眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力的临床相关因素分析

林 智，李建萍

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力的临床相关因素分析

林 智，李建萍

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

目的：探讨眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力的临床相关预测因素。

方法：33例初诊为眼肌型重症肌无力的患者经过3年随访，根据疾病进展结局分为眼肌型重症肌无力组（13例）和进展为全身型重症肌无力组（20例）。对与疾病进展可能相关的临床因素进行分析。

结果：进展为全身型重症肌无力组患者初诊时的定量重症肌无力评分、乙酰胆碱受体抗体阳性率、抗核抗体阳性率、合并胸腺瘤的比例以及合并糖尿病的比例均高于眼肌型重症肌无力组（P值均＜0.05）。

结论：定量重症肌无力评分高、乙酰胆碱受体抗体阳性、抗核抗体阳性以及合并胸腺瘤和糖尿病可能是眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力的预测指标。

重症肌无力，眼肌型；重症肌无力，全身型；预后；预测因素

李建萍

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li-jianping2007@163.com

林 智，李建萍. 眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力的临床相关因素分析［J］. 神经病学与神经康复学杂志， 2016， 12（2）：76-80.CORRESPONDING AUTHOR Ll Jianping

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li-jianping2007@163.com

ABSTRACT

Objective： To evaluate the predictors for ocular myasthenia gravis （OMG） conversing to secondary generalized myasthenia gravis （GMG）.

Methods： Thirty-three patients initially diagnosed of OMG were followed-up for three years to observe the progression of the disease. According to the outcomes at the end of the followup， the patients were divided into two groups： OMG group （n = 13， maintaining OMG） and GMG group （n = 20， conversing to GMG）. The clinical characteristics and laboratory findings were compared between the two groups.

Results： The quantitative myasthenia gravis score （QMGS）， positive rates of antiacetylcholine receptor antibody （AChRAb） and antinuclear antibody and the incidence rates of accompanying with thymoma and diabetes of GMG group were all significantly higher than those of the OMG group （all P ＜ 0.05）.

Conclusion： This study suggests that higher QMGS， positive expressions of AChRAb and antinuclear antibody and accompanying with thymoma and diabetes may be used as the predictors for the poor outcomes of OMG conversing to GMG.

To cite： LlN Z， Ll J P. Related predictors for ocular myasthenia gravis conversing to secondary generalized myasthenia gravis. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：76-80.

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是累及神经肌肉接头的自身免疫性疾病，根据病变受累部位及严重度可分为5型［1］，其中眼肌型重症肌无力（ocular MG，OMG）是最常见的类型。OMG的临床症状和体征主要局限于眼外肌，而无球麻痹以及呼吸肌或肢体肌无力的症状。尽管OMG的症状较轻，但有进展为全身型MG（generalized MG，GMG）的风险。目前对于OMG进展为GMG的影响因素尚不明确。本研究对初诊为OMG的33例患者的临床资料进行分析，并进行随访，以期探讨OMG进展为GMG的潜在影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2008年1月—2010年12月在上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科接受诊治的初诊为OMG的33例患者，其中男性13例，女性20例；中位年龄为52岁（范围：18～80岁）。所有患者均按Batocchi诊断标准［2］被诊断为OMG。OMG的Batocchi诊断标准为满足以下第1项条件以及以下其他任何2项条件：（1）不同程度的波动性或晨轻暮重的眼外肌无力；（2）乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibody，AChRAb）水平升高；（3）异常神经电生理（低频重复电刺激检查）；（4）胆碱酯酶抑制剂治疗有效或新斯的明试验阳性。

1.2 定量重症肌无力评分

初诊时，对所有患者进行定量重症肌无力评分（quantitative MG score，QMGS）［3］评 估。QMGS是对眼外肌、延髓肌、四肢肌和呼吸肌等肌群的肌力进行量化测试。由于本次研究的对象为OMG患者，因此仅选择QMGS中有关眼外肌的检测项目（包括睑下垂和复视）。睑下垂评分标准：自发出现眼睑下垂，计3分；向上凝视1～10 s出现眼睑下垂，计2分；向上凝视11～60 s出现眼睑下垂，计1分；超过60 s无眼睑下垂，计0分。复视评分标准：自发出现复视，计3分；向左右侧注视1～10 s出现复视计2分；向左右侧注视11～60 s出现复视，计1分；超过60 s无复视，计0分。

1.3 治疗

对所有患者给予胆碱酯酶抑制剂治疗。对胸腺增强计算机体层显像（computed tomography，CT）影像提示为胸腺瘤的患者，行胸腺切除术。

1.4 随访及观察指标

对所有患者进行随访，随访时间为2008年2月—2013年12月，每例患者的随访时间均为3年；随访方式包括门诊复诊和住院复查。根据随访终点时OMG是否进展为GMG，将患者分成OMG组（受累肌群仍局限于眼外肌）和GMG组（肌无力进展至全身骨骼肌，出现四肢肌、咽喉肌和呼吸肌等无力症状）。记录2组可能与GMG发生相关的临床因素，包括性别、年龄、初诊时QMGS、低频重复电刺激检查结果、抗核抗体、AChRAb、红细胞沉降率以及是否合并胸腺瘤、糖尿病和甲状腺功能亢进等。

1.5统计学方法

应用SPSS 11.5软件对数据进行分析。计数资料的比较采用χ2检验；计量资料以± s表示，采用两独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况

33例 OMG患者中，AChRAb阳性15例（45.5%），低频重复电刺激检查异常11例（33.3%），胸腺增强CT扫描提示胸腺瘤8例（24.2%）（均接受胸腺切除术，术后病理诊断为胸腺瘤4例、胸腺增生3例、胸腺正常1例）。

