达英-35与克罗米芬治疗多囊卵巢综合征（PCOS）疗效Meta分析

戈心怡，高珂，徐洁，蒋秀秀，孔丽娅.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州　30000；.浙江中医药大学基础医学院，浙江杭州　30000

达英-35与克罗米芬治疗多囊卵巢综合征（PCOS）疗效Meta分析

戈心怡1，高珂1，徐洁1，蒋秀秀1，孔丽娅2
1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州310000；2.浙江中医药大学基础医学院，浙江杭州310000

目的综合评估达英-35与克罗米芬对多囊卵巢综合征（PCOS）的治疗效果。方法通过检索国内外数据库2006年1月—2016年5月达英-35与克罗米芬治疗PCOS的病例对照研究文献，制定文献的纳入和剔除标准，对文献进行严格筛选，运用Meta分析对纳入文献进行定量综合分析。结果纳入文献13篇，克罗米芬与达英-35在降低睾酮（T）（WMD-3.19，CI95%-8.82，2.45）、黄体生成素（LH）（WMD-2.82，CI95%-7.54，1.90）、促卵泡激素（FSH）（WMD-0.34，CI95%-3.44，2.77）方面三者差异无统计学意义，但在受孕妊娠率方面达英 -35（55%）优于克罗米芬（52.5%）。二者联合应用在降低T（WMD-1.35，CI95%-1.79，-0.91）、LH（WMD-4.31，CI95%-6.89，-1.72）、LH/FSH （WMD-0.70，CI95%-0.83.-0.56）和提高排卵率 （80.93%）及妊娠率 （63.15%）等方面优于单独使用克罗米芬（50.89%，31.87%），但在降低FSH（WMD-0.96，CI95%-2.45，0.62）、雌二醇（E2）（WMD-0.95，CI95%-7.04，5.13）水平两者差异无统计学意义。结论达英-35在提高妊娠率方面优于克罗米芬，但克罗米芬降低T方面效果更加显著，二者联合应用具有最佳效果。

多囊卵巢综合征；达英-35；克罗米芬；Meta分析

［Abstract］Objective To evaluate the efficacy of Diane-35 and clomifene synthetically for treating polycystic ovary syndrome（PCOS）.Methods Published studies about Diane-35 and clomifene for treating PCOS in recent 10 years January 2006 to May 2016 were collected by searching data base at home and aboard according to strict inclusion and exclusion criteria of Meta-analysis.And the studies were analyzed synthetically.Results Thirteen studies were adopted. Diane-35 and clomifene are no difference in reducing serum levels of testosterone（T）（WMD-3.19，CI95%-8.82，2.45）、luteinizing hormone（LH）（WMD-2.82，CI95%-7.54，1.90）and follicle-stimulating hormone（FSH）（WMD-0.34，CI95%-3.44，2.77），while Diane-35 is superior to increase pregnancy rate（55%）than clomifene（52.5%）.Diane-35 combined with clomifene has obvious effect on reducing T（WMD-1.35，CI95%-1.79，-0.91）、LH（WMD-4.31，CI95%-6.89，-1.72）、LH/FSH（WMD-0.70，CI95%-0.83.-0.56）and increasing ovulation rate（80.93%）as well as pregnancy rate （80.93%）both better than clomifene（50.89%，31.87%）alone，while the combined one have no effective effect on reducing serum levels of FSH（WMD-0.96，CI95%-2.45，0.62）and estradiol（E2）（WMD-0.95，CI95%-7.04，5.13）.Conclusion Diane-35 is superior in increasing pregnancy rate than clomifene，but inferior to in reducing T.And the combination could have more comprehensive efficacy.

［Key words］Polycystic ovary syndrome（PCOS）；Diane-35；Clomifene；Meta-analysis.

多囊卵巢综合征 （polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄女性常见的内分泌疾病，可引起育龄期女性不育。其临床表现主要为月经稀发、闭经、肥胖，高水平LH和胰岛素抵抗等。而恢复排卵可使多囊卵巢综合征患者的症状得以改善［1］。据相关研究显示，达英-35具有很强的抗雄性激素作用，同时又有很强的孕激素作用，可抑制垂体分泌促性腺激素［2］，而克罗米芬能减少患者多胎妊娠的风险，且治疗过程简单化，治疗费用廉价［3］。两种药物各有优点，为探究克罗米芬、达英-35以及两者联合用药的效果，该研究采用meta分析，对2016年5月之前接受治疗的患者进行综合评估，从而为临床提供治疗证据。

1　资料与方法

1.1一般资料

以（polycystic ovary syndrome）AND（clomiphene）AND（Diane-35 or ethinylestradiol-cyproterone acetate）为检索式检索PubMed、EBSCO、Web of Science等外文数据库，以“多囊卵巢综合症”AND“达英-35或炔雌醇环丙孕酮”AND“克罗米芬或枸橼酸氯米芬”为检索词检索中国知网、万方医学网等中文数据库，并辅以文献追溯和手动检索收集2006年1月—2016年5月公开发表的有关达英-35与克罗米芬或达英-35联合克罗米芬治疗PCOS的文献。

