基于个体化治疗的神经病学精准医疗与辨证论治
2016-10-12潘卫东
潘卫东
上海中医药大学附属曙光医院神经内科,201203 上海
述评
基于个体化治疗的神经病学精准医疗与辨证论治
潘卫东
上海中医药大学附属曙光医院神经内科,201203 上海
中西医结合神经病学;精准医学;辨证论治;个体化治疗
潘卫东
panwd@medmail.com.cn
潘卫东. 基于个体化治疗的神经病学精准医疗与辨证论治[J]. 神经病学与神经康复学杂志, 2016, 12(2):57-63.
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2015年初,由美国总统奥巴马在国情咨文中提出的精准医学概念促使大众开始关注基因诊断和治疗,并引发了世界各国医学界的密切关注和迅速跟进[1]。个体化诊治的理念也逐步进入了中国西医同行的视野,而具有个体化诊治特色的中医学辨证论治的理念与精准医学存在许多相似之处。然而,现阶段不是所有的疾病都适合采用精准医学的诊断、预防和治疗方法;但与基因组学和代谢组学关系更为密切的遗传代谢性神经系统疾病、肿瘤及免疫相关疾病等,在西医的精准医疗和中医的辨证论治这2种概念中,更能体现个体化诊断与治疗的有机结合性。本文尝试从中西医结合诊治神经科疾病的角度着眼,阐述现代医学中以微观为主的精准医学与中国传统医学中以宏观为主的辨证论治在个体化诊治中的异同点。
1 精准医学与辨证论治均强调在生理与病理变化中存在的个体化差异
精准医学一般是指美国总统奥巴马宣布启动“精准医疗计划”所提出的医学概念,美国将投入2.15亿美元用于在现有科技条件下开展“精准”的基因诊断与基因治疗[1]。中国也在2015年初成立了国家精准医疗战略专家委员会,之后也会投入数百亿的研究经费开展“中国精准医疗计划”。精准医疗的实质是尝试基于以分子组学为主的客观精确的手段(包括基因组学、蛋白组学、代谢组学、转录组学、脂类组学、免疫组学、糖组学及RNA组学等)以及现代精确的先进仪器设备为患者提供精细的个体化评价、诊断和治疗[2],其总体模式是建立精确与精细的个体化的客观手段,更准确地提供个体化的精准的诊断与评价指标,确定精确的个体化预防和治疗方案,使患者获得最具针对性的诊断、评价、预防和治疗效果[3],而不仅仅局限于分子生物学的微观基础指标,因此可使包括传统医学在内的现代医学为患者提供“量体裁衣”般的医疗服务[4]。总体而言,精准医疗强调个体差异性,强调每个人或家族及种族基于分子生物学的内在因素以及在成长过程中受到的外在因素干预及调节的不同。在现代医疗环境下,需要针对内在因素与外在因素的特异性及独有性制定精确的个体化的诊断和治疗方案。
辨证论治是中医学的精华与核心,是中医认识疾病、诊断疾病、评价疾病和治疗疾病的基本原则,包括辨证和论治这2个过程。辨证即是认证、识证的过程。“证”是对个体在某一生理阶段或疾病发展过程中某一阶段病理特征的精确概括,包括病变的部位、原因、性质、程度以及中医学理论上的邪正关系,是理、法、方、药在中医临床上的具体应用,是对机体在疾病发展过程中的某一阶段的生理或病理的概括。“证”准确地反映了个体在某一阶段或疾病在演变过程中某阶段的本质与特征[5]。因此,“证”比症状能够更加全面、深刻、正确地揭示个体的阶段性本质。论治是根据辨证的结果,确定相应的预防(治未病)与治疗(治已病)方法。辨证和论治是中医学在健康状况下认识人体的生理特性或在诊治疾病过程中相互联系而不可分离的2个部分。辨证是在生理状态下判定机体的特性或在病理状态下决定治疗的前提和依据,论治是治疗(包括治未病)的手段和方法。通过论治的效果可以检验辨证的正确与否。简而言之,不同个体在不同的生理阶段可以被判定为不同的生理体质;一种疾病在不同的阶段可以被诊断为不同的证型;相同的个体,在同一种疾病的不同阶段可以被判定为不同的证型;而不同的个体、不同的疾病在某一阶段可以被判定为同一个证型。此处,不仅强调了生理状态下存在不同“体质”的学说(不同“体质”是中医“证”的变化的最基本元素之一),也强调了中医理论中的“同病异治”和“异病同治”的概念。
