血清TGF-β1和尿微量白蛋白在妊娠高血压早期肾损害诊断中的意义

成　丽，黄群敏

(成都市第七人民医院妇产科，四川 成都 610041)



血清TGF-β1和尿微量白蛋白在妊娠高血压早期肾损害诊断中的意义

成丽，黄群敏

(成都市第七人民医院妇产科，四川 成都 610041)

目的探讨血清转化生长因子β1(TGF-β1)及尿微量白蛋白(mAlb)在妊娠高血压早期肾损害诊断中的临床意义。方法 选取妊娠期高血压疾病(HDCP)孕妇110例，设为观察组，另取健康孕妇38例设为对照组，观察组孕妇细分为妊娠期高血压(40例)，子痫前期轻度(33例)，子痫前期重度(37例)。对所有孕妇血TGF-β1、尿mAlb、血尿素氮(BUN)及肌酐(Cr)水平进行检测。结果观察组血清TGF-β1、尿mAlb水平极显著高于对照组(t值分别为15.222、15.087，均P<0.01)；观察组中的妊娠高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组血清TGF-β1、尿mAlb，与对照组比较，均具有极显著统计学差异(t值10.479～33.882，均P<0.01)。观察组血清BUN和Cr水平均显著高于对照组(t尿素氮=4.745，P<0.01；t肌酐=3.342，P<0.05)；观察组中的轻度子痫前期组和重度子痫前期组的BUN值，与对照组比较均有显著的差异(t轻度子痫前期组=2.006，P<0.05；t重度子痫前期组=9.125，P<0.01)；观察组中的重度子痫前期组的Cr值极显著高于对照组(t=7.135，P<0.01)。HDCP孕妇血清TGF-β1及尿mAlb水平与BUN及Cr水平呈正相关，差异具有统计学意义(r值分别为0.999、0.997、0.999、1.000，均P<0.05)。结论血TGF-β1、尿mAlb是HDCP早期肾损害的灵敏指标，其临床应用有助于HDCP早期肾损害的诊断，这对在早期及时有效地对疾病进行干预，以保障母婴安全具有重要的临床意义。

妊娠期高血压疾病；早期肾损害；血清转化生长因子β1；尿微量白蛋白

[Key words]hypertensive disorders complicating pregnancy (HDCP); early renal damage; serum TGF-β1; urinary mAlb

妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy，HDCP)是妊娠期特有的疾病，在我国的发病率约为9.4%～10.4%，以高、重度患者居多，可引起脑、心、肺、肝、肾等重要脏器的严重缺血[1]。在疾病的发展过程中，肾脏是最先受累且受损最严重的器官，妊娠期高血压所致的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)已成为孕产妇和围生儿死亡的主要原因，死亡率高达27.5%[2-3]。因此，早期诊断，早期干预对于治疗妊娠高血压肾损害，改善妊娠结局至关重要。本研究通过比较妊娠高血压疾病孕妇和正常妊娠孕妇的血清转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)及尿微量白蛋白(urinary micro-albumin，mAlb)水平，以探讨血清TGF-β1和尿mAlb在妊娠期高血压早期肾损害临床诊断中的意义，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2012年1月至2015年12月在成都市第七人民医院妇产科就诊的妊娠期高血压疾病患者110例，设为观察组，按照妊娠期高血压疾病的诊断标准[4]分为：妊娠期高血压40例，子痫前期轻度33例，子痫前期重度37例。观察组平均妊娠周数为(30.27±5.35)，平均体重(60.44±8.72)kg，平均年龄为(29.81±6.36)。选择同期在本院行产检的健康孕妇38例，设为对照组。对照组平均妊娠周数为(29.31±6.79)，平均体重(61.68±8.07)kg，平均年龄为(28.54±5.84)。两组孕妇孕周、产次、体重、年龄无统计学差异(均P>0.05)，均无胎盘早剥，无前置胎盘，无既往高血压、肾病、糖尿病史。

