血管性痴呆的分子机制和遗传机制

刘晓惠，刘学源

同济大学医学院附属第十人民医院神经内科，上海 200072

综述

血管性痴呆的分子机制和遗传机制

刘晓惠，刘学源

同济大学医学院附属第十人民医院神经内科，上海 200072

痴呆，血管性；遗传学；基因；分子机制

刘学源

E-MAIL

lxyshtj@163.com

刘晓惠，刘学源. 血管性痴呆的分子机制和遗传机制［J］. 神经病学与神经康复学杂志， 2016， 12（2）：87-93.

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ABSTRACT

With the increasing incidence of dementia， more and more attention has been given to this disease. It has already been a clinical difficult problem threatening the health of mankind，especially for the aged people. After Alzheimer's disease， vascular dementia （VaD） is the second leading cause of senile dementia， including ischemic or hemorrhagic cerebrovascular diseases or a variety of clinical dementia due to low blood flow induced by heart and circulatory disorders. VaD is a promising disease for prevention and treatment， and it has been a hot topic in recent years. Therefore， this article summarizes the recent advances in molecular and genetic mechanism of VaD.

To cite： LlU X H， LlU X Y. Molecular and genetic mechanism of vascular dementia. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：87-93.

血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是由脑血管病变引起的或与脑血管病变有关的严重认知功能障碍综合征，临床表现为智能障碍，包括认知能力、记忆力、判断和思维能力、计算能力及社会生活能力的减退，伴随着情感和性格的改变。中国VaD患病率为1.1%～3.0%，年发病率为（5～9）/1 000，是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的第2大痴呆疾病。世界卫生组织2012年统计全球约有3 560万例痴呆患者，并预估2050年患病人数可能会增加至2012年的3倍。痴呆不仅对老年人的身体健康和生活质量造成严重影响，同时给整个社会和患者家庭带来巨大的精神和经济负担。VaD是有望预防和治疗的痴呆，因此其发病机制一直是研究的热点。本文对VaD的分子机制和遗传机制研究进展进行综述。

1 VaD的分子机制

1.1 胆碱能系统

在人类大脑与认知功能密切相关的海马区域中含有大量的胆碱能神经和胆碱受体，胆碱能神经释放的乙酰胆碱是参与认知功能的重要递质。当大脑缺血缺氧时，葡萄糖的氧化代谢受阻，就会造成乙酰胆碱合成不足，影响学习和记忆功能［1］。

虽然VaD的分子机制至今没有明确，但是大量的研究证明，在脑血管损伤的脊椎动物模型以及VaD患者中都发现了胆碱能系统的损伤。TANAKA等［2］夹闭大鼠双侧颈总动脉造成大鼠大脑长期灌注不足后，发现胆碱乙酰转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）活性和乙酰胆碱含量均降低。WALLIN等［3］观察到多发性梗死性痴呆（multiple infarct dementia，MID）患者的脑脊液中乙酰胆碱含量明显降低。亦有研究报道，40%的VaD患者存在胆碱能神经元缺失，并伴有大脑皮层、海马区、纹状体以及脑脊液中乙酰胆碱含量明显降低。VaD患者海马区和颞叶区的ChAT活性降低，并有不同程度的乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BuChE）活性的升高［4］。KWON等［5］对VaD大鼠模型使用乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AChEI）多奈哌齐后，发现大鼠认知功能有所改善，尤其是记忆障碍得以改善。上述研究均表明，大脑缺血缺氧导致脑内海马环路胆碱能通路受损，很可能是VaD患者重要的发病机制之一（表1）。

1.2 氧化应激与自由基

当细胞内的氧化还原稳态被破坏，就会发生“氧化应激”作用，即线粒体蛋白质功能障碍而产生大量自由基，直接氧化和损伤DNA、蛋白质和脂类。自由基还可作为功能性分子信号，激活细胞内多种应激敏感信号通路，进而造成组织损伤（表1）。目前的研究发现，氧化应激很可能参与了2种主要痴呆类型的发病机制，即AD和VaD［6］。氧化应激与VaD危险因素亦高度相关，如在高胆固醇血症［7］、高同型半胱氨酸血症［8］和动脉粥样硬化［9］的发病机制中均发现氧化应激的作用。氧化应激很可能是神经元损伤的卒中患者发展成认知障碍的催化因素，因为在缺血性卒中患者的血浆中发现了高水平的自由基。事实上，在VaD患者体内还发现了高水平的丙二醛（脂质过氧化标志），甚至高于AD患者［10］。GACKOWSKI等［11］也发现VaD病理过程中有氧化应激作用的参与，脱氧鸟苷受到了羟自由基的攻击，造成8-羟基-2'-脱氧鸟苷和8-羟基脱氧鸟苷水平升高，导致DNA氧化损伤。

