早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的影响因素分析

吴雅娟，吕庆鹏，李翠霞

(佛山市南海区第二人民医院，广东 佛山 528200)



早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的影响因素分析

吴雅娟，吕庆鹏，李翠霞

(佛山市南海区第二人民医院，广东 佛山 528200)

目的分析影响早产儿胃肠外营养(PN)相关性胆汁淤积的相关因素，为临床干预提供理论依据。方法回顾性分析自2010年1月至2014年4月在佛山市南海区第二人民医院进行PN治疗的146例早产儿相关资料，按照是否发生胆汁淤积分为对照组(未出现胆汁淤积，n=110例)与观察组(出现胆汁淤积，n=36例)，比较两组患者出生体重、PN持续时间、禁食时间、住院时间、PN营养液配比、感染、抗生素、机械通气等情况。结果两组患儿出生体重、PN持续时间、禁食时间、糖热卡比、氨基酸热卡比、脂肪乳酸热卡比、奶热卡比、总热卡比较差异有统计学意义(t值分别为5.469、12.921、14.802、8.156、9.217、10.108、19.982、14.698，均P<0.05)；感染发生率及机械通气率比较差异有统计学意义(χ2值分别为4.105、4.891，均P<0.05)。多重逐步进入Logistic分析，结果表明PN持续时间长(OR=2.147，95%CI：1.040～3.807)，禁食时间长(OR=2.751，95%CI：1.970～4.408)、高葡萄糖热卡比(OR=2.433，95%CI：1.583～3.901)、高脂肪乳热卡比(OR=2.907，95%CI：2.072～5.833)、高氨基酸热卡比(OR=2.779，95%CI：2.018～4.540)、机械通气(OR=1.511，95%CI：1.067～3.908)及感染(OR=1.275，95%CI：1.021～3.460)是早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的危险性因素，而高出生体重(OR=0.672，95%CI：0.070～0.759)则为保护性因素。结论早产儿胆汁淤积危害患儿的生命健康，临床医师在对早产儿进行PN时应控制早产儿感染、机械通气的使用、早日开奶，减少PN持续时间，且注意PN营养液的合理配比。

早产儿；胃肠外营养；胆汁淤积；危险因素

[Abstract]ObjectiveToanalyzetherelatedfactorsofparenteralnutritionassociatedcholestasisinpreterminfantandtoprovidetheoreticalbasisforclinicalintervention.MethodsRetrospectiveanalysiswasconductedonhospitalizationdataof146preterminfantsreceivingparenteralnutrition(PN)inSecondPeople’sHospitalofNanhaiDistrictduringJanuary2010toApril2014.Thecasesweredividedintocontrolgroup(withoutcholestasis,n=110)andobservationgroup(cholestasis,n=36),andtheywerecomparedinbirthweight,PNduration,fastingtime,hospitalizationlength,PNnutrientsolutionratio,infection,antibioticsandmechanicalventilation.ResultsThereweresignificantdifferencesbetweentwogroupsinbirthweight,PNduration,fastingtime,sugarcaloriesratio,aminoacidcaloriesratio,fatlacticacidcaloriesratio,milkcaloriesratio,andtotalcaloriesratio(tvaluewas5.469, 12.921, 14.802, 8.156, 9.217, 10.108, 19.982and14.698,respectively,allP<0.05).Thedifferencesininfectionincidenceandmechanicalventilationrateweresignificantbetweentwogroups(χ2valuewas4.105and4.891,respectively,bothP<0.05).MultiplestepwiseLogisticanalysisshowedthatlongdurationofPN(OR=2.147, 95%CI:1.040-3.807),longfastingtime(OR=2.751,95%CI:1.970-4.408),highglucosecaloriesratio(OR=2.433, 95%CI:1.583-3.901),highfatlacticacidcaloriesratio(OR=2.907,95%CI: 2.072-5.833),highaminoacidcaloriesratio(OR=2.779,95%CI: 2.018-4.540),mechanicalventilation(OR=1.511,95%CI:1.067-3.908)andinfection(OR=1.275, 95%CI: 1.021-3.460)wereriskfactorsofprematureinfantswithparenteralnutritionassociatedcholestasis,whilehighbirthweightwastheprotectivefactor(OR=0.672,95%CI: 0.070-0.759).ConclusionCholestasisinpreterminfantsthreatenslifeandhealthofthem.Cliniciansshouldcontrolinfection,theuseofmechanicalventilation,andopeningofmilkasearlyaspossible.PNdurationneedstobereducedandPNnutrientsolutionshouldbematchedreasonably.