1.2文献纳入标准

①原始文献是随机对照实验；②研究对象诊断符合美国鹿特丹金标准，一般资料间差异无统计学意义；③治疗组干预措施为达英-35联合克罗米芬或达英-35，对照组处理措施为克罗米芬；④文献内有适用的综合统计指标；⑤研究对象≥10例。

1.3文献剔除标准

①文献对照实验设计不严谨；②研究对象存在可能影响研究结果的其他疾病与用药；③统计方法不恰当或统计结果不明确；④重复发表的文献。

1.4评价指标

该次综合评价指标包括：黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睾酮（T）、LH/FSH、雌二醇（E2）、妊娠率、排卵率。

1.5统计方法

应用Rev Man5.1软件对入选文献数据进行meta分析，包括效应指标加权均数差（WMD）及其95% CI，森林图以及异质性检验，若异质性检验I 2＜50%，则认为各研究同质性较好，采用固定效应模型，反之则采用随机效应模型。

2　结果

2.1研究资料基本情况

该次检索得323篇相关研究文献，根据纳入和排除标准，初步筛选得文献32篇。仔细阅读后排除重复，数据遗漏，研究方法不当文献19篇，最终纳入该次Meta分析文献共13篇。研究基本情况情况见表1。

表1　纳入文献基本情况

2.2达英-35与克罗米芬单药治疗PCOS效果比较

Meta分析结果显示两药在LH、FSH、T值方面无统计学差异，然达英35妊娠率高于克罗米芬。见表2。

2.3达英-35联合克罗米芬与克罗米芬单药治疗PCOS效果比较

Meta分析结果显示，达英-35联合克罗米芬治疗在LH、LH/FSH、T、E等方面优于单独使用克罗米芬，但在降低FSH方面差异无统计学意义，见表3。

表2　达英-35与克罗米芬单药治疗PCOS各项指标meta分析

表3　达英-35联合克罗米芬与克罗米芬治疗PCOS各项指标meta分析

3　讨论

Meta分析是对相同主题的一组同质性符合要求的文献量化分析。以同一主题的多项独立研究的结果为研究对象，严格设计，运用适当的统计学方法对多个研究结果进行系统、客观、定量的分析［17］。目前，对于PCOS的治疗多以达英-35为主，克罗米芬应用相对较少，但这并不否认克罗米芬的疗效，研究且于两者疗效各研究结论无统一定论。

因此，运用meta分析近十年有关克罗米芬及达英-35治疗PCOS的相关文献综合分析，总结两者用药优劣势，对临床具有重要意义。

3.1文献证据总体质量

纳入患者年龄为20～40岁，均表明无统计学差异。各实验用药统一，观察组均为：在患者每次来月经的第5天服用达英-35（国药准字J20100003，德国先灵公司生产），一片/d（含炔雌醇01035 mg，醋酸环丙孕酮2 mg），连续服用 21 d，总共治疗3个周期，待下次月经来潮的第2天测定各个血清指标值。若恢复正常后，则于月经周期第5天服用克罗米芬（国药准字：H31021107），100 mg/d（或50 mg/d），连服5 d。对照组只服用克罗米芬100 mg/d（或50 mg/d），连服5 d停药。其临床异质性较小。然依jadad评分量表评分，部分纳入文献部分评分较低，具体为部分实验组未对随机化方法进行隐藏，部分未采用盲法。建议临床实验采用双盲甚至三盲，以避免患者以及医生的主观影响。

3.2克罗米芬与达英-35单药治疗PCOS的疗效分析

达英-35与克罗米芬在FSH、LH、T三个指标方面未见统计学差异，但达英-35综合排卵率为55%，克罗米芬为52.5%；妊娠率分别为57.3%，37.3%，可见单独使用达英-35优于克罗米芬。达英-35又名炔雌醇环丙孕酮，可以抑制肾上腺皮质的活性，降低肾上腺来源的雄激素的产生［18］，从而能够调节宫颈黏液分泌，利于精子通过及恢复子宫内膜厚度，帮助受孕。克罗米芬为促排卵药物，此药有抗雌激素作用，使宫颈黏液分泌减少，引起子宫内膜菲薄，也不利于胚胎着床，因此受孕率低。

3.3克罗米芬联合达英-35与克罗米芬单药治疗PCOS的疗效分析

克罗米芬联合达英-35与克罗米芬单药在LH、LH/FSH、T三方面具有统计学意义，在FSH及E方面差异无统计学意义。两者排卵率分别为80.93%，50.89%；妊娠率分别为63.51%及31.87%，差异有统计学意义，均高于两药单独使用。此结果支持克罗米芬能协同二甲双胍降低LH、T值水平，提高排卵率与妊娠率，具有临床应用价值。

