伽马刀联合复方红豆杉胶囊治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析

杨远游　程海明　宁健　穆晓峰



伽马刀联合复方红豆杉胶囊治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析

杨远游程海明宁健穆晓峰

目的分析伽马刀联合复方红豆杉胶囊治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效。方法回顾性分析2005年1月至2013年12月我科收治的30例≥70岁晚期非小细胞肺癌患者的疗效。分为2组,观察组15例接受伽马刀治疗+复方红豆杉胶囊0.6 g/次,3次/d,21 d为1疗程,每月按疗程连续口服,对照组15例仅接受伽马刀治疗。伽马刀处方剂量为30～56 Gy，共6～14次,3.5～8 Gy/次,5次/周,1次/d。结果2组局部有效率均为100%。观察组和对照组中位生存期(MST)分别为35月、6月,中位无疾病进展期(PFS)分别为21月、6月,1～5年生存率为(72.2%、66.7%、60.2%、45.1%、6.7%)比(60.0%、13.3%、6.7%、6.7%、0),观察组生存率和PFS均优于对照组(P<0.05);2组间不良反应差异无统计学意义(P>0.05)。Cox回归分析显示联合复方红豆杉胶囊是影响预后的保护因素(HR=0.220,P=0.005)。结论伽马刀联合复方红豆杉胶囊治疗老年晚期非小细胞肺癌安全有效,可提高生存率和生存期,并不增加不良反应,是部分老年晚期非小细胞肺癌患者的治疗选择之一。

老年人; 晚期非小细胞肺癌; 伽马刀; 复方红豆杉胶囊； 疗效

≥70岁的老年肺癌患者约占肺癌总人群的33%～40%;常合并慢性疾病,包括肺病、心脏病、糖尿病、肝肾功能不全、低蛋白血症等;症状体征不典型,误诊率高;机体免疫功能、创伤应激、修复能力低下[1],对治疗选择有一定局限性。现回顾性分析2005年1月至2013年12月我科收治的30例≥70岁晚期非小细胞肺癌(NSCLC),将患者分为仅接受单纯伽马刀组(对照组)和伽马刀联合复方红豆杉胶囊治疗组(观察组);现将2组进行比较以观察其疗效。

1　资料与方法

1.1一般资料观察组男6例，女9例，年龄70～85岁，中位年龄76岁，体质量减轻2例，贫血2例，KPS评分≤70分6例、≥80分 9例，肿瘤标志物增高14例，肺部感染3例，高血压6例，冠心病5例，糖尿病5例，鳞癌6例，腺癌9例，吸烟史7例，Ⅲa～Ⅲb期10例、Ⅳ期5例，中位肿瘤处方剂量为44 Gy(40～56 Gy)，中位肺V20(指照射总剂量>20 Gy的肺体积占全肺总体积的百分数)为12.7%(3.8%～21.3%)，再次放疗5例。对照组男11例，女4例，年龄70～83岁，中位年龄74岁，体质量减轻4例，贫血3例，KPS评分≤70分7例、≥80分8例，肿瘤标志物增高9例，肺部感染3例，高血压7例，冠心病2例，糖尿病2例，鳞癌7例，腺癌8例，吸烟史3例，Ⅲa～Ⅲb期8例、Ⅳ期7例，中位肿瘤处方剂量为42 Gy(35～56 Gy)，中位肺V20为10.2%(4.6%～20.6%)，再次放疗3例。2组间年龄、KPS评分、肿瘤类型、肿瘤分期等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会审核通过，所有患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法采用深圳海博科技有限公司生产的超级伽马刀,胸部、颅内、肝脏等部位有多个病灶时按1个治疗计划设计(即GTV1+GTV2+…+GTVn)以便更好评估计划优劣及敏感组织受量。2组伽马刀治疗以50%～80%等剂量曲线处方,剂量30～56 Gy，6～14次,5次/周,1次/d。

1.2.1观察组治疗过程:观察组15例行伽马刀治疗,同步联合复方红豆杉胶囊0.6 g/次,3次/d,21 d为1疗程,每月按疗程连续口服,初治时10例仅行肺原发灶伽马刀治疗、3例行肺原发灶+淋巴结转移灶治疗、1例行肺原发灶+淋巴结转移灶+胸膜转移灶治疗、1例行肺原发灶+脑转移灶治疗;2例再次行伽马刀治疗(1例2次肝转移,3次脑转移;1例2次肺内转移)。

1.2.2对照组治疗过程:对照组15例仅行伽马刀治疗,初治时5例仅行肺原发灶治疗、4例行肺原发灶+淋巴结转移灶治疗、1例行肺原发灶+淋巴结转移灶+胸膜转移灶治疗、1例行肺原发灶+淋巴结转移灶+胸膜转移灶治疗、1例行肺原发灶+胸膜转移灶、1例行原发灶+肾上腺转移灶治疗、2例行肺原发灶+淋巴结转移灶+肺内转移灶治疗、1例行肺原发灶+脑转移灶治疗;3例再次行伽马刀治疗(1例2次肺内转移;1例2次脑转移;1例2次脑转移、3次胰腺转移)。

