轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法指南解读及最新进展

李建萍

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

指南解读

轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法指南解读及最新进展

李建萍

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

肌酸激酶；高肌酸激酶血症；欧洲神经病学会联盟；指南

李建萍

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li-jianping2007@163.com

李建萍. 轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法指南解读及最新进展［J］. 神经病学与神经康复学杂志， 2016， 12（2）：64-70.

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li-jianping2007@163.com

To cite： Ll J P. Comments on guideline of diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia and the related advances. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：64-70.

血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）是一个86 kD的酶二聚体，其作用是催化肌酸和三磷酸腺苷反应形成磷酸肌酸和二磷酸腺苷，这一反应对细胞能量产生和代谢至关重要。CK包含3个亚型，分别为CK-MM（主要存在于骨骼肌）、CKMB（存在于心肌）和CK-BB（存在于脑组织）。血清CK检测值是这3个亚型的总水平。血清CK水平升高是一种常见的临床现象，通过对CK 3种亚型进行分解检测，可以大致确定导致血清CK升高的原因。在实际的临床工作中，心肌损害引起的血清CK-MB水平升高最为常见，其次是大面积卒中引起的血清CK-BB水平升高，而神经肌病相关的血清CK-MM水平升高相对少见。

轻微症状/无症状高CK血症（paucisymptomatic or asymptomatic hyperCKemia）是指无特异症状和体征的血清CK水平升高。神经科医生经常会被要求对此进行鉴别诊断，多数情况下这是一项高难度的具有挑战性的工作。2010年欧洲神经病学会联盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）发布了“轻微症状/无症状高CK血症诊断方法”的操作指南，这是迄今为止唯一的相关实用性指南［1］。鉴于该指南自发表至今已有6年，本文旨在对该指南进行解读以及对相关最新进展进行要点补充，以期为临床医生处理这一棘手问题提供帮助。

1 指南编写的方法学

EFNS“轻微症状/无症状高CK血症诊断方法”指南工作组成员检索了Medline数据库中1966—2009年发表的有关轻微症状/无症状高CK血症的指南及文献，以及所有涉及表现为无症状高CK血症肌病的文献；同时，查阅了Cochrane图书馆和美国神经病学学会（American Academy of Neurology，AAN）有关高CK血症的指南。对初步检索到的文献进行文摘阅读，筛选出相关文献；采用EFNS推荐的文献评价指南对文献进行评估，筛选出证据质量级别为Ⅳ级的研究以及唯一的相关指南。最后，结合工作组成员的专家共识，编写指南。笔者采用相同的检索策略，对2010—2016年发表的相关文献进行检索，旨在对该指南进行补充说明。

2 高CK血症的定义及分类

2.1 高CK血症的定义及启动筛查的临界点

指南认为，目前由血清CK检测方法制造商提供的血清CK正常值并不能准确反映总体人群的情况，主要是因为取样时未将一些可能影响血清CK的重要参数如年龄、性别、种族和运动情况等纳入考量，导致的结果是许多正常个体被错误地解读为患有高CK血症，带来不必要的检查或无法使用他汀类药物。鉴于设定一个CK值上限，并以此作为启动筛查可能的亚临床肌肉疾病的临界点至关重要，因此确定不同种族和性别人群的血清CK值的第97.5百分位值即成为首要工作。许多研究已对血清CK值在人群中的分布情况进行了调查，结果均提示血清CK值存在显著的种族和性别差异，其中非洲裔人群高于白种人，男性高于女性［2-4］。指南推荐采用荷兰的研究数据作为确定血清CK正常值上限（upper limit of normal，ULN）的基础资料：非黑种人女性为217 U/L，非黑种人男性为336 U/L，黑种人女性为414 U/L，黑种人男性为801 U/L［3］。荷兰的这项研究是迄今为止样本量最大的有关随机人群经运动校正的血清CK值分布的研究［3］。有证据表明，这些数据可被推广应用于其他国家的人群，因此建议以该研究的数据取代血清CK检测方法制造商所提供的血清CK ULN［3-4］。

在实际的临床工作中，临床医生往往会忽视略高于ULN（第97.5百分位值）的实验室检测结果，而一般情况下也不会带来不良的临床结局。根据荷兰研究的结果［3］，指南推荐将启动针对肌肉疾病进行筛查的临界点设定为血清CK ULN的1.5倍，而不是ULN，如此可使筛查人数减少约50%，可以极大地提高筛查的特异度，且敏感度的降低有限［3］（表1）。2013年的一项挪威人群研究对这项推荐意见进行了验证，支持将血清CK ULN的1.5倍作为筛查临界点［5］。

