重型颅脑外伤伴应激性高血糖强化胰岛素调控效果的Meta分析

杨中良　杨秀云★　黄飞华　张永建　郭梅凤　孙宝玲

·综述·

重型颅脑外伤伴应激性高血糖强化胰岛素调控效果的Meta分析

杨中良杨秀云★黄飞华张永建郭梅凤孙宝玲

重症颅脑损伤患者由于重大创伤的有害刺激引起应激反应，下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴和交感—肾上腺髓质系统的激活，许多相关激素和神经递质分泌增加，进而出现应激性高血糖［1］。应激性高血糖可对创伤性颅脑损伤患者预后产生不良影响。本文通过文献检索，应用Meta分析法，对强化胰岛素治疗调控重型颅脑损伤伴发应激性高血糖的效果及相关低血糖风险进行系统评价，为临床合理调控重型颅脑损伤伴应激性高血糖提供指导。

1　临床资料

1.1纳入标准 纳入标准包括：（1）重型颅脑外伤患者，GCS ≤ 8分。（2）入住ICU时连续 2 次空腹血糖＞6.9mmol/L，或随机血糖＞11.1 mmol/L，排除糖尿病史。（3）年龄≥18岁，性别不限。（3）采用随机对照研究。（4）干预措施为强化胰岛素治疗（强化组）和常规胰岛素治疗（常规组），强化组采用短效胰岛素加入液体静脉注射，目标血糖值为3.9～8.3 mmol/L。常规组患者采用胰岛素皮下注射或静脉注射，目标血糖值为4.4～12.0 mmol/L。（5）结局指标为：平均血糖，ICU住院时间，低血糖（＜4.4 mmol/L）。

1.2排除标准 排除标准包括：（1）专家经验总结，综述，评价性文章。（2）无随机对照。（3）动物试验。（4）不良反应报道。（5）药理学或药代动力学等非临床试验研究。

1.3资料检索 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI及WanFang Data，同时手工检索相关专业杂志并追溯纳入文献的参考文献。检索词：颅脑外伤、脑外伤、应激性高血糖、强化胰岛素治疗、常规胰岛素治疗、住院时间、低血糖、traumatic brain injury、 stress hyperglycemia、intensive insulin therapy、conventional insulin therapy、length of stay、hypoglycemia。

1.4纳入文献的方法学质量评价 由两位评价者分别对纳入研究的方法学质量进行评价，遇分歧时通过讨论或征求第三位评价者意见进行解决。采用Jadad评分法［2］对纳入研究的方法学质量进行分析。对每项试验质量从 4 个方面评价：（1）是否采用随机方法及随机方法是否正确。（2）是否做到分配隐藏及方法是否正确。（3）是否采用盲法。（4）是否采用意向性分析（ITT）来解决失访或退出的情况。上述4 条质量评价标准均完全满足，则该研究偏倚风险最小（A 级）；其中任意 l 条或多条标准仅为部分满足，则该研究的偏倚风险为中等（B 级）；其中任意 1 条或多条标准完全不满足，则该研究偏倚风险为高度（C 级）。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.2 软件进行分析。计数资料采用相对危险度（RR）或优势比（OR）及其95%可信区间（95% CI）表示。计量资料以（x±s）及其95% CI表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验分析［3］，以 I2 值判断异质性大小。若各研究结果之间无统计学异质性，采用固定效应模型（fixed effect mode，FE）进行Meta分析；否则在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型（random effect mode，RE）进行Meta分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料 最初检索462篇文献，通过阅读文题和摘要，不符合文献纳入标准而排除431 篇；阅读全文，按照纳入与排除标准，排除重复文献 10 篇；按照本研究采用的文献质量评价方法，排除 Jadad 评分为0分的文献5篇，仅有16篇纳入本项系统评价，共计患者 2050 例，强化组和常规组分别为 1024 例和 1026 例。所纳入的 16 篇［1，4～18］文献的基本信息及质量分析，见表 1、2 。

2.2平均血糖的Meta分析 最终纳入 4 个研究，共239例患者。异质性检验，χ2=1.27，P=0.74，I2=0 %，说明纳入的研究结果间无明显异质性，采用FE模型进行Meta分析，MD=-2.59（95% CI： -2.91～-2.28），效应合并值的假设检验，Z=16.02，P＜0.00001，表明强化胰岛素治疗相比于常规胰岛素治疗可明显降低重型颅脑外伤伴发的应激性高血糖

2.3ICU住院天数的Meta分析 最终纳入 9 个RCT研究，共1419例患者。异质性检验，χ2=186.47，P=＜0.00001，I2=96 %，说明纳入研究结果间有明显异质性，采用 RE 进行Meta分析，MD=-2.78（95% CI： -4.08～-1.48）。效应合并值假设检验，Z=4.18，P＜ 0.0001，提示强化胰岛素治疗可使ICU住院时间平均缩短＞2.5d。

