聚乙二醇4000治疗8岁以下儿童便秘安全性和疗效的系统评价

寇　温　杨天宁　武新安



·论著·

聚乙二醇4000治疗8岁以下儿童便秘安全性和疗效的系统评价

寇温1杨天宁2武新安1

目的评价聚乙二醇(PEG)4000治疗<8岁儿童便秘的安全性和有效性。方法 计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane 图书馆、中国知网和维普数据库，检索起止时间为1981年1月1日至2016年4月1日，获得PEG4000治疗<8岁儿童便秘的RCT文献，评估纳入文献的偏倚风险。评估PEG4000治疗期间的安全性和疗效指标。采用 RevMan 5.0软件行Meta分析。结果4篇RCT文献进入系统评价，共纳入344例<8岁便秘患儿，观察时间为2～12周，PEG4000与乳果糖、氧化镁和PEG-电解质对照的文献分别为2、1和1篇。4篇文献均描述了随机序列的产生、分配隐藏和受试者的脱落或失访，3篇文献采用双盲法。因对照组和结局指标不同行描述性分析，①4篇文献PEG4000治疗期间均未观察到严重不良事件，1篇文献显示PEG4000组治疗12周至少1项血生化指标异常的比例与治疗前基线数据差异无统计学意义(35/39vs31/39)，1篇文献显示腹泻发生率低于氧化镁对照组(2/46vs12/43)，1篇文献显示恶心发生率低于PEG-电解质对照组(1/49vs9/42)。②1篇文献显示用药后4周每天大便次数PEG4000组与乳果糖对照组差值为0.36次(95%CI:0.16～0.56次)，1篇文献显示用药后12周每周大便次数PEG4000组和乳果糖对照组相近(8.5vs11.5次)。治疗4周后好转率率PEG4000组优于氧化镁对照组(42/46vs28/43，P=0.003)；治疗4周后每周大便次数PEG4000组优于PEG-电解质对照组，(9.2 ± 3.2)vs(7.8 ±2.4) 次，P=0.025。结论现有临床证据表明，PEG4000治疗<8岁儿童便秘的安全性和疗效较好。

聚乙二醇4000；便秘；儿童；系统评价；安全性；疗效

AbstractObjectiveTo assess the efficacy and safety of polyethylene glycol 4000 (PEG4000) in constipated children younger than 8 years.MethodsThe randomized controlled trials of PEG4000 compared with other active comparator in children younger than 8 years with primary chronic constipation were conducted by an electronic search of Cochrane library, PubMed, EMBASE, ISI Web of Science, VIP, and CNKI, with the retrieval time from January 1981 to April 2016. ResultsFour qualifying studies involving 344 children were identified. Two were comparisons of PEG4000 with lactulose, one with milk of magnesia and one with PEG-electrolyte(PEG-EL). Study duration ranged from 2 weeks to 12 weeks. Four studies described the generation of random sequence, the allocation concealment and reported the subjects lost to follow-up, 3/4 articles used double-blind method. ①There was no severe adverse reaction observed in four studies. The rate of at least one blood biochemical indexes outside normal of PEG4000 was similar between after and before treatment(35/39vs31/39). The incidence of diarrhea was lower in PEG4000 group (2/46vs12/43) than in milk of magnesia group; the incidence of nausea was lower in PEG4000 group compared to PEG-EL group (1/49vs9/42). ②The stool frenqency was similar in PEG4000 and lactulose groups(8.5vs11.5 per week), after four weeks follow up, PEG4000 group had great increase in stool frenqency than PEG-EL group[(9.2 ± 3.2)vs(7.8 ±2.4) times，P=0.025] and PEG4000 group had significantly higher improvement compared with the patients in the milk of magnesia group (42/46vs28/43，P=0.003).ConclusionLimited scientific evidence demonstrated that for children younger than 8 years , PEG4000 use was more effective and tolerated than other active comparators.

国外资料报道儿童便秘的发生率为0.3%～8.0%，约3%的门诊患儿和25%儿科胃肠病的咨询与排便有关[1]。仅有少数儿童为器质性便秘[2]。便秘的治疗首先强调生活方式的改变，主要包括增加膳食纤维和液体的摄入[3]。但单纯饮食习惯的改变仅对25%的2岁以下便秘儿童有效[4]。聚乙二醇(PEG)4000为渗透性缓泻剂, 口服后在胃肠道内不吸收，通过氢键结合水分子增加肠腔内的渗透浓度，促进排便[5]。国外大量临床研究已经证实PEG4000能安全有效地治疗成人便秘, 并已逐渐成为儿童便秘的首选药物[6～10]。PEG4000说明书适用年龄为≥8岁，但有研究探索性在<8岁儿童观察PEG4000的安全性和有效性。2009年有系统评价对PEG4000和其他缓泻剂在<18岁便秘患儿中应用的安全性和有效性进行比较[11]，但未对<8岁儿童行分层分析。本文检索文献，系统评价PEG4000用于<8岁便秘儿童的安全性和有效性，为临床用药提供依据。

