脐血干细胞移植治疗白介素10受体A基因突变导致的极早发型炎症性肠病1例病例报告并文献复习

彭凯玥　钱晓文　吴冰冰　黄志恒　芦军萍　翟晓文　王慧君　郑翠芳　黄　瑛



·论著·

脐血干细胞移植治疗白介素10受体A基因突变导致的极早发型炎症性肠病1例病例报告并文献复习

彭凯玥1,4钱晓文2,4吴冰冰3黄志恒1芦军萍1翟晓文2王慧君3郑翠芳1黄瑛1

目的通过IL-10RA基因突变导致的炎症性肠病 (IBD)病例，进一步深化认识极早发型IBD (VEO-IBD)的特点。方法 报告1例VEO-IBD临床诊断(症状、体征和肠镜)，全外显子组测序(WES)明确病因，脐血干细胞移植精准治疗的过程。结果患儿，女，44 d，足月，生后8 d始腹泻呈进行性加重(多至每天10～20次)，持续间断发热，重度营养不良。患儿姐姐1月龄反复发热、腹泻和鹅口疮，5月龄时疑尿道瘘不治死亡。入复旦大学附属儿科医院4 d外阴皮肤红肿，渐形成肛瘘，体重2.6 kg。肠镜示直肠黏膜增生性病变，乙状结肠、降结肠可见纵行溃疡和鹅卵石样增生。予抗感染、沙利度胺6 mg·d-1和美沙拉秦150 mg·d-1控制肠道炎症反应，肠道内外营养支持等对症治疗。行WES明确为IL-10RA基因缺陷，获得同性别无关供者HLA基因位点8/10的脐血行干细胞移植。移植后12周嵌合体率95.7%，Sanger测序及蛋白功能验证IL-10RA基因突变点被修复，IL-10信号通路轴功能恢复正常。患儿大便逐渐成型，体重5.2 kg，结肠镜显示肠黏膜愈合，仅见少量增生和疤痕，移植后10个月大便钙卫蛋白72 μg·g-1。结论脐血干细胞移植作为治疗IL-10RA基因突变导致的VEO-IBD方法，值得积累更多的病例。

炎症性肠病；极早发型；全外显子测序；白介素10受体A基因；脐血；干细胞移植

AbstractObjectiveTo deepen the understanding of the characteristics of very early onset inflammatory bowel disease (VEO-IBD) , an infant diagnosed as VEO-IBD due toIL-10RAmutation was reported. MethodsAn infant was dianosed as VEO-IBD based on her clinical manifestations and colonoscopy character. The whole exome sequencing (WES) was performed to confirm the gene deficiency, and the patient was treated by umbilical cord blood stem cell transplantation (UCBT).ResultsA 44-day-old, full-term, female infant remained healthy until developing diarrhea(up to 10 to 20 times per day) on postnatal day 8 with recurrent fever and severe malnutrition. The patient's older sister presented the similar manifestations (recurrent fever, diarrhea and thrush) at one month after birth and died of suspected urethral fistula at the age of 5 months. The patient displayed the perianal abscess which progressed to a fistula with the body weight going down to 2.6 kg 4 days after admission to Children's Hospital of Fudan University. Colonoscopy showed hyperplastic lesions in rectum, straight ulcerations and cobblestone-like appearance in sigmoid colon and descending colon. Thalidomide 6 mg, qd and mesalazine 150mg, qd were used to control intestinal inflammation with enteral and parenteral nutrition support.IL-10RAgene deficiency was confirmed by Sanger sequencing, and umbilical cord blood stem cell transplantation was performed. The stem cells were obtained from an unrelated sex-matched and 8/10 HLA allele-matched UCB. Chimerism was 95.7% 12 weeks after transplantation.IL-10RAgene deficiency and malfunction returning to normal were confirmed by Sanger sequencing and western blotting. The patient's formed stool appeared gradually with the body weigh increasing to 5.2 kg. Colonoscopy showed mucosal healing. At 10 months after transplantation, stool calprotectin was normal (72 μg·g-1).ConclusionThe umbilical cord blood stem cell transplantation is a promising treatment for VEO-IBD due toIL-10RAmutation. It is worth to gather more experiences.