在 轻 度 认 知 功 能 障 碍（mild cognitive impairment，MCI）、AD和VaD患者体内均发现了高水平的氧化应激标志物和低水平的抗氧化应激分子，即VaD患者的抗氧化能力有所下降［12］。给予抗氧化剂（如维生素）是否可以在AD和VaD中起到干预作用，尚待更多的研究和探索，以期发现可以治疗VaD的有效措施。

1.3炎性反应

炎性因子究竟在VaD发病机制中扮演怎样的角色？针对这一问题的研究日益增多，炎性反应的重要性也日益凸显（表1）。参与炎性反应的细胞因子主要包括白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）。

脑缺血损伤后会发生炎性反应，其中具有重要作用的IL包括IL-6和IL-18。ECONOMOS等［13］发现，VaD患者脑脊液中的IL-6水平高于AD患者，猜测炎性反应可能在VaD的发病中具有更为重要的作用，有待进一步研究。血浆中较高水平的IL-18可能会直接增强免疫细胞的细胞毒性，也可能间接介导脑组织的炎性反应，而这2种途径都会产生脑损伤作用，从而增加VaD发生率。MALAGUARNERA等［14］发现，AD和VaD患者血浆中IL-18水平较正常组偏高。还有研究者发现，注射TNF-α的VaD大鼠脑内发生了梗死，并检测出痴呆症状，且梗死和痴呆程度与注射剂量呈正相关。MULUGETA等［15］发现，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimutaing factor，GM-CSF）可能与VaD患者的痴呆程度相关，但是还需要开展更多的相关研究予以验证。上述研究结果提示，通过抑制过度的炎性反应，并针对相关细胞因子开展进一步的研究，可能为VaD的治疗开辟一条新的思路。

1.4 兴奋性氨基酸毒性作用

在中枢神经系统中，约40%的突触都可以释放兴奋性氨基酸（excitatory amino acid，EAA），甚至在学习、记忆、突触可塑性、神经营养过程中都有EAA的参与，其中以谷氨酸最为重要（表1），大脑皮层的主要传出系统中均可检测到谷氨酸。EAA受体可分为N-甲基-D-天冬氨酸型（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）型受体（NMDA receptor，NMDAR）和非NMDA型受体。谷氨酸被大量释放到突触间隙中，使NMDAR过度兴奋。PAI等［16］证实NMDAR参与了海马区突触长时程增强的诱导，在记忆障碍发病机制中具有重要作用。同时，谷氨酸大量释放增加了突触后膜和神经胶质对钙离子的通透性，造成细胞外大量钙离子内流，引发钙超载，造成神经元损伤。由此可知，在病理状态下使用EAA抑制剂对神经元有一定的保护作用。MOHAMED等［17］发现，噻嗪类衍生物和苯甲酰哌啶衍生物对α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate receptor，AMPAR）有调控作用，有可能为治疗痴呆患者记忆障碍提供的新思路。

1.5 锌离子毒性作用

锌在大脑中扮演着“两面神”的角色。正常状态下，锌是人体必需微量元素，作为酶或蛋白质的辅助因子维持着大脑正常的生理功能，在大脑的海马区、杏仁核、大脑皮质、丘脑和嗅觉皮层有较高浓度［18］。同时，在海马诱导的长时程增强过程中（一种众所周知的关于记忆形成机制的突触信息存储的形式），锌离子也是必不可少的［19］。然而，过量的锌是神经毒素，是短暂性脑缺血后迟发性神经元死亡的关键因素，在VaD的发病机制中有至关重要的作用［20］。内质网应激和钙离子失衡可能是造成锌神经毒性的机制（表1）。