2 神经科疾病的诊治更需要依靠精准医疗与辨证论治
在实际的临床工作中,其实一直存在个体化的诊疗,但未引起医疗界的足够重视(例如:男性与女性的贫血和高尿酸血症的诊断标准不同,东西方种族不同而导致肥胖的诊断标准不同,在进行重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗时应根据体质量计算药量等)。然而,在一些神经科疾病的治疗中,常常也会忽略个体化的差异,如帕金森病的诊疗常规里就未提及根据体质量计算多巴胺能药物的剂量,也未提及在治疗认知功能障碍时应根据体质量计算胆碱酯酶抑制剂的药量。神经科疾病不同于以脏器分科并以脏器为中心的内科疾病。普通内科强调的是内脏(脏器)的特异性特征;而神经科并不是仅仅针对于特定部位和特定脏器,其管辖的范围很广,包括中枢神经系统(脑和脊髓)、周围神经系统(颅神经、脊神经和体神经、支配内脏的自主神经)和全身的骨骼肌等。从最初的细胞分裂开始,神经系统、神经免疫系统或神经内分泌系统就启动了对各脏器和各系统的发育和功能的调节。因此,神经系统疾病往往不属于单纯的疾病,而是与各脏器和各系统之间密切联系。这类疾病通常不能被单纯地称为神经科疾病,而应称为系统性疾病。与其他内科疾病之间存在的另一个不同就是神经科疾病的误诊率高,难以诊断、慢性进展及难治性的疾病较多,而与遗传、免疫系统和内分泌系统的结合,更显现了其系统性与复杂性。许多神经科疾病的病名就是一个在基因层面的概念。神经科疾病或神经免疫及神经内分泌疾病往往由于患者种族和生活地域的不同以及生活环境的改变,而存在较大的差异性及可调控性[6]。
神经系统疾病通常以病损部位作为疾病分类的主线,然后串联各种疾病。例如,脊髓前角细胞的定位损害,可根据其急性或慢性损害的病程,引发出急性脊髓炎、脊髓血管畸形、急性前角肠道病毒感染等;如果是慢性损害,则引发出运动神经元病和其他继发的运动神经元综合征;又如小脑共济失调损害、肢带综合征和四肢远端综合征等有一定规律的定位诊断,均可引出一系列的疾病[7]。要实现这些疾病的精确诊断,就迫切需要具备精确直观的手段与方法。神经变性疾病可能是神经以及相邻组织在演化、发育、成熟和衰老过程中出现的复杂的分子生物学变化,继而发生功能和器质障碍,表现出结构和功能等方面的变化。随着神经流行病学、神经生物化学、免疫组织学和细胞组织培养技术的发展,随着对疾病由宏观到微观的逐步认识,疾病的受损结构越分越细;并且随着时间的推移与疾病的变化,常会发生由一种疾病演变为另一种疾病的情况,如继发性帕金森病患者数年后可能演化为多系统萎缩。以往曾被认为是变性病的皮质纹状体脊髓变性等疾病(如疯牛病),由于发现其是一种传染性朊蛋白所致的散发性中枢神经系统变性疾病,因此现已被归为阮蛋白病;亚急性脊髓联合变性现在归属于维生素B12缺乏病。神经变性疾病是一组内源性病因不明的与遗传有关的疾病,随着精准医疗的发展,一旦明确了病因,就能将其从变性疾病中分离出来而归至其他疾病。此外,相同的病理变化可能发生在不同的神经科疾病中,如Lewy体主要出现在帕金森病患者中,也可见于阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化[8]。如果在基因层面能够发现针对病理性Lewy体的治疗方法,就可以使用相同的手段治疗这3种疾病的Lewy体,即出现类似于中医学的“异病同治”现象。在现代医学不断发展的今天,有可能对各种神经系统疾病进行基因定位、定性和定量,从而在基因层面明确诊断;再加之先进影像学设备的应用,不易出现因疾病表象多样性的误导而发生的误诊。此外,由于已从基因层面对疾病进行了确认,并明确了各种组学变化可能的病理过程,因此实施靶向治疗会更加精确且更为有效。例如,在研究中国汉族人群原发性高血压患者血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)1型受体(Ang Ⅱ receptor,type 1,AT1R)基因的A1166C多态性分布时,发现在中国汉族人群中,AC基因型与原发性高血压相关,C等位基因可能是高血压的一个易感基因,与欧美人种有较大差异[9],因此在选择使用降压药物时应注意此差异性。