[Keywords]preterminfants;parenteralnutrition;cholestasis;riskfactors

伴随着现代医疗技术的不断进步，早产儿的存活率逐渐提升。胃肠外营养(parenteralnutrition，PN)已成为新生儿重症监护的重要治疗方法，可有效挽救早产儿的生命，改善并促进其正常生长发育。但由于早产儿胃肠道功能尚未发育完全，且出生后常合并有窒息、感染、出血、导管未闭等并发症状[1-2]，限制了胃肠内营养物质的吸收。胃肠外营养相关性胆汁淤积综合征(parenteralnutrition-associatedcholestasis，PNAC)是早产儿常见的并发症之一，可引起肝脏细胞受损、肝纤维化，甚至肝衰竭，严重危害早产儿的生命健康。目前对于PNAC的发病原因及机制尚不明确，报道显示导致PNAC的发病因素众多。本文分析了早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的相关因素，目的在于日后对早产儿合理应用胃肠外营养，以减少早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的发生，为合理实施胃肠外营养、避免感染、缩短机械通气的使用、早开奶，减少PNAC的发生提供有效依据。

1资料与方法

1.1一般资料

将2010年1月至2014年4月收治在佛山市南海区第二人民医院新生儿监护病房实施了胃肠外营养的146例早产儿作为研究对象。其中PNAC的诊断标准为[3]：PN在14d以上，查患儿胆红素>1.5mg/dL或患儿直接胆红素水平为总胆红素的50%以上，且排除其它原因所引发的胆汁淤积性疾病。将确诊发生PNAC的36例患儿纳入观察组，其余110例早产儿纳入对照组。

1.2患儿的纳入与排除标准

纳入标准：①所有早产儿胎龄均为34周以下，住院期间PN持续时间超过14d；②PN应用前肝功能正常；③所有患儿均资料齐全。

排除标准：①非早产儿，及PN持续时间≤14d；②未能明确诊断是否为PNAC的早产儿；③资料不全的早产儿；④伴有消化道畸形、其他原因引起的胆汁淤积性疾病或有外科手术史者。

1.3胃肠外营养方法

所有早产儿出生后24～72h进行PN营养液静脉输注。开始液体量为80mL·kg-1·d-1，后每日按10mL·kg-1·d-1逐渐增加。PN营养液配方为20%中长链脂肪乳、小儿复方氨基酸、葡萄糖、电解质、水溶性维生素和脂溶性维生素。脂肪乳及氨基酸的初始剂量为1.0g·kg-1·d-1，后依据耐受情况逐日增加1.0g·kg-1·d-1，直至3g·kg-1·d-1，葡萄糖初始剂量为3～4g·kg-1·d-1，后依据耐受情况增至16～18g·kg-1·d-1，PN的持续性静脉输注经由喂养输液泵持续均匀输入。

1.4统计学方法

2结果

2.1单因素分析

根据文献检索[2-3]，纳入以下变量进行比较，观察组与对照组患者在出生体重、PN持续时间、禁食时间、糖热卡比、氨基酸热卡比、脂肪乳酸热卡比、奶热卡比、总热卡及感染发生率、机械通气率与对照组比较差异有统计学意义，均P<0.05。比较两组住院时间、性别构成比、剖宫产率、喂养耐受率、动脉导管闭合率差异无统计学意义，均P>0.05,见表1。

2.2多重Logistic回归分析

根据文献检索及结合临床意义对需研究的变量进行分类[2-3]，根据入选和排除标准，最终以下变量被纳入Logistic回归模型中进行分析，其中，早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的多重Logistic回归分析结果表明PN持续时间长、禁食时间长、高葡萄糖热卡比、高脂肪乳热卡比、高氨基酸热卡比、机械通气及感染均为早产儿PNAC的危险因素，而高出生体重为保护性因素(均P<0.05)，见表2。