1　方法

1.1文献纳入标准①RCT；②中文和英文语种；③文献中描述了便秘的诊断标准；④观察对象<8岁且便秘症状持续>3个月；⑤试验组予PEG4000,对照组予安慰剂或其他缓泻剂。

1.2文献排除标准①研究对象伴代谢性或内分泌疾病； ②重复发表的文献。

1.3结局指标

1.3.1安全性指标治疗期间的严重不良事件(死亡、致残和需住院治疗)和一般不良事件(除严重不良事件外的其他不良事件)，实验室检查(血、尿常规，肝、肾功能等)。

1.3.2疗效指标主要疗效指标：每周或每天排便次数。次要疗效指标：腹痛次数、腹痛持续时间、便秘好转率(每周大便≥3次，排便时无疼痛)。

1.4文献检索策略以PEG4000, Polyethylene, Glycol Macrogol, Constipated, dyschezia, dry stool, astriction为检索词检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、ISI Web of Science数据库。以PEG4000，福松，便秘为检索词检索中国知网和维普数据库。检索时间均从1981年1月1日至2016年4月1日。此外还检索Medical matrix，百度获取相关文献。

以PubMed数据库为例检索式为：(PEG4000 OR Polyethylene Glycol OR Macrogol) AND (Constipated OR dyschezia OR dry stool OR astriction)AND (child OR newborn OR preschool OR infant)。

以中国知网为例检索式为：(PEG4000 OR 福松) AND 便秘。

1.5文献筛选、偏倚风险评价和资料提取本文文献筛选、偏倚风险评价和资料提取均由寇温和杨天宁完成，并交叉核对，如有分歧讨论决定。

纳入文献的偏倚风险评价采用Cochrane系统评价手册 5.0.1评价标准，包括随机分配方法、隐蔽分组、盲法、结果数据完整性、选择性报告结果和其他偏倚来源。

1.6统计学方法采用RevMan 5.0软件行Meta分析，对无法合并的结局指标采用描述性分析。行各文献间的异质性分析，并用I2来评价异质性的大小。如各亚组间无统计学异质性(P>0.1，I2≤50% )，采用固定效应模型合并；若存在统计学异质性(P≤0.1，I2>50%)时，采用随机效应模型进行合并分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献检索基本情况初检到381篇文献，图1显示文献筛选流程，4篇RCT文献[12～15]进入本文分析。

图1文献筛选流程图

4篇文献共纳入344例便秘患儿，其中PEG4000组179例，对照组165例。PEG4000与乳果糖、氧化镁、PEG-电解质对照的文献分别为2、1和1篇。文献[13]为多中心研究，一般情况如表1所示。

2.2纳入文献的偏倚风险评价4篇文献均描述了随机序列的产生，均采用了分配隐藏，均报道了受试者的脱落或失访，其中3篇文献[12～14]对研究者和受试者施盲，2篇文献[13,14]采用意向性治疗分析法，均未选择性报告结果，其他偏倚来源不清楚。

2.3系统评价结果4篇纳入RCT文献的对照组缓泻剂不相同，结局指标也有所不同，无法行定量合并，故行描述性分析。

表1　纳入4篇RCT文献的基本情况

注T/C:PEG4000/对照组；①每周或每天排便次数；②腹痛次数、腹痛持续时间、好转率；③安全性评价指标:不良事件，实验室指标

2.3.1安全性指标文献[12]报道在治疗期间，恶心的发生率PEG4000组与PEG-电解质对照组分别为2%(1/49)和21%(9/42)，腹部不适的发生率分别为16%(8/49)和21%(9/42)。

文献[13]检测了PEG4000组和乳果糖对照组的血生化指标(总蛋白、血清白蛋白、血Na+、K+、HCO3-、维生素A、维生素D3)，入组时分别有79%(31/39) 和91%(42/46)的患儿至少有1项血生化指标超出正常范围，12周用药结束时分别为90%(35/39)和87%(40/46)，差异无统计学意义(P=0.741)。

文献[14]在4周的治疗期内将不良反应按照NCI毒性分级标准进行分级，结果显示：PEG4000组和乳果糖对照组轻度(26/44vs26/44)和中度(1/44vs5/44)不良事件发生率相近，未发生严重不良反应。研究期间乳果糖对照组1例出现水痘，PEG4000组1例肺部感染。

文献[15]报道在治疗期间PEG4000组未观察到严重的不良事件，其中腹泻的发生率氧化镁对照组高于PEG4000组(12/43vs2/46,P=0.002),两组之间总的不良反应发生率差异无统计学意义(24/43vs20/46,P=0.245)，其他不良反应如腹痛、胃肠胀气或恶心、呕吐均为轻微和一过性。