2.4低血糖发生风险的Meta分析 最终纳入11个研究，共1533例患者。因统计学同质性以 FE 进行 Meta 分析，RR=3.11（95% CI： 2.25～4.31）。效应合并值检验，P＜ 0.00001，表明强化胰岛素治疗可使低血糖风险增加＞3倍。

表1　纳入文献的基本信息s）

表1　纳入文献的基本信息s）

注：T：强化组（即强化胰岛素治疗组），C：常规组（即常规胰岛素治疗组）；ivvp：微泵静脉注射；NS：生理盐水；SC：皮下注射；①：平均血糖；②：ICU住院时间；③：低血糖

纳入研究n（T/C）年龄（T/C，岁）干预措施（目标血糖，mmol/L）结局指标疗程（d）观察组对照组倪海滨 2006［4］32/3255.9±5.0，51.9±4.5胰岛素+NS，ivvp（3.9～6.1）胰岛素+NS，ivvp（＜11.1）①ICU期间张铮2007［5］32/32不清楚胰岛素+NS，ivvp（3.9～6.1）胰岛素常规治疗（＜11.0）①②ICU期间胡青2010［6］32/3345±13 46±12胰岛素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰岛素+NS，ivvp（8.3-11.1）①③ICU期间赵晓东 2006［7］23/2334±9 36±12胰岛素+NS，ivvp（4～6）胰岛素+NS，ivvp（＜11.1）①②ICU期间Bilotta 2008［8］48/4953±10 50±11胰岛素+NS，ivvp（4.44～6.66）胰岛素+NS，ivvp（＜8.3）②③ICU期间Bilotta 2009［9］241/24157±12 55±10胰岛素+NS，ivvp（4.44～6.11）胰岛素+NS，ivvp（＜11.94）②③ICU期间Coester2010［10］42/4658±9 61±10胰岛素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰岛素，SC（＜10.0）②③ICU期间张赟华2007［1］40/4539±11 43±9胰岛素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰岛素常规治疗（＜12.0）②ICU期间李叔国2007［11］129/12940±15优泌林70/30+NS，ivvp（4.44～6.11）优泌林70/30+NS，ivvp（10.0-11.1）②ICU期间梅涛2010［12］103/9944±11 45±10胰岛素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰岛素+NS，ivvp（6.1-11.1）②③ICU期间黄国河2009［13］46/50不清楚胰岛素+NS，ivvp（4.0～6.11）胰岛素+NS，ivvp（10.0-11.1）②③ICU期间Arabi 2008［14］47/4749±10 51±11胰岛素+NS，ivvp（4.44～6.1）胰岛素，SC＜11.0）①③ICU期间Green2010［15］45/3646±11 51±13胰岛素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰岛素+NS，ivvp（＜8.3）③ICU期间丁硕2012［16］68/6841±12 42±10胰岛素+NS，ivvp（4.4～8.3）胰岛素+NS，ivvp（4.4-11.1）③ICU期间冯建航2015［17］58/5843.1 42.5胰岛素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰岛素+NS，ivvp（10.0-11.1）③ICU期间陈军 2010［18］38/3840±12 39±8胰岛素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰岛素+NS，ivvp（10.0-11.1）①③ICU期间

表2　纳入文献的质量分析

2.5发表偏倚分析 对纳入研究的低血糖发生风险指标进行漏斗图分析，结果显示两侧明显不对称，说明存在明显的发表偏倚，见图1。

2.6敏感性分析 在ICU住院时间这一结局指标的Meta分析分析中，异质性检验提示纳入研究结果间有明显异质性，去掉变异较大的Coester 2010研究后统计结果无明显变化，RE改用FE后结果亦无明显变化，说明ICU住院时间这结局指标分析结果可靠。

图1　低血糖发生风险的meta分析漏斗图

3　讨论

应激性高血糖是指急性疾病时新出现的血糖升高现象［19］，即血糖＞7.8 mmol/L，且糖化血红蛋白＜6.5%［20］。颅脑损伤后继发缺血缺氧时，持续升高的血糖可使脑组织无氧代谢增强，产生大量的乳酸与氧离子蓄积，而造成细胞内酸中毒，导致神经细胞的继发性损害，同时自由基产生增加，血脑屏障破坏，细胞内钙超载，进一步加重脑损害［21］。