表1　正常人群中血清肌酸激酶值高于正常值上限者所占百分比［3］（%）

2.2 轻微症状/无症状高CK血症的定义

在排除非肌病性的高CK血症后，轻微症状的高CK血症的定义为高CK血症，缺少任何客观的肌肉疾病体征（如肌无力、肌萎缩、肌肥大或肌强直），但存在非特异的、模糊的神经肌肉症状（如肌痛、过度疲劳、运动不耐受、痉挛和僵硬）。无症状的高CK血症系指无任何神经肌肉症状或体征的高CK血症。轻微症状/无症状高CK血症患者是一个异质性的群体，包含正常个体、亚临床肌病患者和特发性高CK血症患者。特发性高CK血症最早由ROWLAND等［6］提出，定义为持续性高CK血症，但采用当前的实验室检查方法无法发现临床、神经生理或组织病理的神经肌肉疾病的证据。此后，有研究者对诊断标准进行修订，增加了包括甲状腺功能正常、无神经肌病家族史、无升高CK药物使用史、无肌内注射史，且排除抗肌萎缩蛋白病携带者［7-8］。有研究证据表明，特发性高CK血症至少部分是家族性的，呈现常染色体显性遗传样分布［9］。一项大样本的研究提示，特发性高CK血症发生率约为0.71%［4］。

3 高CK血症的诊断

3.1 非肌病性高CK血症

3.1.1 中枢或周围神经系统病变的高CK血症

血清CK值升高可以出现在无原发肌肉疾病的个体。当中枢或周围神经系统病变时，肌肉可被继发性累及。例如，在肌萎缩侧索硬化、遗传性脊肌萎缩症Ⅲ/Ⅳ型、脊髓灰质炎后综合征、球脊肌萎缩以及一些周围神经病中可以出现高CK血症。鉴于有临床病史及相应的体征，因此易于诊断。

3.1.2 无原发性神经肌肉疾病的高CK血症

血清CK值升高可以出现在无原发性神经肌肉疾病的患者中（表2）。指南推荐了一个针对轻微症状/无症状高CK血症患者在无法对其高CK血症作出医学解释时进行诊断的流程，旨在筛选出需要接受肌肉活检的患者（图1）。

3.2 轻微症状/无症状高CK血症的肌肉活检诊断

3.2.1 肌肉活检的诊断效率

病因明确的肌病患者仅表现为孤立的高CK血症的情况极少。表3列出了已发表的文献所记载的表现为孤立的轻微症状/无症状高CK血症的肌源性疾病。指南对筛选出的回顾性研究进行了轻微症状/无症状高CK血症患者病因的分析。这些研究排除了非神经肌肉疾病以及有神经肌肉疾病家族史的高CK血症患者。指南认为，回顾性研究的证据级别虽不如前瞻性研究，但可能代表了真实世界的实际情况。这些研究的结果显示，8%～63%的患者可以通过肌肉活检明确诊断或提出可能的诊断；肌肉活检所有检测结果均为阴性的占8%～55%；肌肉活检发现非特异性肌病样改变但不能据此作出明确诊断的占16%～83%。指南认为，各项研究最终确诊数据的差异可能源于患者年龄、血清CK值升高水平和肌肉活检检测指标的差异。因此，指南对其中3项较大规模的研究的数据进行合并分析，以缩小确诊患者的比例范围［10-12］。这些研究的入组患者人数均超过100例，且开展了全面的检测，除肌肉常规组织学和组织化学检测以外，还包括免疫组织化学、呼吸链和糖酵解酶检测。在这3项研究纳入的共323例患者中，确诊92例（28%），显示异常的非特异性肌病活检结果的有138例（43%），肌肉活检结果正常的有93例（29%）。

表2　与高肌酸激酶血症相关的非神经肌肉疾病及药物

图1　轻微症状/无症状高肌酸激酶血症的诊断流程

表3　与孤立的高肌酸激酶血症相关的遗传性肌病

此外，对所有这些研究中确诊的121例患者的具体肌病种类进行分析，结果发现最常见的是代谢性肌病（42%）和亚临床肌营养不良（21%）。推测前者可能是因为肌病本身无症状或仅有轻微症状，后者则可能是因为大多数患者的确诊年龄是在20岁之前，而此时处于尚未出现典型临床表现的前期阶段。指南认为，尽管只有极少部分的经确诊的肌病有特异性的治疗方法，但是准确地诊断出尚缺乏治疗方法的肌病后，仍可以通过开展预后讨论、潜在并发症（可以被治疗的并发症，如心肌病和呼吸肌累及等）的预防和治疗以及遗传咨询等使患者及其家庭获益。