1　病例报告

患儿，女，汉族，44 d，因“生后8 d腹泻至今，间断发热10余d”至复旦大学附属儿科医院(我院)就诊，以“婴儿腹泻病、重度营养不良、中度贫血”为主要诊断收入我院。

患儿系G3P2，第1胎系人工流产，第2胎系足月女婴，1月龄反复发热、腹泻和鹅口疮，5月龄时出现可疑尿道瘘，医治无效死亡(未行尸解)。父母否认近亲婚配，体格健康。患儿出生体重3.7 kg，足月顺产，出生史未见异常记载，生后人工喂养。

患儿生后8 d无明显诱因出现腹泻，呈进行性加重(5～10·d-1至10～20·d-1)，稀水样便中含黄色粪渣和奶瓣，余无明显不适。在外院曾两度住院,第1次入院时WBC、CRP增高,大便含大量脓细胞，诊断“新生儿败血症、新生儿肺炎、牛奶蛋白过敏”，采用多种抗生素治疗，水解氨基酸配方奶营养等对症支持治疗好转出院。出院后第2天因体温38℃再次入院,WBC 18.3×109·L-1，CRP>200 mg·L-1，住院期间发热、腹泻难以控制，病情危重转入我院。

入院查体：体重3.0 kg，身长54 cm。重度营养不良貌，精神反应差。未见特殊面容,前胸部可见陈旧性皮疹，腹壁稍膨隆，肛门口可见陈旧性斑丘疹、外生殖器未见异常。心、肺查体未见异常，腹壁脂肪约0.2 cm，肠鸣音可,触碰无哭吵。血常规WBC 16.4×109·L-1，N 0.76，PLT 124×109·L-1，Hb 80.2 g·L-1，CRP>160 mg·L-1；AST 91 U·L-1，ALT 71 U·L-1，ALB 24.7 g·L-1。大便常规 WBC 30～40·HP-1，隐血阴性；大便培养和乳糖酶检测阴性，免疫细胞功能、数量正常。入院后禁食，美罗培南抗感染，IVIG、部分静脉营养支持治疗，病情持续无好转。

入我院第4天查体发现患儿外阴皮肤红肿，左侧臀部见范围约2.0 cm×1.0 cm×1.5 cm包块，无局部红热(图1A)，触之哭闹明显；第8天，予以胃肠镜检查,胃镜检查示浅表性胃炎，肠镜检查直肠可见黏膜增生性病变，乙状结肠、降结肠可见纵行溃疡和鹅卵石样增生(图2A,B)。肠镜印象：结肠多发溃疡，不排除炎症性肠病(IBD)。因患儿肠壁菲薄未行病理活检。第11天肛周脓肿破溃脓液流出并切开引流，形成肛瘘(图1B,C)。体重降至2.6 kg。

图1本文患儿臀部包块，破溃形成肛瘘

注A:左侧臀部见范围约2.0 cm×1.0 cm×1.5 cm包块；B,C：肛周脓肿破溃脓液流出并切开引流，形成肛瘘

图2本文患儿肠镜所见

注A,B:入院时肠镜示直肠黏膜增生性病变，乙状结肠、降结肠可见纵行溃疡和鹅卵石样增生；C,D：脐血干细胞移植术后5个月肠黏膜愈合，仅见少量增生和疤痕

根据患儿生后8 d起病，反复腹泻、肛周病变、低体重，炎症指标高，结合肠镜所见和阳性家族史，怀疑极早发型IBD (VEO-IBD) ，基于炎症及免疫反应同时存在，告知家属相关不良反应后，第9天加用沙利度胺6 mg·d-1。此后至第5周体温37.7～38.3℃，WBC (13.3～36.1)×109·L-1，CRP 86～160 mg·L-1，腹泻无改善，大便常规WBC 70～80·HP-1。患儿长期使用广谱抗生素、留置深静脉管、G试验增高，先后予美罗培南联合万古霉素、氟康唑抗感染, 美沙拉秦150 mg·d-1控制肠道炎症反应,根据病情变化随时调整肠内外营养方案。入院后第6周考虑患儿病因不明且病情复杂，结合患儿家族史，根据VEO-IBD相关单基因突变的报道，经患儿家长知情同意后行全外显子组测序(WES)。WES预报告为白介素10受体(IL-10R)基因缺陷，征得家长知情同意送检患儿血样完善HLA配型，拟行脐血干细胞移植。第11周起腹胀明显(图3A)，禁食、胃肠减压等综合治疗不能缓解，大便次数逐渐减少至每日3～5次，X线腹片显示散在气液平，怀疑肠道梗阻。直肠指检提示肛管狭窄，辅助排气小号肛管置入困难提示直肠狭窄存在。第13周顺利行全麻下横结肠造瘘术(图3B)，术后无并发症。第13周开始经口喂养奶量至30～75 mL，需频繁更换造瘘袋，造瘘袋中仍可见水样粪便伴奶瓣。WES正式报告证实IL-10RA基因编码区外显子3存在c.299T>T/GG (p.V100G)，c.301C>C/T(p.R101W)杂合突变。