基因分型检测在神经科疾病的精准诊疗中具有重要意义。例如,人载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因位于第19号染色体长臂13区2带(19q13.2)上,含有4个外显子和3个内含子。ApoE由3个等位基因(ε2、ε3、ε4)相互组合形成6种主要的基因型,主要表现型为E2、E3 和E4。血浆总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇水平的高低与ApoE基因型相关[10]。ApoE基因型决定胆固醇治疗药物的敏感性以及在饮食选择中具有重要的指导意义(表1)。根据不同的基因型,选择不同的药物或使用鱼油进行治疗,甚至在特定情况下推荐可以通过每日饮酒以调整血脂。
然而,在进行基因诊断或基因学研究时,同一种疾病的不同阶段,其基因组学会发生改变;不同疾病在特定时间段,可能出现相同或相似的基因改变;相同的疾病,可能由于地域或种族的不同,存在不同的发病机制及病理机制。例如,运动神经元病在太平洋关岛的查莫罗部落以及日本本州纪伊半岛的发病率明显高于世界其他地区[11],其临床表现也与其他地区的散发性运动神经元病不同,这可能与当地民族以及特殊的饮食习惯有关,可能存在特定的基因型。虽然目前尚缺少治疗运动神经元病的特效药物,但是一旦出现特效药时,这2个地区的治疗方法也一定与其他国家和地区有所不同。日本神经学专家对从纪伊半岛移民至日本其他地区生活的数千人进行了为期30年的随访观察,结果发现这些移民的运动神经元病发生率并未与一直生活在伊纪半岛的人群一样有所增加,由此说明通过遗传获得的基因型可能会随着环境和生活习性的改变而表现出一定的可塑性,神经变性疾病存在可以调节的储备能[6]。
表1 载脂蛋白基因型与血脂指标、治疗及疾病的相关性
由于当代诊疗体系所依赖的检测水平和数据的处理能力均不甚完善,因此神经系统疾病的误诊率依然较高。精准医疗并非仅局限于基因检测,还包括借助当代先进的医疗仪器和设备、应用大规模生物样本数据库以及采用各种组学和细胞检验手段等,从宏观至微观层次,精准地发现不同疾病或相同疾病在不同阶段的特异的、精确的物质变化基础,并针对这些精确的客观指标对疾病进行预防、诊断和精确(靶向)治疗,从而达到精准医疗的目的[12]。大多数神经科疾病在传统中医学中并无相对应的疾病名,甚至无类似的疾病[13]。例如,帕金森病是以震颤、僵硬、姿势异常以及行动迟缓等为主要症状,还伴有睡眠障碍、便秘、嗅觉减退、体位性低血压甚至抑郁和痴呆等的一种不可治愈的慢性进展性疾病。虽然中医学最早的系统性著作《黄帝内经》中就有“诸风掉眩,皆属于肝”等对于震颤病因病机进行描述的文字,以及16世纪著名医家孙一奎在《赤水玄珠》中描述的“震颤者,病人手足摇动如抖擞之状,筋脉约束不住而不能任持”,均非常接近帕金森病的症状,认为其发病是以肝肾不足、肝风内动的病理机制为主;但是在中医文献中,均未将此病描述为一种慢性进展、伴有诸多非运动症状的不可治愈的疾病。近代中医专家总结中医治疗震颤的经验,认为帕金森病属于中医的“震颤(颤病)”范畴,应使用补益肝肾、舒筋活络等治法。此处的“肝肾不足”就可被视为中医学的一个“中医基因型”——“证”,以此来指导临床诊断与治疗,也就是中医的辨证论治。随着现代医学对帕金森病认识的不断深入,发现帕金森病存在parkin1 和parkin2等基因的突变,这些遗传相关帕金森病的发病机制和治疗方法不同于传统的原发性帕金森病,所对应的中医“证”也有所不同。