3.2.2 提示肌肉活检可能产生阳性诊断结果的参数

第一，血清CK值的升高水平。FERNANDEZ等［11］发现，血清CK值超过ULN的10倍，可以显著提高肌肉活检获得确诊线索的可能性。PRELLE等［10］认为，血清CK值超过ULN的5倍且年龄小于24岁，肌肉活检确诊的可能性增加。FILOSTO等［12］则认为，血清CK值应超过ULN 的7倍。同时，统计学分析结果显示，血清CK值正常与肌肉活检正常显著相关。据此，指南认为血清CK值超过正常值3倍时应进行肌肉活检。2013年挪威的一项研究为这一推荐值提供了证据［5］。该研究对120例高CK血症患者进行了随访，发现97%的血清CK值低于正常值3倍的个体的随访结果正常，而≥血清CK正常值3倍的4例患者在随访期间被陆续发现了引起血清CK值升高的原因，包括肌病1例、酗酒2例以及感觉运动神经病1例，由此认为采用≥血清CK正常值3倍作为针对性肌肉活检的启动点并不会降低敏感度［5］。

第二，肌电图的作用。除了一些罕见的病症如强直性肌营养不良以外，肌电图通常不能提供除运动单位生理学以外的诊断信息。PRELLE等［10］对100例患者同时进行肌电图检查和肌肉活检，结果显示肌电图检查的敏感度为73%，而异常的肌电图检查结果增加了肌肉活检检出异常的概率；肌电图检查的特异度仅为53%，肌电图检查结果异常的患者可获得正常的肌肉活检结果。这项研究的数据提供的异常肌电图的阳性预测值为51%（异常肌电图对轻微症状/无症状高CK血症患者出现异常肌肉活检结果的预测可能性），正常肌电图的阴性预测值为74%（正常肌电图提示正常肌肉活检结果的预测可能性）［10］。另一项仅包含19例患者的小样本研究则给出了较为乐观的结果，肌电图的敏感度和特异度分别为92%和100%，异常肌电图的阳性预测值为100%，正常肌电图的阴性预测值为80%［13］。尽管后一项研究因为样本量过小而缺乏说服力，但值得注意的是，这2项研究均提示正常肌电图有很高的阴性预测值（74%～80%）。指南认为，有限的证据表明在正常肌电图的情况下，肌肉活检的诊断价值较小。

第三，临床征象。FERNANDEZ等［11］发现年龄小于15岁的患者更有可能通过肌肉活检获得确诊，其他可提高确诊率的潜在因素包括女性和轻微症状（但均无统计学意义）。FILOSTO等［12］的研究表明，在轻微症状的高CK血症患者中，孤立的静息肌痛无诊断价值，但运动诱发的肌痛可能具有一定的提示意义。2013年挪威的一项研究随访了120例高CK血症患者和130例正常对照者，其中71%的高CK血症患者和54%的正常对照者存在非特异性的肌病症状（肌痛、肌僵直或痉挛），比较的结果显示存在非特异性肌病症状不能增加临床肌病的检出率。

4 轻微症状/无症状高CK血症的预后

4.1 总体预后

D'ADDA等［14］对55例未能确诊的轻微症状/无症状高CK血症患者进行了7.47年的随访，发现除1例进展为肢带型肌营养不良以外，其余54例均保持轻微症状/无症状状态，另有5例明确了导致高CK血症的病因。PRELLE等［10］的研究中，55例未能确诊的无症状高CK血症患者接受了6年的随访，大多数（78%）患者仍长期表现为低水平的高CK血症，仅少数（22%）患者的血清CK值恢复正常；1例被确诊为肢带型肌营养不良，1例被确诊为抗肌萎缩蛋白携带者。另一项更早期的长期随访研究对23例特发性高CK血症患者进行了平均7.2年的随访，除1例发展为轴索性神经病以外，其余患者均未出现神经系统异常［15］。该组患者在随后的6年随访中，有2例又被确认为小窝蛋白3基因突变者［16］。结合上述研究结果，指南认为此类患者的远期预后良好。

4.2 恶性高热风险

恶性高热除了可以发生于中央轴空病以外，也可以孤立存在，而部分恶性高热患者可以伴有高CK血症。这里需要解决的问题是，无症状的高CK血症患者在其他检查均为阴性的情况下，罹患恶性高热的可能性有多大。目前有关这方面的研究还很少。WEGLINSKI等［17］报道，49% （24/49）的无症状高CK血症患者的体外收缩实验（in vitro contracture test）结果呈阳性，其中大多数在使用全身麻醉剂时未出现并发症。MALANDRINI等［18］则在37例无症状高CK血症患者中发现1例疑似以及1例可能的恶性高热患者。当前的现实是，很少有机构能够开展恶性高热的确诊性检查（包括体外收缩实验、突变基因检测和微渗析技术等），并且检测的敏感度和特异度均不确定，检测方法在不同国家与机构之间也存在巨大差异。指南认为，较为实际的做法是认可所有原因不明的无症状高CK血症患者均存在发生恶性高热的可能，应遵循恰当的麻醉指南，同时对其家庭成员进行相关评估及给出建议。