治疗结束后,每1～3月复查血常规、血生化、肿瘤标志物及影像学检查。随访3～77月,随访结束时间为2015年2月。

1.3评估方法临床分期根据UICC 2009年第7版肺癌分期,以剂量体积直方图评估肺损伤,肺V20≤30%。按等效生物剂量公式BED=nd(1+d/α/β)换算成常规剂量后正常脑组织最大剂量点<50 Gy;脊髓最大剂量点<40 Gy;食道、胃及小肠最大剂量点<50 Gy。根据国内研究数据肝脏V30<28%,正常肝平均剂量<23 Gy。按RECIST肿瘤评价标准评估靶病灶疗效(局部疗效)[2]:靶病灶的评价根据病灶的最大长径的总和来计算,完全缓解(CR)指所有靶病灶全部消失;部分缓解(PR)指所有靶病灶的最大长径总和减少>30%;进展(PD)指观察期间与最小值相比靶病灶最大长径的总和增加≥20%,而既不能满足PR又不能满足PD的病变则定义为稳定(SD)。CR和PR计为有效。

1.4统计学处理采用SPSS 19.0软件做统计处理,采用Kaplan-meier法绘制总生存曲线和无疾病进展曲线并计算生存率及中位生存期(MST)、中位无疾病进展时间(PFS), Log-rank法评价生存曲线差异,Cox回归模型分析预后因素,不良反应比较采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1局部疗效观察组:肺原发灶CR 9例、PR 6例;淋巴结转移CR 1例、PR 3例;1例胸膜转移PR;2例脑转移中CR 1例,PR 1例;1例肺内转移CR;1例肝转移PR。有效率(CR+PR)为100%。

对照组:肺原发灶CR 5例、PR 10例;淋巴结转移CR 5例、PR 2例;2例胸膜转移CR;脑转移1例CR、2例PR;1例肺内转移CR;1例肾上腺转移PR;1例胰腺转移PR。有效率(CR+PR)为100%。2组间局部有效率差异无统计学意义。

2.2生存分析观察组9例存活,MST为35月(6～77月),PFS为21月(3～77月),1～5年生存率分别为72.2%、66.7%、60.2%、45.1%、6.7%。对照组15例均死亡,MST为14月(3～54月),中位PFS为6月(3～40月),1～5年生存率分别为60.0%、13.3%、6.7%、6.7%、0。 观察组生存率和PFS均优于对照组,差异有统计学意义(χ2=9.83,P=0.002; χ2=14.04,P=0.000)。

2.3不良反应观察组Ⅰ～Ⅱ级上消化道不良反应4例(26.7%)，Ⅰ～Ⅱ级白细胞不良反应3例(20.0%)，Ⅰ～Ⅱ级血小板不良反应2例(13.3%)，Ⅲ级放射性肺炎9例(60.0%)。对照组以上不良反应为3例(20.0%)，3例(20.0%)，0例，8例(53.3%)，2组间比较差异无统计学意义。无脑、肝、胃肠道、脊髓等急、慢性不良反应。

2.4死亡原因观察组6例死亡原因为:1例结肠转移致肠梗阻代谢性酸中毒死亡、1例脑转移瘤出血死亡、1例脑转移放弃治疗死亡、3例全身广泛转移死亡。对照组15例死亡原因为:9例全身广泛转移死亡、3例多发脏器衰竭死亡、1例心脏病突发死亡、1例突发痰液窒息死亡、1例抽胸水意外死亡。

2.5预后影响因素分析单因素分析性别、年龄、KPS评分、体质量减轻、贫血、肿瘤标志物增高、肺部感染、联合复方红豆杉胶囊、肿瘤处方剂量、高血压、冠心病、糖尿病、病理类型、吸烟史、临床分期、肿瘤体积、肺V20、再次放疗等指标与预后的关系。有统计学意义的是肿瘤处方剂量(<44 Gy 比≥44 Gy)、KPS评分(≤70分比≥80分)、联合复方红豆杉胶囊(服用vs未服用),见表2;多因素分析显示联合复方红豆杉胶囊是有意义的预后影响因素(HR=0.220, 95%CI: 0.077～0.628,P=0.005)。

