实验室指标与川崎病并发冠状动脉损伤关联性的系统评价和Meta分析

周雪晴　罗亚玲　周天津　黄仕鑫



·论著·

实验室指标与川崎病并发冠状动脉损伤关联性的系统评价和Meta分析

周雪晴罗亚玲周天津黄仕鑫

目的定量评估6项实验室指标与川崎病(KD)急性期并发冠状动脉损伤(CAL)的关联性，以期为早期判别KD并发CAL提供依据。方法 检索Web of Science、PubMed、Cochrane图书馆、EBSCO、中国知网、万方数据库和维普数据库，纳入6项实验室指标(WBC、Hb、PLT、CRP、ESR和ALB)与KD并发CAL相关性的病例对照研究文献，检索时间限定为2000年1月1日至2016年4月30日。以EndNote X7软件管理文献，依据纳入和排除标准筛选文献，以NOS量表评估纳入文献偏倚风险。提取各实验室指标与CAL关联的经多因素分析调整的OR及其95%CI，采用Stata 12.0软件行Meta分析，根据异质性结果选择相应的效应模型。结果12篇病例对照研究文献进入Meta分析，纳入4 900例KD患儿，发生CAL 1 256例。NOS量表评估结果，8篇文献评为7分，4篇文献评为6分。WBC、Hb、PLT、CRP、ESR和ALB与CAL相关性的Meta分析分别纳入2、3、8、3、4和5篇文献。WBC、Hb、CRP和ESR与CAL的发生无显著关联， OR(95%CI)分别为0.32(0.02～4.91)、0.94(0.88～1.01)、1.11(0.97～1.26)和1.09(0.98～1.20)。PLT和ALB与CAL的发生相关，随机效应模型汇总的OR(95%CI)分别为1.020(1.001～1.039)和0.87(0.80～0.95)。结论KD急性期ALB降低和PLT升高为发生CAL的危险因素。

川崎病；冠状动脉损伤；血小板；白蛋白；系统评价；Meta分析

AbstractObjective To explore the relationship between 6 common biomarkers and kawasaki disease (KD) with coronary artery lesions(CAL) in the acute phase.MethodsCase-control studies from the database of Web of Science, PubMed, The Cochrane Library, EBSCO, China National Knowledge Infrastructure, Wanfang Chinese Periodical Database and VIP Information were recruited to summarize the association between 6 biomarkers (WBC, Hb, PLT, CRP, ESR, ALB) with CAL from January 1 2000 to April 30 2016, and the biomarkers were adjusted by multivariate regression analysis. According to the inclusion and exclusion criteria the studies were selected through EndNote X7 software. The quality of the studies was evaluated by Newcastle-Ottawa Scale(NOS).Stata 12.0 software was applied for the meta-analysis, OR and 95%CI were extracted from each study. The effect model was selected according to the heterogeneity results.ResultsTwelve clinical studies with a total of 4 900 patients,1 256 patients with CAL were identified.6 factors were included . Six studies were 7 points and 4 studies were 6 points. There was no statistical significance between WBC, Hb, CRP, ESR with CAL, the results of OR and 95%CI were as follows: 0.32 (0.02-4.91), 0.94 (0.88-1.01), 1.11(0.97-1.26)and 1.09(0.98-1.20). PLT and ALB were related to the CAL, the results were as follows: 1.020(1.001-1.039) and 0.87(0.80-0.95). PLT and ALB were used as random model.ConclusionThe major risk factors for KD with CAL in the acute stage were increased PLT and decreased ALB.

关于川崎病(KD)并发冠状动脉损伤(CAL)危险因素的研究甚多，归纳起来，延误诊断、IVIG耐受、男性、年龄<1岁和发热持续时间长等均已明确为CAL的危险因素，但在KD急性期实验室指标与CAL关联性的报道不尽相同，且既往发表的相关Meta分析[1,2]采集的结局指标并未调整混杂因素。本文检索KD并发CAL的病例对照研究，以急性期6项常用的实验室指标(WBC、Hb、PLT、CRP、ESR和ALB)为拟考察的危险因素，定量评估上述指标与CAL发生的关系，以期为早期判别KD并发CAL提供依据。