当代中医学或中西医结合内科学在治疗帕金森病时至少将其分成5种证型,尝试不限于“肝肾不足”而对帕金森病进行辨证论治,并强化了中医特色,着眼于通过辨证来治疗帕金森病的睡眠障碍、便秘、嗅觉减退和体位性低血压等非运动症状,并取得了良好的临床疗效[14]。笔者在临床诊疗或临床观察中发现,由于种族、地域和体质的不同,同样是西医诊断的帕金森病其实在症状方面存在诸多差异,如肥胖、汗多、畏寒怕冷的帕金森病患者在按照西医帕金森病诊疗常规接受治疗时缺少特异性的针对性治疗措施,但是按照中医辨证论治时就不会被辨证为最常见的“肝肾不足”证型,而是被判定为“脾虚痰湿”证型给予治疗,由此体现了中医个体化治疗中的“同病异治”。现代医学中的精准医学是医学发展的必然结果,而辨证论治是传统中医学对人类疾病的发生和发展认识的智慧之处,能够指导医生认识疾病的个体化差异,通过采取辨证论治的措施,从而更加精确地治疗疾病。尤其是在治疗一些神经科的慢性、进展性疾病时,个体化治疗的辨证论治显得尤为重要,能够及时把握疾病变化过程中的证型变化,利用一些朴素抽象的致病因素(风、寒、暑、湿、燥、火)以及“八纲辨证”和“六经辨证”等传统中医学理论来阐释神经科疾病的发生和发展规律,甚至能够预测疾病的变化。这些理论基于的是中医学证型的基本构成,虽然还无法应用现代的医学工具进行检测或验证“证”的基因、染色体、离子通道等的变化,但是基于这些中医学理论,同样能够阐明疾病的发生和发展机制,以及对疾病的疗效进行客观评价。因此,无论是现代医学还是传统中医学,在神经科疾病的诊治时更需要采取辨证论治的个体化的精准医疗。
3 精准医学“更精细”地在微观层面阐释阶段性的个体化指标,辨证论治“更普遍”地在宏观层面阐释变化中的个体化特征
精准医学能够更精细地阐释“近乎永久体质”的指标,即一种基因型或基因组学的变化无论是遗传所得还是后天获得,借助现代科技手段检测明确后,一般不易发生改变;即使进行干预或环境因素发生变化,短期内这种基因组学或分子变化是不会改变的,因此个体就是处于这样一个“体质”状态下。例如,伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)患者的这一常染色体基因就存在于体内,直至患者逐渐出现头痛、痴呆、癫痫和多次小血管梗死等,这一基因基本不会发生改变;目前对该病尚缺少根治的方法,仅仅能够预防脑梗死的再发生以及在一定程度上预防疾病的加重。美国电影《罗伦佐的油》根据美国的一宗真实案例改编,讲述了奥登夫妇的6岁儿子罗伦佐患上了罕见的肾上腺脑白质营养不良症(一种X连锁隐性遗传的脂代谢异常的神经科疾病),主要累及肾上腺和脑白质,根据现代医学对该病的病因及病变机制的认知,奥登夫妇发明了一种特殊的配方油给罗伦佐食用,延缓了疾病的进展,并且造福了其他同患此病的患者。由于这些疾病已在基因层面(微观)明确了病因及可能的发病机制,因此可以因人而异地制定相对应的治疗措施;虽然尚无法达到根治的效果,但能在一定程度上延缓疾病的进展,充分说明了基因的可塑性。
中医的辨证论治可以在宏观上更准确地阐明“阶段性体质”指标。某一种疾病或不同的疾病在某一个阶段,都会表现出一个共同的病理学变化特征,可以利用中医学理论的“八纲辨证”、“六经辨证”或“脏腑辨证”等特有的诊断工具来辨别这种疾病或判断在某个阶段属于何种“证”;但该“证”会随着治疗进程、患者自愈或环境的变化而发生改变,因此辨证趋向于阐释疾病阶段性的特征,较精准医疗基于的基因所代表的事实的持续时间短,易变性强,因此更利于指导临床治疗。“证”包含的范围较广,许多疾病在病程的变化中都可以被辨为同一种“证”。例如,一些帕金森病可被辨为“肝肾阴虚型”证,一些遗精、早泄的男性患者属于“肝肾阴虚型”,甚至一定阶段的痴呆患者属于“肝肾阴虚型”,而“滋补肝肾”可以作为这3种疾病共同的治疗方案,这就是中医学的“异病同治”。中医的辨证论治在宏观症状的辨证基础上,更能体现个体在疾病变化过程中的易变性,即被辨为某种“证”的时间较短,虽具个体化,但非永久性。