计量变量观察组(n=36)对照组(n=110)t/χ2P胎龄(w)30.8±1.832.6±1.90.8640.469出生体重(g)1436.9±207.41786.9±246.25.469<0.001PN持续时间(d)33.1±9.524.9±8.612.921<0.001禁食时间(h)54.3±16.523.9±9.314.802<0.001住院时间(d)42.9±10.843.1±11.50.3160.842葡萄糖热卡比(%)28.9±14.619.4±8.98.156<0.001氨基酸热卡比(%)7.9±4.14.6±2.19.217<0.001脂肪乳热卡比(%)17.9±8.210.8±6.110.108<0.001奶热卡比(%)45.3±22.665.2±18.619.982<0.001总热卡(Kcal)6095±26497418±279914.698<0.001性别(男)20(55.56)51(46.36)0.9170.338感染率14(38.89)24(21.82)4.1050.043剖宫产率6(16.67)28(25.45)1.1730.279喂养耐受率19(52.78)46(41.82)1.3190.251机械通气率15(41.67)25(22.73)4.8910.027动脉导管闭合率7(19.44)16(14.55)0.4900.484

表2影响早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的多重Logistic分析

Table 2　Multivariate Logistic analysis of parenteralnutrition associated cholestasis in preterm infants

3讨论

3.1胃肠外营养相关性胆汁淤积综合征的发病率

新生儿胃肠外营养多应用于胃肠道畸形、低出生体重儿、呼吸衰竭、发育不成熟的新生儿，静脉营养配合胃肠道喂养可有效刺激新生儿的胃肠道激素的释放，加快胃肠道代谢及肠道功能的成熟。目前伴随着PN于新生儿的广泛开展，并发症日渐增多，主要并发症包含代谢不均、血栓栓塞、PNAC及败血症，PNAC为新生儿长期PN最常见的并发症。以往关于PNAC的报道发病率在不同文献中报道差异较大，可达7.4%～84%[3]。随后，研究表明关于PNAC发病率存在差异性的影响因素也较多，包括不同的研究对象(早产儿、足月儿或年龄较大儿童)、肝功能损害判断、患儿的基础疾病状况等[2-3]。

3.2胃肠外营养相关性胆汁淤积综合征的发病相关因素

PNAC发病相关因素及病理基础机制尚不明确，相关研究显示，PNAC可能与早产、低出生体重、感染、窒息、生产方式、PN营养液配比等有关[4-5]。国外学者Hsieh等(2009年)针对新生儿PNAC的危险因素进行大样本的回顾性分析发现，小胎龄、低体重为PNAC的危险性因素，小胎龄新生儿的胆酸代谢功能并不完善，在肠道细菌的作用下，容易造成毒性胆酸，且由于小胎龄儿胃肠道的屏障功能低下，免疫系统尚未完善，易引发胃肠道细菌的移位，造成肝细胞及胆管受损，引发胆汁淤积的发生。本研究提示引发早产儿胆汁淤积的危险因素有PN持续时间长，禁食时间长、高葡萄糖热卡比、高奶热卡比、高脂肪乳热卡比、高氨基酸热卡比、机械通气及感染，李艳华等[6]的研究认为PN持续时间、脂肪乳累积量及每日最高用量、氨基酸用量及每日最高用量、感染及低体重等为PNAC的危险性因素，与本文结果较相似，而杨慧等[7]的研究则表明经口喂养提供热卡比率高是该类疾病患儿的保护因素，本研究认为高出生体重为保护性因素。

3.3胃肠外营养相关性胆汁淤积综合征的发病机制

3.3.1胃肠外营养持续时间

PN的持续性时间越长，胃肠道缺乏有效的刺激，导致胃肠道激素水平下降，胆囊收缩素、胰泌素、胃动力素及胃泌素分泌量下降，从而致使胆囊收缩能力下降，胆囊扩张，胆汁流动性及胃肠动力功能下降，在早产儿肠道细菌移位的作用下，细菌停留时间过长，容易引发内源性感染的发生。国外学者Salvador等[8]在对PN患儿进行尸检后发现，PN持续时间低于2周的患儿，很少有胆汁淤积或淤积程度很轻，而PN超过6周的患儿，则有明显的胆汁淤积发生，且伴随着胆管增生发生。

