. The prognosis could be effectively improved by early diagnosis, active treatment and close follow-up.

Xp11.2 translocation；TFE3；Renal cell carcinoma

710032 西安，第四军医大学西京医院泌尿外科

袁建林,E-mail:jianliny@fmmu.edu.cn

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.03.003

2015-12-17)