1　方法

1.1文献纳入标准①病例对照研究；②研究对象年龄0～18岁；③KD的诊断标准参照文献[5]；④CAL的诊断依据超声心动图，且CAL诊断基于以下标准[4]：冠状动脉直径：<3岁，≥2.5 mm；～5岁，≥3 mm；>5岁，≥4 mm；或冠状动脉内径与冠状动脉根部内径之比>0.3；⑤本文考察KD急性期WBC、Hb、PLT、CRP、ESR和ALB中任意一项与CAL关联性；⑥提供了或通过数据可以计算出多因素分析调整后的影响因素OR及其95%CI；⑦中文和英文文献。

1.2文献排除标准①重复发表的文献；②多因素分析6项实验室指标以分类变量纳入的界值各文献间不相同，难以合并，故排除采用以分类变量行多因素分析的文献；③数据采集于非急性期或未说明是否为急性期；④CAL结局指标数据不完整，与作者联系后无法获得所需数据的文献。

1.3文献检索计算机检索Web of Science、PubMed、Cochrane图书馆、EBSCO、中国知网、万方数据库和维普数据库，并回溯纳入文献的参考文献。检索时间为2000年1月1日至2016年4月30日。

以PubMed数据库为例的检索式为：(((mucocutaneous lymph node syndrome[MeSH Terms]) OR (kawasaki disease[Title/Abstract] OR kawasaki syndrome[Title/Abstract])) AND (coronary artery[Title/Abstract] OR coronary artery lesion*[Title/Abstract] OR coronary artery abnorliti*[Title/Abstract] OR coronary artery dilation*[Title/Abstract] OR coronary artery ectasia*[Title/Abstract])) AND (risk factor*[Title/Abstract] OR influence factor*[Title/Abstract])。

以中国知网为例的检索式为：(TI=川崎病 OR SU =皮肤黏膜淋巴结综合征) AND SU=冠状动脉* AND (AB=危险因素 OR AB=高危因素 OR AB=影响因素)。

1.4资料提取和文献偏倚风险评价资料提取和文献偏倚风险评价由周雪晴，黄仕鑫完成，如有分歧讨论决定。以EndNote X7软件管理文献，筛选可能符合纳入标准的文献并阅读全文进行判断，合并整理后建立文献数据库，提取：①文献基本信息：第一作者、发表时间、国家；②研究对象基本特征：年龄、性别、病例来源时间和样本量；③各实验室指标多因素分析结果：OR及其95%CI，或β、SE。

以NOS量表[5]评估纳入文献的偏倚风险，包括纳入文献对象的选择(4分)、可比性(2分)、暴露(3分)3个方面， ≥7分为低度偏倚风险，6分为中度偏倚风险，≤5分为高度偏倚风险。

1.5统计学分析采用Stata 12.0软件进行Meta分析，行异质性检验，I2≤50%为文献间无显著统计学异质性，采用固定效应模型(方差倒数法)合并；I2>50%为文献间有显著统计学异质性，采用随机效应模型(Dersimonion-Laird法)合并。效应量以OR及其95%CI表示，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1文献检索结果共检索到983篇文献，12篇病例对照研究(中文9篇，英文3篇)进入本文Meta分析[6～17](图1)，纳入4 900例KD患儿， 1 256例发生CAL。纳入文献基本情况见表1。

图1文献筛选流程图

2.2纳入文献偏倚评价12篇文献的病例组和对照组均为回顾性从医院病史收集，CAL均以心脏超声诊断，均以Logistic回归调整相关混杂因素；12篇文献均未描述6项实验室指标的检测方法和仪器，文献[10,13,15,17]进行危险因素分析的病例有缺失。文献[10,13,15,17]评为6分，余8篇文献评为7分。

2.3Meta分析结果

2.3.1WBC与KD并发CAL的关联性2篇文献[7,8]报道了WBC与CAL的关联性，异质性检验I2=94.6%，随机效应模型Meta分析结果OR=0.32(95%CI：0.02～4.91)，差异无统计学意义(图2)。

2.3.2Hb与KD并发CAL的关联性3篇文献[6,9,14]报道了Hb与CAL的关联性，异质性检验I2=43.4%，固定效应模型Meta分析结果OR=0.94(95%CI：0.88～1.01)，差异无统计学意义(图3)。