2.3.2疗效指标文献[12]报道，PEG4000组和PEG电解质对照组的每周大便次数分别为(9.2 ± 3.2)和(7.8 ±2.4)次,差异有统计学意义(P=0.025)；腹痛持续时间分别为(2.8±3.8)和(3.9±3.7) d, 两组差异无统计学意义(P=0.154)；使用其他泻药的比例分别为4% (2/49)和7% (3/42)。

文献[13]显示，PEG4000组和乳果糖对照组用药后6周平均每周大便次数分别为8.5(6～11.5)次和11(6～12)次；用药后12周平均每周大便次数分别为8.5(7.5～12.5)次和11.5次(9～13)次，差异无统计学意义。

文献[14]显示，乳果糖对照组用药后4周大便频率从每天(0.70 ± 0.50)次增至(0.80 ± 0.41)次；PEG4000组大便频率从每天(0.50 ± 0.55)次增至(1.10 ± 0.55)次。两组治疗后的大便频率差值为每天0.36次，95%CI:0.16～ 0.56次。

文献[15]显示，PEG4000组和氧化镁对照组用药4周后便秘好转率分别为91% (42/46)和65% (28/43)，差异有统计学意义(P=0.003)；治疗结束后2周的便秘好转率分别为63%(29/46)和42%(18/43)，差异有统计学意义(P=0.045)。

3　讨论

本文系统评价纳入4篇PEG4000治疗<8岁儿童便秘的RCT文献，均报告了随机序列产生方法和分配隐藏，选择偏倚的可能性小；3篇文献采用了双盲法，较好控制了测量偏倚，均描述了失访和退出。总体上纳入4篇文献的偏倚风险较小，但4篇文献对照组缓泻剂均不相同，无法定量合并分析。

目前用于治疗便秘的药物有刺激性泻剂、容积性泻剂、渗透性泻剂和润滑性泻剂等。刺激性泻剂(如番泻叶)可刺激肠道的肌肉和神经,作用强且迅速,但长期使用可损害肠壁的神经,并可导致结肠黑变病。容积性泻剂可增加粪便容量、软化粪便, 但易致腹胀，患者的依从性不良。润滑性泻剂口感差、作用弱,长期使用可导致脂溶性维生素的吸收障碍[16]。因此,在便秘的治疗中渗透性泻剂的优势逐渐显现。乳果糖和PEG4000是常用的渗透性缓泻剂。乳果糖可被结肠内细菌分解为小分子有机酸,从而发挥缓泻作用。PEG是一种长链高分子聚合物,相对分子质量>3 000则不能在肠道吸收, 也不被肠道内细菌分解,口服后可借分子中氢键作用固定水分子,使便秘患者肠道内粪便液体增多,粪便软化,易于排出[17]。

本文系统评价纳入了4篇RCT文献评估了PEG4000用于<8岁便秘儿童的安全性和疗效。由于PEG4000在肠道不吸收，以原型排出体外，文献报道的不良反应主要为腹泻、腹痛、腹胀和恶心。纳入的4篇文献均未观察到严重的不良事件，其中1篇报道治疗期间的肺部感染与PEG4000关联的可能性不大，血生化指标异常率治疗前后相近，观察到的恶心和呕吐的发生率与乳果糖相近，腹泻的发生率低于氧化镁；恶心发生率低于PEG-电解质，腹部不适发生率与PEG-电解质相近；上述数据初步提示PEG4000在<8岁儿童中应用是安全的。

有临床研究表明,PEG4000对慢性功能性便秘患者的排便次数、大便性状有明显改善作用,其作用优于乳果糖[6]。本文系统评价显示，在疗效方面，2篇文献显示PEG4000在大便次数方面优于或与乳果糖相近，亦优于PEG-电解质，便秘好转率优于氧化镁；与文献报道一致。由于纳入的4篇文献均为PEG4000与不同缓泻剂比较的RCT，样本量较小，对有关疗效评价的信心不足。

4　结论

现有证据显示，PEG4000治疗<8岁儿童便秘是安全的。

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(本文编辑：丁俊杰)

Safety and efficacy of PEG4000 in constipated children younger than 8 years: a systematic review

KOUWen1,YANGTian-ning2,WUXin-an1

(1DepartmentofPharmacy, 2DepartmentofOncology,FirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

WU Xin-an，E-mail:wuxinan2016@126.com

PEG4000 ; Constipation; Children; Systematic review;Safety;Efficacy

兰州大学第一医院 1药剂科；2 肿瘤内科兰州，730000

武新安，E-mail:wuxinan2016@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.011

2016-04-15

2016-06-02)