VaD最常见的类型是由一系列小卒中或局部缺血引起。在短暂的脑缺血或卒中后，血流中断以及随后的氧糖剥夺会诱导膜发生持久的去极化，此时相当数量的锌和谷氨酸被一起释放至突触间隙中并刺激膜受体。SENSI等［21］的研究结果表明，至少已确定了3条锌离子的主要进入路线（电压门控钙离子通道、NMDAR和AMPA/红藻氨酸型谷氨酸受体），最后引发钙超载。大量的钙离子内流进入反应神经元，触发各种细胞凋亡途径，如涉及激活钙蛋白酶和半胱天冬酶或其他与细胞凋亡有关的酶途径。其中，锌还会抑制各种酶的活性、抑制线粒体呼吸、产生活性氧，最终导致敏感神经元的延迟性死亡，如与学习记忆有关的海马区锥体神经元。此后，脑梗死继续发展，随之引起认知功能障碍；约30%的卒中患者在初次卒中后3个月内会发生痴呆。DNA微阵列分析显示，金属相关基因（金属硫蛋白和锌转运体1）、内质网应激相关基因和钙相关基因Arc与锌的神经毒性分子机制相关，而肌肽可以抑制相关基因的表达，或许可以作为治疗VaD的候选药物。

表1　血管性痴呆的分子机制

1.6 淀粉样蛋白和tau蛋白

VaD患者的大脑中存在β-淀粉样蛋白沉积，主要是有神经毒性的β-淀粉样蛋白42，促使细胞膜磷脂发生超氧化，导致细胞损伤和死亡［22］。大脑缺血缺氧时β-分泌酶和γ-分泌酶表达增加，促使β前体蛋白形成Aβ片段，而Aβ过多的产生和聚集对缺血性神经元细胞有毒性作用［23］。BULBARELLI等［24］发现低氧诱导可使大鼠的大脑毛细血管内皮细胞β-分泌酶1表达上调，β-淀粉样蛋白明显增多，提示缺血性事件可能导致β-淀粉样蛋白42沉积。

正常生理状态下，神经元轴突中的tau蛋白磷酸化水平处于相当低的程度。MUKAETOVALADINSKA等［25］研究发现，老年患者脑组织的缺血损伤可影响tau蛋白的磷酸化修饰，过磷酸化tau蛋白会形成神经元纤维缠结，阻止轴质流动和神经元的交联，导致神经元的退化与丢失。RAPOPORT等［26］研究发现，tau蛋白参与了Aβ纤维沉淀引起突触变形的过程。HERNANDEZ等［27］研究发现，Aβ诱导激活的CDK-5途径能促进tau蛋白磷酸化。由此说明，Aβ与tau蛋白相互作用、相互影响，最终导致神经元凋亡。

综上所述，Aβ和tau蛋白相互影响并参与缺血后海马神经元的损伤过程，从而在VaD的发生和发展过程中起重要作用（表1）；然而，关于2者之间复杂的相互作用机制，尚有待一步研究。

2 VaD的遗传机制

2.1 载脂蛋白Eε4（apolipoprotein Eε4，ApoEε4）基因

ApoEε4基因是目前较为明确的VaD致病基因（表2）。早前的大量研究提示，ApoE是AD的敏感基因［28］，此后又发现VaD患者中也有与AD相似的ApoEε4增多的情况，表明ApoEε4基因很可能是VaD的致病基因［29］。ApoEε4通过血管因素（升高血浆中胆固醇水平而加速动脉硬化）与VaD相关联，因此ApoEε4和脑血管疾病可能对认知衰退具有协同作用。SUN等［30］的研究提示，ApoEε4基因是与VaD紧密相关的风险基因，同时以种族作为亚组分类因素进行的Meta分析也未发现显著性差异，由此表明ApoEε4基因带来的VaD风险是不分地区和种族的。不同于ApoEε4基因的研究结果，ApoEε2基因被认为是AD的保护因素［31］。关于ApoEε2基因与VaD的关联，目前尚未达成共识。有研究显示，ApoEε2基因可能会增加VaD的风险［32］；但也有研究显示，ApoEε2基因与VaD之间无相关性。SUN等［30］的Meta分析结果显示，ApoEε2基因和ApoEε3基因与VaD的风险无关，也再次证明虽然AD和VaD在高危因素和发病机制等方面相互重叠，但亦显示出较多的基因差异性，有待后续研究探讨。

2.2 Notch3基因

Notch3基因定位于染色体19q12上，最初认为Notch3基因与伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）相关。Notch3的胞外含有一个半胱氨酸残基的表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）样重复区，绝大多数的CADASIL患者在这一重复区内存在残基点突变。目前已在CADASIL患者中发现多种不同的Notch3基因错义突变，而突变必然会影响Notch3的正确折叠，阻碍信号的正确转导。CADASIL是VaD的发病病因之一，因此Notch3基因与VaD的发病机制高度相关，可引起VaD患者认知功能障碍［33］（表2）。