在临床治疗中,应结合具体疾病,进行病证结合;辨证越准确,治疗的有效性和正确性也越高[15]。与现代医学以基因检测和大型检查仪器的报告等指标为基础的精准医疗不同,本文阐述的精准医疗是以基因组学、蛋白组学和代谢组学等内在因素及外在因素为基础,以辨别疾病变化的微观物质基础为准,以辨“基础”施治为主[16],通过充分应用现代科学的理论、方法和手段,直接观测人体内在的本质性变化,其精细及准确度均优于中国传统的医学方法。精准医疗和辨证论治的指导思想相似,但方法、手段、难易度和精准度不同,因此2者之间不能划等号,也不宜认为精准医疗起源于辨证施治。
4 当代中西医结合神经病学应同时完善精准医疗和发展辨证施治,实现2者的有机结合
目前的精准医疗在诊治与神经系统相关的疾病时,尚存在一些局限。首先,虽然从理论上来看,所有疾病的发生均能找到其发生及进展的物质基础,但受限于当代的科技发展水平,尚无法确定大多数错综复杂的神经系统疾病的病因及病理变化,因此在一定层面上可以说精准医疗目前还处于起步阶段,仍以检测和发现疾病以及确诊疾病为主,而靶向治疗以及能够治愈的疾病还较少,亟待更好的发展。其次,相同基因、相同遗传子的个体,由于生活习性和生活环境的不同,也存在明显的个体差异。例如,同卵双生的双胞胎尽管携带了相同的遗传基因,但由于分别在不同的环境中成长,因此个体对抗疾病的储备能发生了变化,导致神经科疾病发生率的差异[6, 8],所以仅仅依据基因作出结论还不能称之为“精准”。第三,尽管在临床上已经开展了诸如脊髓小脑变性基因、边缘性脑炎抗体和阿司匹林抵抗基因筛查等精准医学检测,但由于所需费用昂贵,一般患者无法承受;而其他一些个性化检测手段、治疗方法、大数据库的使用、高科技设备的应用,也均花费高昂,无法在普通百姓的医疗服务中进行普及[17]。
中医师仅仅通过收集一些必要的辨证要素,就可以进行辨证论治,因此是一种可以普及的平民化的个体化诊治手段。然而,来源于中国朴素唯物主义哲学的辨证论治在个体化诊疗中也存在许多不足。首先,从理论上而言,尽管中医学的辨证论治可以治疗任何一种“证”型,但却是宏观的辨证,较为粗糙,其治疗机制不能直观地通过现代科学进行解释。例如,中医学阐述的“经络”、“寒热虚实”、“痰热暑湿燥火”等用于辨证的物质基础,目前尚无法确认,因此也就无法确定其疗效机制。其次,当通过“望、闻、问、切”的四诊手段无法收集到临床信息或被一些假象所蒙蔽时,就会出现无“证”可辨的情况,并且“证”易受主观因素的影响。第三,辨证时缺乏对微观层次的认识和客观的定量化指标,例如“弦脉”、“滑脉”和“舌苔腻”等均属经验医学的范畴,具有一定的局限性。第四,传统的辨证论治所需的要素长期以来未有发展,辨证方法未有新的突破,无法同步于现代医学的发展。
总之,中西医结合神经病学应借助中医学辨证论治的方法,与各种组学、基础生物医学和临床医学同步发展,通过整合基因组学的新概念和新技术,吸收和提炼精准医疗中基因层面的技术和理念,发展出一种简洁、实用和易于推广的医疗手段,可以有效地服务于大众,为社会提供“从实验室到病床”、“从实验室到家庭和个人”的卫生及健康保障[18]。同时,通过积极地学习与借助现代医学及检测技术,参考微观精准医学的指标,扩大与发展辨证的要素和技术,客观定量地发展中医学的辨证方法,从而尽量避免以个人经验和直觉进行传统的辨证论治,纠正传统的粗糙的辨证方法[19],不仅注重基因检测的指标参数,也注重个体的种族、环境、教育和饮食习惯所致的体质的变异性和可塑性。在精准医疗发展的大趋势下,以及随着中西医结合神经病学的发展,借助于对疾病微观物质基础的了解,在中医辨证的要素中可适当增加一些更为细致、更加客观的定量指标,以帮助判定个体体质以及所患疾病的真实属性,实现对患者疾病真实程度的全面评价,如此才能降低神经系统疾病的误诊率,切实提高临床疗效。