本研究遵循Cochrane系统评价原则，采用Meta分析法对强化胰岛素治疗调控重型颅脑外伤伴应激性高血糖与平均血糖、ICU住院时间及低血糖发生风险的关系进行分析。共纳入16个 RCI 计2050例患者，其中 5 个来自国外，11 个来自国内。结果显示强化胰岛素治疗较常规胰岛素治疗可更好地控制应激性高血糖，缩短ICU住院时间，但明显增加低血糖发生风险，值得重视，防止严重后果发生。

本研究存在以下不足：所纳入的大多数研究文献未对随机方法进行描述，所有文献均未描述分配隐藏和盲法，检索文献限定为中、英文存在发表偏倚，因此文献方法学质量不高，不可避免会产生偏倚。这些局限性，均可能影响本研究结论的可靠性，因此本研究结论应谨慎看待。

综上所述，强化胰岛素治疗对重型颅脑疾病伴应激性高血糖调控效果明显优于常规胰岛素治疗，并可缩短ICU住院时间，但可增加低血糖风险。本结论需要进行随机双盲、描述分配隐藏的高质量随机对照研究进一步证实。

1 张赟华， 陈俭.早期胰岛素强化治疗在重型颅脑损伤中的应用.浙江临床医学，2007，9（4）：520.

2 Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？ Control Clin Trial，1996，17（1）：1～12.

3 Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med，2002，21（11）：1539～1558.

4 倪海滨，张铮，刘汉.危重颅脑疾病患者胰岛素强化治疗后营养状况及感染发生率的变化.中国急救医学，2006，26（11）： 806～808.

5 张铮，刘汉，倪海滨，等.危重颅脑疾病患者胰岛素强化治疗高血糖与预后相关性的研究.中国急救医学，2007，27（6）： 527～529.

6 胡青，许小林，陈益番，等.强化胰岛素治疗对重型颅脑损伤患者预后的影响.吉林医学，2010，31（13）：1752～1753.

7 赵晓东，梁华平，孟海东，等.胰岛素强化治疗对急性重型颅脑损伤患者脑脊液乳酸代谢的影响.第三军医大学学报，2006，28（6）： 559～561.

8 Bilotta F，Caramia R，Cernak I，et al.Intensive insulin therapy after severe traumatic brain injury： a randomized clinical trial.Neurocritical Care，2008， 9（2）：159～166.

9 Bilotta F，Caramia R，Paoloni FP，et al.Safety and efficacy of intensive insulin therapy in critical neurosurgical patients.Anesthesiology， 2009，110（3）：611～ 619.

10 Coester A，Neumann CR，Schmidt MI.Intensive insulin therapy in severe traumatic brain injury： a randomized trial.J Trauma，2010，68（4）：904～911.

11 李叔国，章华萍，杨玉敏，等.重型颅脑损伤患者的强化胰岛素治疗.现代中西医结合杂志，2007，16（19）：2678～2679.

12 梅涛，马建荣.强化胰岛素控制血糖对重度颅脑外伤患者的疗效及分析.中南大学，2010.393～396.

13 黄国河，陈汉民，余锦刚，等.重型颅脑损伤强化胰岛素治疗探讨.临床军医杂志，2009，37（3）： 468～469.

14 Arabi YM，Dabbagh OC，Tamim HM，et al.Intensive versus conventional insulin therapy： a randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients.Crit Care Med，2008，36（12）：3190～3197.

15 Green DM，O'Phelan KH，Bassin SL，et al.Intensive versus conventional insulin therapy in critically ill neurologic patients.Neurocrit Care，2010，13（3）： 299～306.

16 丁硕，李梅，渠时学，等.短期胰岛素强化治疗在重型颅脑损伤应激性高血糖患者中的应用.河北医药，2012，34（17）：2570～2572.

17 冯建航，李建华，林球润，等.强化胰岛素治疗重型颅脑损伤的前瞻性研究.岭南现代临床外科，2015，15（2）：175～178.

18 陈军，岑斌，晏峰.强化胰岛素方案在重度颅脑损伤中的应用.华北煤炭医学院学报，2010，12（5）：666～667.

19 Dungan KM，Braithwaite SS，Preiser JC.Stress hyperglycemia.Lancet，2009， 373（9677）：1798～1807.

20 American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes-2014. Diabet Care，2014，37（suppl 1）： s14～80.

21 Jeremitsky E，Omert LA，Dunham CM，et al.The impact of hyperglycemia on patients with severe brain injury.J Trauma，2005，58（1）： 47～50.

上海市卫生和计划生育委员会科研基金（201440472）；上海市浦东新区科技发展基金创新资金（医疗卫生）项目（PKJ2015-Y27）

200125 上海市浦东新区浦南医院重症监护室（杨中良郭梅凤 孙宝玲）

310012 浙江省立同德医院内科（杨秀云 黄飞华）

314300 浙江省海盐县中医院内科（张勇建）