表1　纳入12篇病例对照文献的基本情况

注CAL+/CAL-:冠状动脉损伤/冠状动脉正常

图2　WBC与KD并发CAL关联的Meta分析

图3Hb与KD并发CAL关联的Meta分析

2.3.3PLT与KD并发CAL的关联性8篇文献[6～8,12～14,16]报道了PLT与CAL的关联性，异质性检验I2=83.8%，随机效应模型Meta分析结果OR=1.020(95%CI：1.001～1.039)，差异有统计学意义(图4)。

图4PLT与KD并发CAL关联的Meta分析

2.3.4ESR与KD并发CAL的关联性3篇文献[12,13,16]报道了ESR与CAL的关联性，异质性检验I2=78.6%，随机效应模型Meta分析结果OR=1.09(95%CI：0.98～1.20)，差异无统计学意义(图5)。

2.3.5CRP与KD并发CAL的关联性4篇文献[7～10,14]报道了CRP与CAL的关联性，异质性检验I2=81.2%，随机效应模型Meta分析结果OR=1.11(95%CI：0.97～1.26)，差异无统计学意义(图6)。

2.3.6ALB与KD并发CAL的关联性5篇文献[9,11,14,15,17]报道了ALB与CAL的关联性，异质性检验I2=60.6%，随机效应模型Meta分析结果OR=0.87(95%CI：0.80～0.95)，差异有统计学意义(图7)。

图5　ESR与KD并发CAL关联的Meta分析

图6　CRP与KD并发CAL关联的Meta分析

图7ALB与KD并发CAL关联的Meta分析

3　讨论

本文Meta分析纳入KD并发CAL的病例对照研究文献12篇， NOS量表偏倚风险评价8篇文献评为7分，4篇文献评为6分，纳入文献均未描述6项实验室指标的检测方法和仪器，虽然没说明实验室质量控制水平，但这6项作为医院临床常规检查项目，实验室质控是可以保证的。12篇病例对照研究文献的总体偏倚风险较低。因各实验室指标纳入文献数量不多未行发表偏倚检验，可能存在阴性结果报告不足。本文Meta分析6项实验室指标中除Hb外，余5项指标的文献间具有显著的统计学异质性，可能与各文献病例年龄、性别比例和CAL发生率差异较大有关。

本文Meta分析结果提示了2个有统计学意义的实验室指标，即高PLT和低ALB为KD并发CAL的危险因素。KD急性期可引起各类血管内皮细胞损伤后胶原暴露，促使PLT黏附和活化，导致其功能亢进，刺激骨髓产生和释放PLT增多[12]，PLT增多聚集后释放的活性物质(组胺、5-羟色胺等)能增加血管壁通透性，使免疫复合物在血管内皮下沉积，导致CAL等并发症的发生[18]。低ALB可导致患儿对IVIG治疗效果不佳，且KD患儿易出现肝脏损伤，致ALB合成减少，加重血管炎症和血管渗透性[19]，对CAL的发生具有一定的预测性。CRP在原始研究中，除文献[9,10] 结果显示与CAL发生无关联外，其余文献结果均提示其为CAL发生的危险因素，本文Meta分析结果提示，CRP与CAL发生无统计学关联，与文献[20]报道一致，考虑与其他因素存在交互作用，不作为CAL发生的独立危险因素。此外有研究发现血清钠、PCT、ALT、中性粒细胞计数[21～23]等与CAL的发生有关，但由于各研究实验室指标提取时间不一致、分类变量界值不一致和未行多因素分析调整混杂因素等原因，未选择作为本文指标进行分析。

本文Meta分析的局限性：①未纳入6项实验室指标以分类变量行多因素分析的文献；②各文献间的统计学异质性较大，无法分析各文献间异质性的原因；③6项实验室指标虽然采集于急性期，但是否为干预前和干预后的急性期，未能做出说明；④部分实验室指标纳入文献较少，仍需更多文献积累。

结论：KD急性期ALB降低和PLT升高与发生CAL有较好的相关性。

[1]Chen JJ, Liu Yl,Liu WH,et al. A meta-analysis of the biomarkers associated with coronary artery lesions secondary to Kawasaki disease in Chinese children.J Huazhong Univ Sci Thchnol[Med Sci],2011,31(5):705-711

[2]赵丽丽，王一彪，索林.中国川崎病患儿并发冠状动脉病变高危因素的meta分析.中华儿科杂志，2011，49(6)：459-467

[3]COSOP Cardiology. Guidelines for medical treatment of acute Kawasaki disease: Report of the Research Committee of the Japanese Society pf Pediatric Cardiology and Cardiac Surgery(2012 revised version) .Pediatr Int, 2014, 56(2):135-138