2.3 亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因C677T位点突变

MTHFR基因定位于染色体1p36.3上，有3种基因型（T/T、T/C、C/C），其677位核苷酸C突变为T，产生T/T基因型，编码的氨基酸也由缬氨酸代替丙氨酸。SUN等［30］按种族对MTHFR基因多态性进行的Meta分析结果提示，MTHFR C677T的T等位基因在亚洲人中可带来较高的VaD风险，而在欧洲人中未见VaD风险有显著性差异。MANSOORI等［34］发现，MTHFR活性显著下降易导致高同型半胱氨酸血症，与VaD发病有关。高同型半胱氨酸可激活NMDAR进而导致海马区神经元死亡，也可能被转化为同型胱氨酸对海马区神经元产生兴奋毒性作用，诱导痴呆症状［35］。由于血浆叶酸及维生素B12的浓度与血浆同型半胱氨酸水平呈负相关，因此增加这类维生素的摄入可以降低血浆同型半胱氨酸的水平。基于上述机制（表2），可给予VaD患者相应的治疗以防治VaD的发生和发展。

2.4 对氧磷酶1（paraoxonase 1，PON1）基因L55M位点突变

PON1是一种高密度脂蛋白运输的酶，具有抗氧化功能。血清中PON1的低活性与心血管疾病相关［36］。既往研究对PON1基因的3种多态性（L55M、Q192R、T108C）进行了研究，发现PON1L55M与VaD显著相关；而携带R等位基因的PON1Q192R基因型印度人比欧洲人有着更高的VaD风险［37］，但在亚洲人中的相关研究还较少，有待今后开展更多这方面的研究工作（表2）。

表2　血管性痴呆的遗传机制

2.5 转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1） 基 因+29C/T和TGF-α-850C/T

TGF-β1是多功能细胞因子，被认为可以促进淀粉样蛋白的级联反应，与AD中的神经毒性相关［38］。TNF-α是与激活大脑炎性反应相关的细胞因子。研究显示，TGF-β1+29C/T和TGF-α-850C/T与VaD显著相关。然而，目前有关TGF-β1+29C/T的研究仅限于亚洲人，而TGF-α-850C/T的相关研究仅限于欧洲人，因此对于这2个基因，均有待开展更多的研究予以验证（表2）。

3 小结与展望

VaD是有望预防和治疗的老年性痴呆常见类型之一，但是VaD的发病机制目前未明，尚有许多未解之谜。VaD的病因是多种因素相互作用的结果，只有极少数的患者可能由纯粹的基因因素所致。VaD的发生和发展与年龄、脑血管疾病、高血压、高血脂、糖尿病和肥胖等因素均相关。因此，研究VaD的发病机制对于实现VaD的早发现和早治疗至关重要。通过深入探索VaD的分子机制和遗传机制，在分子生物学水平研究VaD的发病机制，然后以转化医学为桥梁，将研究成果应用于临床实践，有望推动临床上对于该病的早期干预、控制和治疗。

［1］lADECOLA C. The pathobiology of vascular dementia［J］. Neuron， 2013， 80（4）：844-866.

［2］TANAKA K， OGAWA N， ASANUMA M，et al. Relationship between cholinergic dysfunction and discrimination learning disabilities in Wistar rats following chronic cerebral hypoperfusion［J］. Brain Res， 1996，729（1）：55-65.

［3］WALLlN A， SJOGREN M， BLENNOW K，et al. Decreased cerebrospinal fluid acetylcholinesterase in patients with subcortical ischemic vascular dementia［J］. Dement Geriatr Cogn Disord， 2003，16（4）：200-207.

［4］XlAO Y， GUAN Z Z， WU C X， et al. Correlations between cholinesterase activity and cognitive scores in post-ischemic rats and patients with vascular dementia ［J］. Cell Mol Neurobiol， 2012， 32（3）：399-407.

［5］KWON K J， KlM M K， LEE E J， et al. Effects of donepezil， an acetylcholinesterase inhibitor， on neurogenesis in a rat model of vascular dementia［J］. J Neurol Sci， 2014，347（1-2）：66-77.

［6］CERVELLATl C， ROMANl A， SERlPA D，et al. Oxidative balance， homocysteine，and uric acid levels in older patients with Late Onset Alzheimer's Disease or Vascular Dementia［J］. J Neurol Sci， 2014，337（1-2）：156-161.