图3本文患儿腹胀和横结肠造瘘术所见

注A:腹胀明显；B：横结肠造瘘

根据前期HLA配型(上海脐血库)结果，同性别无关供者HLA基因位点8/10的脐血，择机于第20周行脐血干细胞移植术。参考文献[1]制定减低剂量骨髓抑制方案：氟达拉宾160 mg·m-2+白消安8 mg·kg-1+环磷酰胺100 mg·kg-1。给予他克莫司预防移植物抗宿主病(GVHD)，入院第137天(0 d)回输脐血，总细胞数51.5×107·kg-1, CD34+细胞14.9×105·kg-1，+3 d静脉推注环磷酰胺(15 mg·kg-1)1次，图4显示， WBC、N和PLT计数2个月后逐渐恢复至正常水平。+28 d出现了Ⅱ级急性GVHD，累及皮肤及胃肠，甲泼尼龙短期冲击治疗后缓解。+2、+4、+8、+12周嵌合体率分别为98.6%、98.5%、95.7%。+3个月行Sanger测序及蛋白功能验证，IL-10RA基因突变点被修复，IL-10信号通路轴功能恢复正常。患儿大便逐渐成型，+100 d体重5.2 kg，+5个月结肠镜显示肠黏膜愈合，仅见少量增生和疤痕(图2C～D)。+7个月(13月龄)身长、体重、头围分别为63.2 cm、6.6 kg、42.5 cm，分别位于WHO儿童生长标准的0%、0.3%、0.2%(图5)，体重较身长有更明显追赶生长趋势，+10个月大便钙卫蛋白72 μg·g-1(正常参考值<200 μg·g-1)。

2　测序分析

2.1WES取患儿及其父母静脉血3 mL置EDTA抗凝管中混匀。QIAamp DNA微小试剂盒(美国Qiagen公司)提取基因组DNA。Nanodrop 分光光度计(美国Thermo公司)测定DNA浓度。TruSeqTM外显子富集试剂盒(Illumina, USA)捕获外显子。按Hiseq2500标准流程行PE100测序。按Q20标准筛选得到高质量的测序结果。

测序原始数据使用Burrows-Wheeler Aligner软件(BWA)、 Picard 、GATK进行初步数据分析处理， 得到变异位点共63 192个。采用我院已经建立的WES数据分析流程[2]，进行逐步筛选，图6显示，得到118个变异位点行下一步人工筛选。

图4　本文患儿脐血干细胞移植术后WBC、N和PLT计数变化

图5本文患儿脐血干细胞移植术前后身长和体重水平

注参考WHO儿童生长标准曲线，蓝色圆点为本文病例不同月龄的身长和体重测量值

检测到符合先证者主要临床表型及遗传模式的可能致病基因1个，即IL-10RA基因编码区外显子3 c.299T>T/G (p.V100G)和c.301C>C/T(p.R101W)2个杂合变异。

图6全外显子测序数据突变筛选流程

其中，p.R101W为 HGMD数据库已报道的IBD致病突变，患儿母亲携带该突变；p.V100G为未报道的临床意义不明位点，患儿父亲携带该变异。p.V100G位点在各物种间高度保守，多个预测软件提示该变异可能影响蛋白质功能，为新的未报道的可能致病位点。

2.2Sanger测序首先对高通量测序所检测到的可疑致病基因及突变位点行生物信息学分析，确定突变的性质；其次对致病性突变进行遗传学分析。采用Bigdye3.0(美国ABI) 3500xl DNA Analyzer (美国 Thermo Fisher)行Sanger验证，测序结果采用Mutation Surveyor (V.4.0.9)分析(图7)。证实WES的IL-10RA基因在该家系的检测结果。