1.2方法

1.2.1样本留取

所有孕妇空腹静脉采血3mL，离心分离血清，取上清液行TGF-β1、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)及肌酐(creatinine, Cr)检测。另留取孕妇新鲜中段干净晨尿10mL，行mAlb检测。

1.2.2血清转化生长因子β1检测

酶联免疫吸附法。试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.3尿微量白蛋白检测

应用贝克曼库尔特IMMAGE 800特定蛋白分析系统进行检测，严格按照配套试剂盒说明书进行操作。

1.2.4尿素氮、肌酐检测

应用贝克曼库尔特AU480全自动生化分析仪进行检测，严格按照配套试剂盒说明书进行操作。

1.3统计学方法

2结果

2.1两组孕妇血清血清转化生长因子β1及尿微量白蛋白值比较

观察组血清TGF-β1、尿mAlb水平极显著高于对照组(均P<0.01)；观察组中的妊娠高血压组、轻度子痫前期组、重度子痫前期组血清TGF-β1、尿mAlb，与对照组比较，均具有极显著统计学差异(均P<0.01)，见表1。

表1　　观察组和对照组孕妇血清TGF-β1及尿mAlb检测结果比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

2.2两组孕妇尿素氮和肌酐水平比较

观察组血清尿素氮和肌酐水平均显著高于对照组(均P<0.05)；观察组中的轻度子痫前期组和重度子痫前期组的尿素氮值，与对照组比较均有显著的差异(均P<0.05)；观察组中的重度子痫前期组的肌酐值极显著高于对照组(P<0.01)，见表2。

2.3 妊娠期高血压疾病孕妇血清血清转化生长因子β1及尿微量白蛋白水平与尿素氮及肌酐水平的相关性分析

将观察组中妊娠期高血压、轻度子痫前期、重度子痫前期孕妇血清TGF-β1及尿mAlb水平与尿素氮及肌酐水平进行Pearson相关性分析，结果显示，HDCP孕妇血清TGF-β1及尿mAlb水平与尿素氮及肌酐水平呈正相关，差异具有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表2　　观察组和对照组孕妇血清尿素氮及肌酐检测结果比较±S)

注：与对照组比较，△P<0.05，*P<0.01。

表3HDCP孕妇血清TGF-β1及尿mAlb水平与尿素氮及肌酐水平的相关分析

Table 3Correlation analysis of serum TGF-β1/ urinary mAlb with serum BUN/Cr in the HDCP women

因素血清TGF-β1(ng/mL) 尿mAlb(mg/L) rPrP尿素氮(mmol/L)0.999<0.050.999<0.05肌酐(μmol/L)0.997<0.051.000<0.05

3讨论

3.1妊娠期高血压早期肾损害机制

妊娠期高血压疾病的发病因素复杂多样，妊娠期高血压状态时全身小血管痉挛，从而造成管腔狭窄，周围阻力增大，使得全身各系统脏器灌流减少，造成多脏器损伤，其中以肾脏受损最为突出，表现为肾内小动脉痉挛及肾小球毛细血管内凝血显著，肾脏发生明显的血流动力学异常，造成肾小球及肾小管损害，使血浆蛋白漏出增多，肾小球滤过功能降低[5]，病程的进一步发展可导致孕产妇出现严重肾损害，进而并发急性肾功衰，严重影响到母婴安全[6]。因此，在HDCP疾病早期对孕妇肾损害早期诊断，早期干预，对改善母婴妊娠结局，保障母婴安全具有重要的临床意义。

3.2妊娠期高血压早期肾损害诊断中血清转化生长因子β1的检测意义

相关基础研究表明，TGF-β1是一种具有广泛生物学作用的同源二聚体多肽，其介导的肾损害的可能发生机制有[7]：①通过增加基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)的表达和下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)的表达，增加肾脏细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的合成，以及加强细胞表面ECM受体整合素的表达，促进ECM的沉积。异常增多的ECM使其与细胞间的正常连接被破坏，从而导致肾小球结构功能受损；②促进正常肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞肥大，抑制细胞正常增殖；③刺激肾小管上皮细胞发生细胞表型转化，诱导其向成纤维细胞转化，从而促进肾脏组织纤维化进程；④通过促进肾脏细胞的凋亡从而导致肾小管萎缩；⑤通过其自我诱生，诱导损伤部位肾脏细胞释放更多的TGF-β1，从而放大以上简述的四点生物学效应，加剧肾损害程度。