［7］DlAS l， POLlDORl M， GRlFFlTHS H. Hypercholesterolemia-induced oxidative stress at the blood-brain barrier［J］. Biochem Soc Trans， 2014， 42（4）：1001-1005.

［8］DEROUlCHE F， BOLE-FEYSOT C， NAlMl D， et al. Hyperhomocysteinemia-induced oxidative stress differentially alters proteasome composition and activities in heart and aorta［J］. Biochem Biophys Res Commun，2014， 452（3）：740-745.

［9］LlSA Dl F， KALUDERClC N， CARPl A， et al. Mitochondria and vascular pathology［J］. Pharmacol Rep， 2009， 61（1）：123-130.

［10］GUSTAW-ROTHENBERG K， KOWALCZUK K，Stryjecka-Zimmer M. Lipids' peroxidation markers in Alzheimer's disease and vascular dementia［J］. Geriatr Gerontol lnt， 2010，10（2）：161-166.

［11］GACKOWSKl D， ROZALSKl R， SlOMEK A， et al. Oxidative stress and oxidative DNA damage is characteristic for mixed Alzheimer disease /vascular dementia［J］. J Neurol Sci， 2008， 266（1/2）：57-62.

［12］CHAVES M， TORAL A ， BlSONNl A， et al. Treatment with vitamin D and slowing of progression to severe stage of Alzheimer's disease［J］. Vertex， 2014， 25（114）： 85-91.

［13］ECONOMOS A， WRlGHT C B， MOON Y P，et al. lnterleukin 6 plasma concentration associates with cognitive decline： the northern Manhattan study［J］. Neuroepidemiology， 2013， 40（4）：253-259．

［14］MALAGUARNERA L， MOTTA M， Dl ROSA M， et al. lnterleukin-18 and transforming growth factor-β1 plasma levels in Alzheimer' s disease and vascular dementia［J］. Neuropathology， 2006， 26（4）：307-312.

［15］MULUGETA E， MOLlNA-HOLGADO F， ELLlOTT M S， et al. lnflammatory mediators in the frontal lobe of patients with mixed and vascular dementia［J］. Dement Geriatr Cogn Disord， 2008， 25（3）：278-286.

［16］PAl B， SlRlPORNMONGCOLCHAl T，BERENTSEN B， et al. NMDA receptordependent regulation of miRNA expression and association with Argonaute during LTP in vivo［J］. Front Cell Neurosci， 2014（7）：285.

［17］MOHAMED N E， ZHAO Y， LEE J H， et al. Upregulation of AMPA receptor GluR2 （GluA2）subunits in subcortical ischemic vascular dementia is repressed in the presence of Alzheimer's disease［J］. Neurochem lnt，2011， 58（7）：820-825.

［18］FREDERlCKSON C J， SUH S W， SlLVA D， et al. lmportance of zinc in the central nervous system： The zinc-containing neuron［J］ J Nutr，2000， 130（5S Suppl）：1471S-1483S.

［19］TAMANO H， TAKEDA A. Dynamic action of neurometals at the synapse［J］. Metallomics，2011， 3（7）：656-661.

［20］PLUM L M， RlNK L， HAASE H. The essential toxin： lmpact of zinc on human health［J］. lnt J Environ Res Public Health， 2010，7（4）：1342-1365.

［21］SENSl S L， CANZONlERO L M， YU S P， et al. Measurement of intracellular free zinc in living cortical neurons： Routes of entry［J］. J Neurosci， 1997， 17（24）：9554-9564.

［22］KOURlE J l. Mechanisms of amyloid beta protein induced modification in ion transport systems： implications for neurodegenerative diseases［J］. Cell Mol Neurobiol， 2001，21（3）：173-213.

［23］PLUTA R， FURMAGA-JABŁOŃSKA W，MAClEJEWSKl R， et al. Brain ischemia activates β- and γ- secretase cleavage of amyloid precursor protein：significance in sporadic Alzheimer's disease［J］. Mol Neurobiol， 2013， 47（1）：425-434.

［24］BULBARELLl A ， LONATl E ， BRAMBlLLA A， et al. Aβ42 production in brain capillary endothelial cells after oxygen and glucose deprivation［J］. Mol Cell Neurosci， 2012，49（4）：415-422.