[4]鲁炜慧，杜忠东，赵地,等.基于北京市儿童川崎病6年流行病学资料的实验室指标分析.中国循证儿科杂志，2008，5(3)：356-361

[5]张燕舞,蒋朱明, 王杨,等. 与转化医学有关的临床研究质量及研究报告质量的评价工具. 中华临床营养杂志,2011,19(1): 1-6

[6]Furui J,Ishii M,Ikeda H,et al. Soluble forms of the selectin family in children with Kawasaki disease: prediction for coronary artery lesions. Acta Paediatr,2002,91(11):1183-1188

[7]付佳，张宏艳，杨艳章.川崎病合并冠状动脉损害的高危因素分析.天津医药,2012，40(7)：679-681

[8]王海燕，帅金凤，任树萍，等.川崎病冠状动脉损害危险因素相关研究.临床荟萃,2011,26(15)：1314-1316

[9]杨运刚，陈茂荣.川崎病并发冠状动脉的高危因素探讨.福建医药杂志,2006,28(1)：6-8

[10]Kim TY,Choi WS,Woo CW. Predictive risk factors for coronary artery abnormalities in Kawasaki disease. Eur J Pediatr,2007,166(5):421-425

[11]薛少萍，邱燕玲，戴朝福，等.川崎病并发冠状动脉病变的危险因素分析.广东医学,2008,6(29)：964-965

[12]崔咏望.川崎病发生冠状动脉病变的危险因素分析.临床研究,2007,13(18)：20-24

[13]Ruan Y,Ye B,Zhao XD. Clinical characteristics of Kawasaki syndrome and the risk factors for coronary artery lesions in China. Pediatr Infect Dis J, 2013, 32(10): 397-402

[14]刘翠云，许建梅，马金海.川崎病并发冠状动脉损害的危险因素分析.宁夏医学杂志,2015,37(4)：330-332

[15]孙毅平，贾雷，韩波，等.川崎病并发冠状动脉病变危险因素分析.中国实用儿科杂志,2013,28(5)：386-388

[16]余莉，王一斌，乔莉娜，等.川崎病并发冠状动脉损伤的危险因素分析.中华妇幼临床医学杂志,2015,11(2)：96-99

[17]邓永超，王勋，唐喜春，等.儿童川崎病并发冠状动脉损害的危险因素分析.中国当代儿科杂志,2015,17(9)：927-931

[18]朱志红，唐基忠.川崎病患儿血小板参数变化与冠状动脉病变的关系及意义.中国医药科学,2011,1(24)：159-160

[19]Honkanen VEA,Mccrindle BW,Laxer RM. Clinical relevance of the risk factors for coronary artery inflammation in Kawasaki disease. Pediatr Cardiol, 2003, 24(2): 122-126

[20]Liu RX, Gao F, Huo JM, et al. Study on the relationship between mean platelet volume and platelet distribution width with coronary artery lesion in children with Kawasaki disease. Platelets,2012,23(1):11-16

[21]Rigante D,Valentini P,Rizzo D,et al. Responsiveness to intravenous immunoglobulins and occurrence of coronary artery abnormalities in a single-center cohort of Italian patients with Kawasaki syndrome. Rheumatol Int,2010,30(6):841-846

[22]陈晶晶，刘亚黎.川崎病患儿并发冠状动脉损伤的危险因素.华中科技大学学报，2012，41(2)：205-209

[23]Yoshimura K,Kimata T,Mine K,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide and risk of coronary artery lesions and resistance to intravenous immunoglobulin in Kawasaki disease.J Pediatr,2013,162(6):1205-1209

(本文编辑：丁俊杰)

Six biomarkers associated with coronary artery lesions secondary to Kawasaki disease: a systematic review and meta-analysis

ZHOUXue-qing,LUOYa-ling,ZHOUTian-jin,HUANGShi-xin

(CollegeofMedicalInformatics,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

LUO Ya-ling，E-mail:gilo@163.com

Kawasaki disease; Coronary artery lesions; Platelet;Albumin;Systematic review;Meta-analysis

2015年国家社会科学基金项目:15BGL191

重庆医科大学医学信息学院重庆，400016

罗亚玲，E-mail:gilo@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.007

2016-3-13

2016-06-01)