3.3.2禁食时间

早产儿在禁食时间内，缺乏足够的食物刺激，容易引发胃肠道功能减退，胃肠激素(如：胰高血糖素、胃泌素和胰升糖素等)的分泌量减少，胆囊的收缩功能出现下降，胆汁酸的合成、分泌及转运功能性障碍，引发胆汁淤积。另外禁食将引发胃肠功能蠕动下降，胃肠动力不足，导致黏膜萎缩变薄，胃肠道的免疫防御功能低下，加速小肠细菌的生长及易位，刺激淋巴和巨噬细胞产生IL-1、TNF-γ等细胞因子影响分泌胆汁过程中的离子转运，而进一步加重胆汁淤积[7-8]。

3.3.3葡萄糖热卡比

过量的葡糖糖经由肝脏转为为甘油三酯，加重肝脏的负担，且葡萄糖的浓度越高，将刺激胰岛素的释放量增加，导致脂肪于肝脏内堆积，引发胆汁的淤积。

3.3.4脂肪乳热卡比

PN营养支持中过多的脂肪可能引发肝脏脂肪变性，这可能与脂肪乳中部分肝脏毒性成分及过多的脂肪乳提供了大量的机体炎症反应底物，进而增加了肝脏的损伤有关，另外该研究中的脂肪乳配方含有豆乳，豆乳中富含有ω-6成分，该成分将减少胆汁的分泌量，引发肝脏的损伤[9]。

3.3.5氨基酸热卡比

长期大量的氨基酸的摄入影响胆汁分泌，直接导致胆汁淤积，且本研究PN营养液中的氨基酸为18氨基酸，缺乏促进胆汁流动及对抗石胆酸毒性的牛磺酸，易引发PNAC。

3.3.6机械通气

机械通气时间≥3d，可造成新生儿呼吸道功能屏障作用消失，引发新生儿深部真菌性感染[10]，而深部真菌感染可侵袭新生儿的多组织器官，如：脑、肝、肾等，对肝脏的侵袭将引发内毒素的产生、肝酶活性降低，引发胆汁淤积。

3.3.7感染

胃肠外营养的实施需通过静脉通路实现，而静脉通路则增加了新生儿感染的危险，感染引发胆汁淤积的原因主要有：感染可引发肝酶的活性异常，内毒素的产生可抑制肝细胞膜上的钠泵的活性，引发肝细胞的水肿，进而抑制了肝细胞对胆酸的转运及摄取；另外感染所产生的内毒素可诱发TNF、TGF-β和刺激干扰素γ等细胞因子的大量释放，间接损伤肝实质，而肝内库普弗细胞不足以清楚内毒素，导致内毒素聚集肝内损伤肝细胞，进一步使肝脏胆汁分泌量减少，引发胆汁淤积；最后病毒性感染，如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒亦可引发游胆型肝炎，引发胆汁淤积[7,10]。

3.3.8出生体重

低出生体重早产儿的胃肠分泌、消化吸收及免疫功能发育并不完善，肠道屏障及免疫功能尚未完全建立，肝酶及转运蛋白发育尚未成熟，胆囊收缩能力较差，胆红素的肝肠循环相对低下，从而影响胆汁酸的形成、分泌与排泄，容易引发PNAC。国内学者王陈红等[11]对PN超过14d早产儿研究发现，胆汁淤积发生以极低出生体重及超低出生体重儿为主。

综上所述，早产儿胆汁淤积严重危害新生儿的生命健康，本研究提示引发早产儿胆汁淤积的危险因素有PN持续时间长，禁食时间长、高葡萄糖热卡比、高奶热卡比、高脂肪乳热卡比、高氨基酸热卡比、机械通气及感染，而高出生体重为保护性因素。临床新生儿科医师在对早产儿进行PN静脉输注时应做到控制早产儿感染、机械通气的使用、早日开奶，减少PN持续时间，且注意PN营养液的合理配比。

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[专业责任编辑：艾婷]

Influencing factors of parenteral nutrition associated cholestasis in preterm infant

WU Ya-juan, LYU Qing-peng, LI Cui-xia

(Second People’s Hospital of Nanhai District, Guangdong Foshan 528200, China)

2015-04-01

吴雅娟(1978-)，女，副主任医师，主要从事小儿内科的疾病诊疗工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.018

R722

A

1673-5293(2016)01-0052-03