3.4研究的局限性本次分析

文献纳入13篇，无外文文献，具有一定偏移。部分患者服用达英-35后出现食欲下降，易怒易躁等副作用，因未长时间随访，其长期副作用未明。王沛丽［19］等人通过系统评价发现克罗米芬在降低不良事件发生率上劣于来曲唑 ［SMD-0.05，CI95%，（-0.08，-0.01），P=0.007］，因此，临床决策可因个体差异做适度调整。此外，单用达-35或克罗米芬不足以全面治疗PCOS，还需要联合其他药物如二甲双胍或噻唑烷二酮类，能更好地改善内分泌紊乱，恢复规律月经，促进排卵和妊娠［20］。

［1］INazouri AS，Khosravifar M，Akhlaghi AA.No relationship between most polymorphisms of steroidogenic acute regulatory（StAR）gene with polycystic ovarian syndrome［J］. Int J Reprod Biomed，2015，13（12）：771-778.

［2］Birch Petersen K，Pedersen NG，Pedersen AT，et al.Monoovulation in women with polycystic ovary syndrome：a clinical review on ovulation inductionreprod［J］.Biomed Online，2016，31：1472-6483.

［3］王仕丽，陈涛，刘跃辉，等.克罗米芬联合尿促性素对多囊卵巢综合症患者促排卵效果及其对妊娠的影响研究［J］.药学与临床研究，2015（4）：383-387.

［4］金红霞.达英-35联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征合并不孕的疗效分析 ［J］.中国现代药物应用，2015（9）：94-95.

［5］姜亚君.达英-35联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征所致不孕症的疗效分析［J］.中外医疗，2012（24）：4-6.

［6］唐侨飞，吴成勇，杨满.达英-35联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征的效果［J］.临床医学工程，2015（12）：1640-1641.

［7］张国锐.炔雌醇环丙孕酮联合克罗米芬治疗不孕症的疗效及对睾酮和黄体生成素水平的影响 ［J］.中国基层医药，2013，20（7）：1029-1030.

［8］李建英.不同方法治疗多囊卵巢综合征伴不孕症患者的疗效对比［J］.临床医药实践，2015（6）：434-435.

［9］董秋燕，黄洁斯，邱雪玲.炔雌醇环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征（PCOS）伴不孕患者的临床疗效［J］.中国医学创新，2015（19）：51-53.

［10］戚慧，黄晓兰，牛金玲，等.达英-35联合克罗米芬治疗67例克罗米芬抵抗PCOS患者不孕症的临床分析［J］.肯州实用医学，2009，25（5）：281-283

［11］钱木英.达英-35配合促排卵法治疗60例多囊卵巢综合症不孕疗效分析［J］.医学检验，2012：（9）109.

［12］王宏，赵以慧.达英-35配合促排卵法治疗多囊卵巢综合症不孕的疗效观察［J］.使用妇科内分泌杂志，2015，2（9）：19-23.

［13］张秀枝.达英-35配合促排卵法治疗多囊卵巢综合征性不孕的疗效观察 ［J］.中国妇幼保健，2011，4（26）：549-551.

［14］宋晓风，马雁南，唐江月.达英-35与克罗米芬治疗多囊卵巢综合征疗效观察［J］.航空航天医药，2010，21（9）：1608-1609.

［15］吴娜.达英-35在多囊卵巢综合征治疗中的临床疗效评估［J］.医学理论与实践，2014，27（9）：1200-1201.

［16］杨颖，王金敏，彭书苹，等.多囊卵巢综合征与不孕的诊治进展及个体化治疗疗效的临床研究［J］.中国煤炭工业医学杂志，2014（10）：1568-1570.

［17］李幼凭.循证医学 ［M］.北京：3版.高等教育出版社，2015：96.

［18］乔杰.多囊卵巢综合症和经前期综合症及更年期综合症的口服避孕药治疗［J］.妇产科学新进展，2009，10（2）：117-119.

［19］王沛丽，王芳，丁楠.来曲唑和克罗米芬分别联合HMG治疗多囊卵巢综合征疗效的系统评价［J］.生殖医学杂志，2015，24（8）：626-633.

［20］Slowey MJ.Polycystic ovary syndrome：new perspective onand old problem ［J］.Southern Medical Journal，2001，94：190-196.

Meta-analysis on the Effect of Diane-35 and Clomiphene in the Treatment of Polycystic Ovar Syndrome（PCOS）

GE Xin-yi1，GAO Ke1，XU Jie1，JIANG Xiu-xiu1，KONG Li-ya2
1.The Second Clinical Medical College of Zhejiang Chinese Medicine University，Hangzhou，Zhejiang Province，310000 China；2.College of Basic Medical Sciences，Zhejiang Chinese Medicine University，Hangzhou，Zhejiang Province，310000 China

R711.75

A

2096-1782（2016）08-0001-04

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.08.001

戈心怡（1994.4-），女，浙江嘉兴人，本科在读，研究方向：临床医学，353777330@qq.com。

孔丽娅（1967.5-），女，浙江杭州人，硕士，副教授，研究方向：流行病，E-mail：kongliya2899@163.com。

2016-06-05）