3　蛋白功能验证

采集患儿外周血4 mL于肝素钠抗凝管，提取外周血单个核细胞(PBMCs)对其IL-10信号通路功能与健康儿童进行对比。严格按照淋巴细胞分离液(Ficoll)分离PBMCs，用含有10%胎牛血清的1640细胞培养基将细胞配成合适浓度加入6孔板中，分别采用IL-10(美国 Prospec公司)，IL-6(美国 Prospec公司) 刺激患儿及健康对照的PBMCs ，收集细胞提取总蛋白，采用Western Blot法验证患儿及健康对照IL-10刺激、IL-6刺激，无刺激细胞因子STAT3(Cell Signaling, 美国)以及P-STAT3(Cell Signaling, 美国)的表达差异。移植前患儿和健康对照IL-6刺激后均表达P-STAT3，空白对照组均不表达P-STAT3,患儿IL-10刺激后不表达P-STAT3，健康对照正常表达P-STAT3(图8A,C)；患儿脐血干细胞移植后IL-10刺激后可正常表达P-STAT3(图8B)。

图7本文患儿及其父母Sanger测序图

注患儿IL-10R基因编码区外显子3存在c.299T>T/G (p.V100G)，c.301C>C/T(p.R101W)，其中p.R101W变异来源于母亲，p.V100G变异来源于父亲

图8本文患儿IL-10信号通路功能验证

注A:本文患儿脐血干细胞移植术前；B:本文患儿脐血干细胞移植术后；C：健康对照

4　讨论

VEO-IBD是儿童IBD中的一种特殊亚组，2012年由Muise等[3]将发病年龄<6岁的儿童IBD定义为VEO-IBD。VEO-IBD以发病年龄早、起病重、腹泻难控制、严重影响生长发育、多伴严重肛周病变、多存在隐匿性基因缺陷为特点。本文病例生后8 d起病，表现为进行性加重的腹泻，病程40 d出现肛周脓肿并逐步破溃为肛瘘，伴有生长发育停滞甚至倒退、过度炎症反应和低蛋白血症等表现，肠镜表现鹅卵石样征累及结肠各部；病程17周并发肠梗阻并行结肠造瘘术；患儿姐姐5月龄死于反复腹泻、可疑尿道瘘。对于低年龄出现反复性腹泻伴肛周病变，生长发育障碍的婴幼儿，应行肠镜检查，并完善分子生物学的诊断，探索是否存在基因缺陷。本文患儿临床表现、肠镜特征考虑为VEO-IBD，常规治疗手段(抗感染、沙利度胺、美沙拉秦、肠内外营养支持)效果不佳，WES明确患儿IL-10RA基因突变导致发病。基因突变与非基因突变所致VEO-IBD的炎症机制不同，常规免疫抑制剂、美沙拉秦等药物对基因突变VEO-IBD的疗效甚微，并不能从根本上缓解病情。干细胞移植是唯一可修复基因缺陷的治疗途径。移植前患儿的机体状态是决定移植治疗成败的关键。移植前治疗以营养支持、抗感染、皮肤护理为重点，常规药物治疗为辅。患儿长期腹泻所致营养不良，需要合理肠内外营养支持实现生长追赶，提升蛋白整合水平。同时加强皮肤护理，积极抗感染治疗，减少感染风险，必要时可采用外科手术干预，以寻求机体稳定状态，择期移植。

2009年Glocker等[4]首次报道了IL-10R基因突变导致VEO-IBD的发病，包括IL-10、IL-10R基因在内的单基因缺陷导致的VEO-IBD越来越多地受到关注。截止2016年5月， 国内外IL-10相关VEO-IBD病例报道文献20余篇, 累计报道IL-10或IL-10R基因突变导致的VEO-IBD病例约60例[4～18]。除涉及VEO-IBD的高发病地区的北美和欧洲外，发病率相对较低的东亚国家也有相关报道。其中东亚国家报道[7,10,12,17,18]的13例均为IL-10R基因突变。IL-10是机体单核细胞、淋巴细胞、内皮细胞分泌的重要抗炎因子，其抗炎生物学作用通过JAK-STAT通路实现。IL-10R基因突变可导致IL-10R结构改变，导致下游JAK1、TYK2不能磷酸化IL-10R，下游STAT3分子无法形成P-STAT3二聚体，导致P-STAT3入核调控抗炎因子基因表达过程受阻，致使TNF-α、IL-8等高表达。2014年Uhlig等[19]针对不同年龄起病，具有IBD样症状患儿设计了包括IL-10、IL-10RA、IL-10RB在内的50个单基因突变谱用于筛查早发型IBD和VEO-IBD可能存在的单基因缺陷。尽管如此，这些高度相关的可能的单基因突变仍然只占VEO-IBD群体的一小部分。因突变的基因不同，其预后以及治疗策略亦不同，其中的大多数因不能明确病因得到妥善治疗而导致较高病死率。诊断这类因单基因突变而发病的患儿群体仍然是挑战。