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Individual treatment-based precision medicine and syndrome differentiation treatment for integrative neurology
PAN Weidong
Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China
ABSTRACT
With the publicity of the concept of precision medicine, some researchers or doctors have proposed that the precision medicine is the same as the concept of treatment based on syndrome differentiation of traditional Chinese medicine according to the same individual treatment methods. This paper summarizes what the individual treatment is and indicates the similarity and differentiation between the two concepts from microscopic and macroscopic points of view. Integrative neurology needs the dynamic integration of the two individual and precision methods. This integrated way may decrease the rates of misdiagnosis and therapeutic errors and improve the neurologic clinical effects.
Chinese and Western integrative neurology; Precision medicine; Syndrome differentiation treatment; Individual treatment
PAN Weidong
10.12022/jnnr.2016-0047
国家自然科学基金面上项目(编号:81373619)
FUNDlNG/SUPPORT: General Project of National Natural Science Foundation of China (No. 81373619)
CONFLlCT OF lNTEREST: The author has no conflicts of interest to disclose. Received May 25, 2016; accepted for publication Jun. 5, 2016
Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation
随着精准医学概念的引入,医学界出现了精准医疗与中国传统医学辨证论治具有异曲同工之妙的说法。本文从个体化诊疗概念入手,从不同层面详细阐述了基于微观的精准医学与基于宏观的辨证论治的异同点。中西医结合神经科疾病的诊疗需要精准医疗与辨证施治的有机结合,以达到减少误诊误治、提高精准治疗疗效的目的。
To cite: PAN W D. lndividual treatment-based precision medicine and syndrome differentiation treatment for integrative neurology. J Neurol and Neurorehabil, 2016, 12(2):57-63.