表1　单因素分析有统计学意义的结果

2　讨论

对于不可手术的进展期NSCLC,NCCN指南推荐同步放化疗,对于表皮生长因子受体(EGFR)突变者TKI可作为一线治疗。伽马刀放疗不良反应轻而较易被接受。复方红豆杉胶囊由红豆杉、红参、甘草三味中药组成,具有活血化瘀,消肿散结的功效,其主要活性成分为紫杉醇,巴卡汀-Ⅲ R0 Rg1和三姑皂甙,能诱导多种肿瘤的凋亡[3]。研究证明复方红豆杉胶囊对鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型血管生成具有抑制作用,可通过降低微血管密度(MVD)值,并抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达,从而抑制肿瘤血管生成[4]。因此,采用伽马刀或联合复方红豆杉胶囊成为部分进展期NSCLC患者的选择。

陆婉玲等[5]对38例老年NSCLC用伽马刀35～50 Gy治疗后联合多西他赛单药化疗2周期以上,随访6～28月,近期有效率为71.05%,MST为14月,1、2年生存率分别为54.9%、30.3%,放射性肺炎发生率为15.79%、放射性食管炎发生率为10.53%。与本研究的疗效一致。与对照组比较,2、3、4年生存率、生存时间及PFS均有明显优势,提示复方红豆杉胶囊对老年晚期NSCLC能产生改善生存的作用,而不良反应并未增加。

2015年NCCN指南对NSCLC推荐的靶向治疗药物包括贝伐珠单抗、厄洛替尼、阿法替尼、克唑替尼、色瑞替尼、吉非替尼和西妥昔单抗,其中贝伐珠单抗为血管内皮抑制剂,可抑制肿瘤血管生成。实验证明复方红豆杉胶囊具有抑制新生血管生成的作用,这与贝伐珠单抗的抗肿瘤机制类似。王海明等[6]对28例拒绝其他治疗的老年中晚期肺癌给予复方红豆杉胶囊0.6 g,3次/d,21 d为1周期,3周期后总有效率为75%,KPS评分明显提高,Ⅱ度骨髓抑制率为16.7%,1例轻度肝损伤。贺兼斌等[7]对59例拒绝其他治疗的老年Ⅲ、Ⅳ期NSCLC分为复方红豆杉胶囊+最佳支持治疗组和单纯支持治疗组,前者给予3周期治疗,随访2年,结果有效率为75.76%,PFS为10月,近期KPS评分升高,无不良反应。

全组单因素分析显示,KPS评分高、伽马刀剂量高和联合复方红豆杉胶囊者获得较高生存益处,多因素分析表明只有联合复方红豆杉胶囊为预后影响因素,这进一步提示其在全身治疗中的积极作用。对于不可手术且拒绝化疗或靶向治疗者,KPS评分高时仍应考虑积极治疗,给予足够的放疗剂量,联合复方红豆杉胶囊持续给药仍可给这部分人群带来生存收益。

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[7]贺兼斌, 廖慧中. 复方红豆杉胶囊对老年Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌患者的治疗作用[J]. 临床医学, 2012, 32(11):53-55.

Clinical effect of Gama-knife combined with Hongdoushan capsules for elderly patients with advanced non small-cell lung cancer

YANGYuan-you,CHENGHai-min,NINGJian,MUXiao-feng.

DepartmentofTumorRadiotherapy,GeneralHospitalofArmedPoliceCorps,Beijing100039,China

ObjectiveTo analyze the clinical effect of Gamma-knife combined with Hongdoushan capsules for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThirty cases with advanced NSCLC aged≥70 years old treated in our department from Jan 2005 to Dec 2013 were retrospectively analyzed. Fifteen cases in observation group received Gamma-knife radiotherapy combined with Hongdoushan capsules 0.6 g, three times a day for 21 days; 15 cases in control group only received Gamma-knife radiotherapy with prescribed doses of 30-56 Gy in 6-14 fractions with each fraction of 3.5-8 Gy and 5 fractions one week.ResultsCompared with control group, the local response rate(CR+PR) of observation group was 100% vs 100%, MST was 35 months vs 14 months, Median PFS was 21 months vs 6 months(P=0.001), 1-5 year survival rate was(72.2%, 66.7%, 60.2%, 45.1%, 6.7%)vs(60.0%, 13.3%, 6.7%, 6.7%, 0)(P=0.002), respectively. The survival rate and PFS of observation group were better than those of control group (P<0.05). There were no statistical difference in incidence of adverse reaction between two groups; It was shown by Cox regression analysis that use of Hongdoushan capsules was a significant prognostic factor for the elderly patients with advanced NSCLC(HR=0.220,P=0.005).ConclusionsGama-knife combined with Hongdoushan capsules for elderly patients with advanced NSCLC can increase survival rate and survival time without more toxicity. It is an optional treatment for the elderly patients with advanced NSCLC.

aged; advanced non small-cell lung cancer; Gama-knife; Hongdoushan capsules; efficacy

100039北京市，武警总医院肿瘤放疗中心

穆晓峰，Email：muxiaofeng@sina.com

R 734.2

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.017

2015-03-02)