异体同种干细胞移植已用于多种单基因缺陷疾病的治疗。对常规治疗无效的VEO-IBD患儿，或单基因突变使血液系统恶性肿瘤发生危险性增高的患儿，干细胞移植是推荐的有效治疗手段。有研究已证实干细胞移植用于治疗IL-10信号通路基因缺陷、XIAP、FOXP3缺陷的有效性[20～22]。Glocker等[4]2009年首次报道了运用骨髓干细胞移植治疗1例IL-10RB基因突变的VEO-IBD患儿，并在移植后超过1年的随访中持续缓解，无移植相关并发症发生，肛瘘逐渐愈合，体重增长。之后，不同团队也陆续在临床中证实了骨髓干细胞移植对治疗IL-10信号通路基因缺陷导致的VEO-IBD的有效性[5,23,24]。60余例的已报道IL-10信号通路缺陷的VEO-IBD患儿中，<1/3病例接受了干细胞移植治疗， 所有接受移植患儿都在移植后迅速和持续的临床缓解，其中仅包含1例2016年日本[12]采用脐血干细胞移植的21月龄VEO-IBD。本文病例移植年龄小(6月龄)，体重低(3 kg),移植时营养状况差，且处于腹腔探查造瘘术后状态，考虑患儿难以耐受清髓性预处理方案，术后出现并发症及感染风险大，移植前预处理采取减低毒性方案。既往干细胞移植治疗IL-10信号通路缺陷相关VEO-IBD的文献报道中，均采用清髓性预处理方案。本例采用减低毒性预处理方案后，移植嵌合率在移植8周达98.5%, 且未发生严重GVHD或移植相关脏器损害。减低毒性预处理方案较清髓性预处理方案脏器损害小、输血要求降低，早期感染风险下降，并且组织损伤和炎症反应相对轻微，降低了GVHD风险。

脐血作为干细胞的来源之一，相比外周血、骨髓2种来源具有配型迅速，获取方便，免疫原性低，GVHD的发生率和程度相对低的优势[25]。脐血中有核细胞计数以及HLA匹配程度是决定脐血干细胞移植成功的关键[1]。本例采用脐血有核细胞计数51.5×107·kg-1，HLA基因型8/10相合，采取减低毒性预处理方案，是患儿非血缘脐血干细胞移植成功，达到迅速有效控制病情的关键。

截止2016年6月，患儿移植后11个月，临床持续缓解，无相关移植并发症发生。日本团队报道的1例病例以及我院目前已完成的3例脐血干细胞移植治疗IL-10R基因突变导致VEO-IBD的经验表明，脐血干细胞移植作为治疗IL-10R基因突变导致的VEO-IBD方法，值得积累更多的病例。

[1]Chiesa R, Veys P. Reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplant in primary immune deficiencies. Expert Rev Clin Immunol, 2012,8(3):255-266

[2]黎籽秀, 刘博, 杨琳, 等. 高通量测序数据分析和临床诊断流程对新生儿多发畸形候选变异的筛选准确性研究. 中国循证儿科杂志, 2015(1):25-28

[3]Muise AM, Snapper SB, Kugathasan S. The age of gene discovery in very early onset inflammatory bowel disease . Gastroenterology, 2012,143(2):285-288

[4]Glocker EO, Kotlarz D, Boztug K, et al. Inflammatory bowel disease and mutations affecting the interleukin-10 receptor. N Engl J Med, 2009,361(21):2033-2045

[5]Engelhardt KR, Shah N, Faizura-Yeop I, et al. Clinical outcome in IL-10- and IL-10 receptor-deficient patients with or without hematopoietic stem cell transplantation. J Allergy Clin Immunol, 2013,131(3):825-830

[6]Begue B, Verdier J, Rieux-Laucat F, et al. Defective IL10 signaling defining a subgroup of patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol, 2011,106(8):1544-1555

[7]Mao H, Yang W, Lee PP, et al. Exome sequencing identifies novel compound heterozygous mutations of IL-10 receptor 1 in neonatal-onset Crohn's disease. Genes Immun, 2012,13(5):437-442

[8]Glocker EO, Frede N, Perro M. Infant colitis--it's in the genes. Lancet, 2010,376(9748):1272

[9]Shouval DS, Ouahed J, Biswas A, et al. Interleukin 10 receptor signaling: master regulator of intestinal mucosal homeostasis in mice and humans. Adv Immunol, 2014,122:177-210