5 轻微症状/无症状高CK血症诊断步骤推荐

轻微症状/无症状高CK血症的诊断步骤（基于可获取的有限数量的证据级别为Ⅳ级的研究以及指南工作组的专家共识，C级推荐）：（1）高CK血症的定义为血清CK值高于ULN的1.5倍；（2）对照表2，逐一排除可以导致血清CK值升高的非神经肌肉疾病和非肌病性疾病；（3）询问所有神经肌肉疾病、高CK血症或恶性高热相关家族史；（4）间隔1个月复查血清CK值（检测前7 d避免剧烈运动），以证实高CK血症持续存在，并排除正常运动导致的血清CK值升高；（5）如果复查结果证实为高CK血症，则进行神经传导和肌电图检查；（6）存在以下情况时可以考虑对高CK血症患者进行肌肉活检，包括肌电图异常提示肌源性改变、血清CK值高于正常值3倍、年龄小于25岁、同时存在运动诱发的肌痛或运动不耐受、血清CK值不到正常值3倍的女性高CK血症（携带Duchenne/Becker型肌营养不良突变基因的可能）（肌肉活检之前应先进行血淋巴细胞的DNA分析，而目前多重探针扩增分析可以识别70%的携带者且识别率逐渐提高，同时引入遗传咨询服务）；（7）血清CK值不到正常值3倍的男性高CK血症患者如果担心罹患神经肌肉疾病，也可选择进行肌肉活检，或在神经科接受随访；（8）肌肉活检检测指标包括组织学和组织化学检测［苏木精-伊红染色、改良Gomori染色、油红O染色、过碘酸-希夫染色、三磷酸腺苷酶（pH 9.4、4.2和4.6）、琥珀酸脱氢酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酶、细胞色素C氧化镁、肌磷酸化酶、酸性磷酸酶］以及免疫组织化学检测（抗肌萎缩蛋白，α、β、γ、δ肌聚多糖，dysferlin，小窝蛋白3，主要组织相容性复合物1，α-肌营养不良蛋白聚糖），然后根据初步检测结果可以进一步开展蛋白质印迹法检测、酶学检测、线粒体DNA检测以及核DNA检测，因此需要保留冰冻切片以及血液标本以备后续检测。

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Comments on guideline of diagnostic approach to paucior asymptomatic hyperCKemia and the related advances

LI Jianping
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

ABSTRACT

The evidence-based guideline of diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia developed and released by European Federation of Neurological Societies （EFNS） has provided the definition， clinical manifestation， diagnostic procedure and prognosis of this disease. Pauci- or asymptomatic hyperCKemia is defined as a condition that creatine kinase （CK） value beyond 1.5 times the upper limit of normal with no muscular signs. For the etiology searching，collection of the related family history is essential and the non-neuromuscular conditions that might contribute to hyperCKemia are needed to be excluded before further investigation. A muscle biopsy is preferred if one or more of the following are present： the serum CK value is ≥3 times the normal， the electromyogram suggests myopathic condition， the patient is ＜25 years of age or there is a clue of exercise intolerance. The long-term prognosis of pauci- or asymptomatic hyperCKemia is generally quite favorable.

Creatine kinase； HyperCKemia； European Federation of Neurological Societies； Guideline

Ll Jianping

10.12022/jnnr.2016-0006

CONFLlCT OF lNTEREST： The author has no conflicts of interest to disclose. Received Jan. 22， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

基于证据导向的欧洲神经病学会联盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）发布的“轻微症状/无症状高肌酸激酶血症诊断方法”指南，对轻微症状/无症状高肌酸激酶血症的定义、临床表现、诊断流程和预后进行说明。轻微症状/无症状高肌酸激酶血症的定义是无任何客观肌肉疾病体征且血清肌酸激酶值高于正常值上限1.5倍。收集相关家族史并排除可能导致血清肌酸激酶水平升高的非神经肌肉源性病因是鉴别诊断首先需要解决的问题。对肌电图提示有肌源性改变、血清肌酸激酶值高于正常值3倍、年龄小于25岁或同时存在运动不耐受的患者进行肌肉活检可以提高疾病检出率。轻微症状/无症状高肌酸激酶血症的总体远期预后较好。