［25］MUKAETOVA-LADlNSKA E B， ABDEL-ALL Z， MUGlCA E S， et al. Tau proteins in the temporal and frontal cortices in patients with vascular dementia［J］. Neuropathol Exp Neurol， 2015， 74（2）：148-157.

［26］RAPOPORT M， Dawson H N， Binder L l， et al. Tau is essential to beta-amyloid-induced neurotoxicity［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2002， 99（9）：6364-6369.

［27］HERNANDEZ P， LEE G， SJOBERG M， et al. Tau phosphorylation by cdk 5 and Fyn in response to amyloid peptide Abeta （25-35）：involvement of lipid rafts［J］. J Alzheimers Dis， 2009， 16（1）：149-156.

［28］SOUZA D R， DE GODOY M R， HOTTA J， et al. Association of apolipoprotein E polymorphism in late-onset alzheimer's disease and vascular dementia in Brazilians［J］. Braz J Med Biol Res， 2003， 36（7）：919-923.

［29］FOLlN M， BAlGUERA S， CONCONl M T， et al. Apolipoprotein E as vascular risk factor in neurodegenerative dementia［J］. lnt J Mol Med， 2004， 14（4）：609-613.

［30］SUN J H， TAN L， WANG H F， et al. Genetics of vascular dementia： systematic review and meta-analysis［J］. J Alzheimers Dis， 2015，46（3）：611-629.

［31］VERGHESE P B， CASTELLANO J M，HOLTZMAN D M. Apolipoprotein E in Alzheimer's disease and other neurological disorders［J］. Lancet Neurol， 2011，10（3）：241-252.

［32］DAVlDSON Y， GlBBONS L， PURANDARE N， et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele frequency in vascular dementia［J］. Dement Geriatr Cogn Disord， 2006， 22（1）：15-19.

［33］ROSS O A， SOTO-ORTOLAZA A l， HECKMAN M G. NOTCH3 variants and risk of ischemic stroke［J］. PLoS One， 2013， 8（9）：e75035.

［34］MANSOORl N， TRlPATHl M， LUTHRA K， et al. MTHFR （677 and 1298） and lL-6-174 G/C genes in pathogenesis of Alzheimer' s and vascular dementia and their epistatic interaction［J］. Neurobiol Aging， 2012，33（5）：1003.e1-8.

［35］GElSEL J， HUBNER U， BODlS M， et al. The role of genetic factors in the development of hyperhomocysteinemia［J］. Clin Chem Lab Med， 2003， 41（11）：1427-1434.

［36］DURRlNGTON P N， MACKNESS B，MACKNESS M l. Paraoxonase and atherosclerosis［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2001， 21（4）：473-480.

［37］ALAM R， TRlPATHl M， MANSOORl N， et al. Synergistic epistasis of paraoxonase 1 （rs662 and rs85460） and apolipoprotein E4 genes in pathogenesis of Alzheimer's disease and vascular dementia［J］. Am J Alzheimers Dis Other Demen， 2014， 29（8）：769-776.

［38］WYSS-CORAY T， MASLlAH E， MALLORY M， et al. Amyloidogenic role of cytokine TGF-beta1 in transgenic mice and in Alzheimer's disease［J］. Nature， 1997，389（6651）：603-606.

Molecular and genetic mechanism of vascular dementia

LIU Xiaohui， LIU Xueyuan
Department of Neurology， Tenth People’s Hospital， Tongji University School of Medicine， Shanghai 200072， China

LlU Xueyuan

Dementia， vascular； Genetic； Genes； Molecular mechanism

10.12022/jnnr.2016-0041

国家自然科学基金面上项目（编号：81371212）；上海市科学技术委员会重点资助项目（编号：13411951102，13JC1404002）

CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose. Received May 16， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

FUNDlNG/SUPPORT： General Project of National Natural Science Foundation of China （No. 81371212）； Key Funding Project of Shanghai Science and Technology Committee （No. 13411951102， 13JC1404002）

随着痴呆发病率的日渐升高，该病引起了越来越多的关注。痴呆已成为威胁人类，尤其是老龄人群健康的重要临床难题。血管性痴呆（vascular dementia，VaD）是仅次于阿尔茨海默病的痴呆常见类型之一，包括缺血性或出血性脑血管疾病或是心脏和循环障碍引起的低血流灌注所致的各种临床痴呆。VaD是有望预防和治疗的痴呆，因此是近年来的研究热点，本文对VaD的分子机制和遗传机制研究进展进行综述。