[10]Shim JO, Hwang S, Yang HR, et al. Interleukin-10 receptor mutations in children with neonatal-onset Crohn's disease and intractable ulcerating enterocolitis. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013,25(10):1235-1240

[11]Lee CH, Hsu P, Nanan B, et al. Novel de novo mutations of the interleukin-10 receptor gene lead to infantile onset inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2014,8(11):1551-1556

[12]Yanagi T, Mizuochi T, Takaki Y, et al. Novel exonic mutation inducing aberrant splicing in the IL10RA gene and resulting in infantile-onset inflammatory bowel disease: a case report. BMC Gastroenterol, 2016,16:10

[13]Galatola M. Synergistic effect of interleukin-10-receptor variants in a case of early-onset ulcerative colitis. World J Gastroenterol, 2013,19(46):8659-8670

[14]Kammermeier J, Drury S, James CT, et al. Targeted gene panel sequencing in children with very early onset inflammatory bowel disease-evaluation and prospective analysis. J Med Genet, 2014,51(11):748-755

[15]Gassas A, Courtney S, Armstrong C, et al. Unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation for infantile enteropathy due to IL-10/IL-10 receptor defect. Pediatr Transplant, 2015,19(4):E101-103

[16]Shim JO, Seo JK. Very early-onset inflammatory bowel disease (IBD) in infancy is a different disease entity from adult-onset IBD; one form of interleukin-10 receptor mutations. J Hum Genet, 2014,59(6):337-341

[17]许永彬. 白细胞介素10受体突变引起新生儿期炎症性肠病的发病机制及基因诊断. 中华儿科杂志, 2015,53(5):348-354

[18]Oh SH, Baek J, Liany H, et al. A synonymous variant in IL10RA affects RNA splicing in pediatric patients with refractory inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis, 2016,pii: jjw102

[19]Uhlig HH, Schwerd T, Koletzko S, et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2014,147(5):990-1007

[20]Pigneur B, Escher J, Elawad M, et al. Phenotypic characterization of very early-onset IBD due to mutations in the IL10, IL10 receptor alpha or beta gene: a survey of the Genius Working Group. Inflamm Bowel Dis, 2013,19(13):2820-2828

[21]Girardelli M, Arrigo S, Barabino A, et al. The diagnostic challenge of very early-onset enterocolitis in an infant with XIAP deficiency. BMC Pediatr, 2015,15:208

[22]Hauck F, Koletzko S, Walz C, et al. Diagnostic and Treatment Options for Severe IBD in Female X-CGD Carriers with Non-random X-inactivation. J Crohns Colitis, 2015,10(1):112-115

[23]Kotlarz D, Beier R, Murugan D, et al. Loss of interleukin-10 signaling and infantile inflammatory bowel disease: implications for diagnosis and therapy. Gastroenterology, 2012,143(2):347-355

[24]Pigneur B, Escher J, Elawad M, et al. Phenotypic characterization of very early-onset IBD due to mutations in the IL10, IL10 receptor alpha or beta gene: a survey of the Genius Working Group. Inflamm Bowel Dis, 2013,19(13):2820-2828

[25]Gluckman E, Rocha V, Ionescu I, et al. Results of unrelated cord blood transplant in fanconi anemia patients: risk factor analysis for engraftment and survival. Biol Blood Marrow Transplant, 2007,13(9):1073-1082

(本文编辑：张崇凡)

Umbilical cord blood stem cell transplantation treatment for very early onset inflammatory bowel disease due to IL-10RA mutation: A case report and literature review

PENGKai-yue1,4,QIANXiao-wen2,4,WUBin-bin3,HUANGZhi-heng1,LUJun-ping1,ZHAIXiao-wen2,WANGHui-jun3,ZHENGCui-fang1,HUANGYing1

(1DepartmentofGastroenterology, 2DepartmentofHematology, 3MolecularDiagnosticCenter,Children′sHospital,FudanUniversity,Shanghai201102,China；4Co-firstauthor)

HUANG Ying，E-mail:yhuang815@163.com

Inflammatory bowel disease;Very early onset;Whole exome sequencing;IL-10RAgene;Umbilical cord blood;Stem cell transplantation

国家自然科学基金：81300291

复旦大学附属儿科医院1 消化科，2 血液科，3 分子诊断中心上海，201102；4 共同第一作者

黄瑛，E-mail：yhuang815@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.03.003

2016-03-30

2016-05-17)