2.2 疾病进展结果

随访期间，33例OMG患者中有20例（60.6%）进展为GMG，平均进展时间为（12.9±8.7）个月；另13例（39.4%）患者仍为OMG。

2.3 OMG进展为GMG的临床相关因素分析结果

GMG组与OMG组的年龄、性别、红细胞沉降率、低频重复电刺激检查结果以及是否合并甲状腺功能亢进的差异均无统计学意义（P值均＞0.05，表1）。

GMG组患者初诊时的QMGS显著高于OMG组（分别为3.85±0.98和1.92±0.74，P＜0.01），AChRAb阳性率（60.0%，12/20）和抗核抗体阳性率（30.0%，6/20）亦显著高于OMG组（23.1%，3/13；0.0%，0/13）（P值均＜0.05），见表1。GMG组中有4例患者合并胸腺瘤，均在随访期间进展为GMG；另有4例患者合并糖尿病，也均在随访期间进展为GMG。OMG组中无合并胸腺瘤或糖尿病的患者。

表1　眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力的影响因素分析（n）

3 讨 论

许多研究表明，MG是一种由AChRAb介导、T细胞依赖、补体参与、主要累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体（anti-acetylcholine receptor，AChR）的自身免疫性疾病。研究报道，GMG患者血清AChRAb检测的敏感度约为85%，而OMG患者约为50%。本研究中，15例患者出现AChRAb水平升高，阳性率为45.5%。目前对于AChRAb水平升高在预测OMG病情进展中的作用上存有争议，部分研究发现其不具有预测作用，但也有研究认为AChRAb水平升高的OMG患者易进展为GMG［4-6］。本研究结果显示，AChRAb阳性的OMG患者易进展为GMG，提示AChRAb阳性可能为OMG进展为GMG提供预测信息。

MG的临床表现具有波动性和易疲劳性的特点，因此对MG患者的病情严重程度进行定量评估对于疾病的诊治尤为重要。为客观评价肌无力程度，美国重症肌无力协会提出了QMGS。QMGS方法去除了药物和患者自我感觉等因素，通过直接检测患者的眼肌、吞咽肌、四肢肌和呼吸肌等受累肌群的肌力，并将检测结果转化为量化指标，可以直观地反映患者肌无力的严重程度［7］。不过，目前尚缺乏独立针对OMG的评估量表，因此本研究选择了QMGS中有关眼外肌的2个检测项目（睑下垂和复视）对OMG患者进行评估。研究结果显示，QMGS较高的OMG患者易进展为GMG，提示QMGS较高可能是OMG发生疾病进展的预测指标之一。

胸腺瘤与MG密切相关，10%～20% 的MG患者合并胸腺瘤，而胸腺瘤患者中有33%～75%合并MG。本研究中，4例OMG患者经术后病理诊断为胸腺瘤，而这4例患者在随访期间均发展为GMG，提示合并胸腺瘤的OMG患者发生GMG的风险较高。分析其原因，可能与胸腺瘤分泌的胸腺生成素以及胸腺上皮细胞特异的诱导淋巴细胞的功能有关，胸腺瘤患者自身也表达更多种类的自身抗体［4， 8］。

本研究中，4例患者合并糖尿病，均进展为GMG。一般认为，2型糖尿病与自身免疫无关；但目前越来越多的证据表明，部分临床表现为2型糖尿病的患者，其血清中可以检测出胰岛自身抗体，提示存在自身免疫紊乱［9］。MG亦属于自身免疫性疾病，因此OMG合并糖尿病提示患者可能处于明显的免疫紊乱状态中，较易发展成GMG。限于实验室的检测能力，本研究未能对这4例合并糖尿病的患者进行胰岛自身抗体的检查，因此有待今后开展进一步的相关探索。

MG作为一种自身免疫性疾病，由于免疫的泛化，可造成自身免疫病重叠发病。有研究报道，MG可合并类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等。本研究中，虽然没有患者合并其他自身免疫性疾病，但有6例患者被检测出抗核抗体阳性，其中2例患者还被检测出抗双链DNA抗体阳性；这6例患者在随访期间也均进展为GMG。由此提示，抗核抗体阳性可能也是OMG发展成GMG的预测指标之一。

虽然OMG的临床症状较轻，但可复发，亦有进展为GMG的风险。目前，OMG的治疗方法包括药物治疗和胸腺切除等。药物治疗主要包括胆碱酯酶抑制剂、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂。胆碱酯酶抑制剂起效快，安全性高，但不能阻止疾病进展为GMG；肾上腺皮质激素可使大多数患者的病情得到缓解，延缓OMG发展为GMG的进程，但长期使用易导致高血压、糖尿病、骨质疏松和消化管出血等不良反应；免疫抑制剂的不良反应则更为严重［10-11］。对于首次发病的OMG患者，在临床实践中该如何选择最佳治疗方案，目前尚存有争议。

综上所述，AChRAb阳性、QMGS较高、合并胸腺瘤、合并糖尿病以及抗核抗体阳性可能是影响OMG进展为GMG的相关因素，因此对存在上述危险因素的患者应采取更为积极的治疗手段，并且开展密切的随访观察。鉴于本研究的病例数较少而未进行多因素分析，因此今后有待开展更大样本量的临床研究，以进一步验证本研究的结果。

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Related predictors for ocular myasthenia gravis conversing to secondary generalized myasthenia gravis

LIN Zhi， LI Jianping
Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

Myasthenia gravis， ocular； Myasthenia gravis， generalized； Prognosis；Predictive factors

10.12022/jnnr.2016-0008

CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose. Received Jan. 22， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

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