综上，TGF-β1的异常增多，将导致肾功能受损，进而促进其发展为终末期肾病。虽然国内在对高血压伴肾脏损害的基础研究中，已有关于TGF-β1研究的相关报道，但在HDCP早期肾损害中血清TGF-β1的临床研究却鲜见。本临床结果显示，观察组孕妇在HDCP疾病早期便有血清TGF-β1水平的显著性升高，并在HDCP疾病进程中持续性显著高于正常孕妇，且疾病进程越严重，血清TGF-β1水平也越高，与BUN、Cr水平增长趋势相同，且在BUN、Cr未显示异常的HDCP疾病早期就出现了明显的改变，这三者间的相关性分析结果显示HDCP患者血清TGF-β1水平与血BUN、Cr呈正相关(P<0.05)，血清TGF-β1指标是肾脏受损的敏感指标，TGF-β1指标的变化可能是妊娠期高血压肾脏损害的重要信号。

3.3妊娠期高血压早期肾损害诊断中尿微量白蛋白的检测意义

在正常生理情况下，从细胞表皮脱落或释放入血的蛋白质约99%在肾近曲小管被重吸收，此外再加上肾小球滤过膜的孔径屏障和电荷屏障仅可供分子量小于40 000的水和小分子物质自由通过，蛋白质很少能从尿液中漏出。而尿mAlb的分子量为69 000，很难出现在肾小球滤过液中，因此在经尿液漏出的mAlb更是极微。在HDCP孕妇早期肾脏轻度受损时，常规的尿蛋白定性由于其检测灵敏性低，常显示为阴性而被认为无异常，而此时尿mAlb却可表现为显著升高，能随病情的发展而持续增高，因此，尿mAlb对于HDCP早期肾损伤的发现和及时治疗具有重要的临床价值[8]。本临床研究结果显示，观察组孕妇在HDCP疾病早期的尿mAlb就极显著高于正常孕妇，且随着病程的加深呈现明显的升高趋势，并且与BUN、Cr的增长趋势相同，呈正相关(P<0.05)，提示尿mAlb是HDCP早期肾损害的敏感、重要的指标，能够判断因HDCP而出现的早期肾小球、肾小管损伤和评估肾脏的损害程度。

3.4妊娠期高血压早期肾损害诊断中传统的检测指标

由于肾脏自身强大的代谢能力，在肾功能受损早期，血BUN、Cr常可在正常在范围，只有当肾脏滤过率下降到50%时，才可能出现这两项肾功能指标的明显上升。因此，存在HDCP患者即使有肾脏受损的情况，但由于不敏感的传统肾功能指标未表现异常，常被判定为“无肾损伤”而耽误早期治疗的时机，如若病情得不到及时控制，肾损害程度会进一步加深，使得母婴安全受到危及。本次研究结果中也显示，HDCP患者的血BUN、Cr指标在疾病早期未显示出与正常孕妇的统计学差异，但在重度子痫期，这两种指标都极显著高于正常孕妇，说明随着HDCP的病程发展，此时HDCP孕妇的肾功能已经较严重地受到了损害。若能在疾病早期对HDCP肾损害患者进行诊断，并给予及时有效的早期干预，将大大延缓甚至逆转肾损害疾病进程。

综上所述，采用血清TGF-β1和尿mAlb指标联合传统肾功能指标对HDCP孕妇进行孕期监测，能有效提高HDCP早期肾损害的诊断率，减少和延缓肾脏损害的发生发展，这对改善母婴结局，保障母婴安全，降低孕妇、围产儿的死亡率具有重要的临床价值。

[1]Sugerman H J.Hypothesis:preeclampsia is a venous disease secondary to an increased intra-abdominal pressure [J].Med Hypotheses,2011,77(5):841-849.

[2]Ghosh S K,Raheja S,Tuli A,etal.Serum PLGF as a potential biomarker for predicting the onset of preeclampsia [J].Arch Gynecol Obstet,2012,285(2):417-422.

[3]李宇琪,乔福元.妊娠期高血压疾病并发肾脏功能障碍的诊治[J].中国实用妇科与产科杂志,2011,27(12):905-908.

[4]乐杰.妇产科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008:92-98.

[5]Lazdam M,Davis E F,Lewandowski A J,etal.Prevention of vascular dysfunction after preeclampsia: a potential long-term outcome measure and an emerging goal for treatment[J].J Pregnancy,2012,2012:704146.

[6]秦秀妹,彭凌湘.妊娠期高血压疾病血尿酸检测临床分析[J].中国妇幼健康研究,2014,25(3):448-450.

[7]Xie X,Xia W,Fei X,etal.Relaxin Inhibits High Glucose-Induced Matrix Accumulation in Human Mesangial Cells by Interfering with TGF-β1 Production and Mesangial Cells Phenotypic Transition[J].Biol Pharm Bull, 2015, 38(10):1 464-1 469.

[8]李婷,张婷,方绕红,等.UmALB、血清CysC、Cr和BUN水平对GDM早期肾损伤的诊断价值[J].中国卫生检验杂志,2015,25(3):385-404.

[专业责任编辑：李春芳]

Value of serum TGF-β1 and microalbuminuria in diagnosing early renal damage in gestational hypertension

CHENG Li，HUANG Qun-min

(Department of Obstetrics and Gynecology, The 7th People’s Hospital of Chengdu, Sichuan Chengdu 610041, China)

Objective To investigate the clinical value of serum TGF-β1 and microalbuminuria in the diagnosis of early renal damage in gestational hypertension. Methods A total of 110 pregnant women with hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) were set in experiment group, and 38 health pregnant women were regarded in control group. The experiment group was subdivided into gestational hypertension group (40 cases), mild preeclampsia group (33 cases) and severe preeclampsia group (37 cases). The levels of serum TGF-β1, urinary mAlb, serum BUN and serum Cr were tested for all pregnant women. Results The levels of serum TGF-β1 and urinary mAlb in the experiment group were significantly higher than those in the control group (tvalue was 15.222 and 15.087, respectively, bothP<0.01). Compared to the control group, the levels of serum TGF-β1 and urinary mAlb in the three subdivided groups (gestational hypertension group, mild preeclampsia group and severe preeclampsia group) of the experiment group were with obvious statistically difference (tvalue ranged 10.479-33.882, allP<0.01). Besides, the levels of serum BUN and serum Cr in the experiment group were evidently higher than those in the control group (tbun=4.745,P<0.01;tCr=3.342,P<0.05). The level of serum BUN in the mild preeclampsia group and severe preeclampsia group were significantly different compared to that in the control group (tmild preeclampsia group=2.006，P<0.05；tsevere preeclampsia group=9.125，P<0.01). The level of serum Cr in the severe preeclampsia group was extremely higher than that of the control group (t=7.135,P<0.01). The levels of serum TGF-β1 and urinary mAlb had positive correlation with the levels of serum BUN and serum Cr in HDCP women (rvalue was 0.999, 0.997, 0.999 and 1.000, respectively, allP<0.05).Conclusion The serum TGF-β1 and urinary mAlb serve as the sensitive indicators for the diagnosis of early renal damage, and its clinical application of these two indicators is conducive to the diagnosis of early renal damage in HDCP. Meanwhile, it also exerts important clinical significance on the timely intervention to the disease in the early stage and ensures the safety of perinatal mother and child thereof.

2016-04-08

成丽(1980-)，女，主治医师，主要从事妇产科临床工作。

黄群敏，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.08.021

R714.2

A

1673-5293(2016)08-0968-03