老年动脉粥样硬化性心血管事件与炎性因子

赵晓茜　骆雷鸣



老年动脉粥样硬化性心血管事件与炎性因子

赵晓茜骆雷鸣

赵晓茜　博士

在全球范围内,动脉粥样硬化性心血管事件是各国人口死亡的最主要原因。动脉粥样硬化基础上的血栓事件显著增加,包括急性心肌梗死、急性脑血管事件、心绞痛及心源性猝死,发病率和死亡率随年龄增长而增加[1]。目前,全球每年有1700万人死于心血管疾病,其中有一半以上死于急性心肌梗死。近10年来,我国急性心肌梗死和卒中的发病率明显上升,心肌梗死已接近国际平均水平、卒中高于国际平均水平。动脉粥样硬化性心血管事件的发生基于2个条件,即不稳定的动脉粥样硬化病变基础上的斑块出血、破裂、熔蚀和裂缝等,以及局部及全身系统性的凝血/抗凝血平衡紊乱,导致血栓形成,血管闭塞。越来越多的研究表明,炎症反应参与动脉粥样硬化发生、进展和恶化的整个过程[2],动脉粥样硬化性心血管病的发生和发展,是内皮功能失调、结构损害及炎症反应共同作用的结果,并呈现为动态演变的过程。

免疫系统的许多成分,如细胞因子、不同的白细胞和趋化因子都参与动脉粥样硬化性心血管事件的炎症反应过程。一些炎症因子如黏附因子、趋化因子、白介素(IL)、肿瘤坏死因子及C-反应蛋白(CRP)等,已经受到广泛的关注。但大部分关于炎症因子作为心血管事件的预测因素的研究均是针对中年人的。直接将研究结果应用到老年人可能存在潜在的误导。对老年人(>65岁)进行心血管事件相关风险炎症标记物研究是十分必要的。部分研究表明,老年人群中白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-10(IL-10)均显示出较好的心血管事件预测效能。

1　CRP

血液中的CRP主要由肝脏合成，在损伤、炎症和(或)感染的急性期生成增加。血栓形成是动脉粥样硬化病变进程中心血管事件的终点,CRP可刺激内皮细胞表达黏附分子,促进血小板、单核细胞和T淋巴细胞黏附于内皮细胞,最终导致血管内皮功能的异常。CRP还可以介导补体活性,经由经典途径激活补体系统,使血管内膜损伤,促进血栓形成。在功能上,CRP被认为能增加单核细胞组织因子的合成和表达[3],活化血管内皮细胞[4]以及增加血管内皮细胞内促凝因子的合成等[5],正因为如此，在有关血栓形成、血管闭塞等相关的研究中,CRP总是会被作为观察指标并加以比较、分析和评价。有研究表明基线水平的CRP数值就可以预测心血管疾病患者的预后[6-8],包括急性心肌梗死[9]。

Cushman 等[10]对3971名既往无心血管疾病的老年人随访10年,并对他们的CRP水平进行评价。校正混杂因素后,冠心病的风险为1.45(95%CI: 1.14～1.86),对CRP>3 mg/L的患者与CRP <1.0 mg/L进行比较,随着CRP水平的升高,冠心病风险增长了11%。研究表明,排除其他危险因素,无论男性还是女性在随访的10年中,CRP水平与更高的冠心病风险密切相关。检测CRP水平可以提供额外的风险预测信息,尤其是对Framingham风险评估中危的男性及高危的女性[13]。

目前,已有相当数量的研究证实,他汀类药物和阿司匹林可降低CRP水平,并可减少基线CRP升高患者未来心血管事件的发生率。此外,戒烟、减肥、适量运动亦有降低CRP水平的作用。

2　IL

IL-6又称前炎症细胞因子,是一种作用广泛的细胞因子及免疫细胞激活剂,具有急性时相反应、调节免疫应答、抗感染及影响造血等多种生物学功能,对于动脉粥样斑块的稳定性可能也起着十分重要的作用。许多研究显示,IL-6也被广泛应用于心血管事件的危险因素评估中[11-13]。IL-6水平的增加与急性血栓事件密切相关,是冠心病患者心血管事件的强预测因子[14-15]。IL-6的水平也同不稳定型心绞痛及ST段抬高型心肌梗死患者的不良预后密切相关[16-17]。

在老年人中,许多慢性疾病刺激机体持续存在慢性炎症反应,这种状态可以通过检测IL-6水平而得知。IL-6可激活巨噬细胞分泌MCP,募集单核细胞进入血管内皮下参与斑块形成;加速脂质沉积,促进泡沫细胞形成;上调了MPP的表达,刺激血管平滑肌细胞增殖;诱导肝脏产生CRP,刺激白细胞招募和促进内皮细胞的炎症反应;诱导肝细胞产生纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)和纤维蛋白原(FIB),导致机体纤溶功能低下,促进血小板聚集和血栓形成。1984～2002年的一个亚组研究选取了有冠心病事件的382例和无冠心病的1980例中年人,平均随访11年,结果发现IL-6水平增高是冠心病事件的独立预测因素。

以前的冠心病和炎症的流行病学研究的重点主要集中在“下游”急性期反应物,因为它们在个体内部随时间推移相对稳定。相比之下,IL-6在冠心病中的调查相对有限,因为它的半衰期短(<2 h)、个体差异性大。我们需要做更多的研究证明IL-6与心血管事件之间是否存在因果关系以及是否也适用于其他人群。

IL-10是一种抗炎因子,能促进其他抗炎因子的分泌,例如IL-2和重组人干扰素(IFN-γ),对血管内动脉粥样硬化斑块的形成及稳定具有保护作用，与急性缺血性心血管事件的预后密切相关[18-19]。van Excel等[20]在599名荷兰老年人(85岁)中评价IL-10与急性脑血管事件(CVA)的相关性,结果发现与低水平IL-10人群相比,IL-10高水平组人群CVA发生风险增加2.94倍(95%CI:1.01～8.53)[16]。在老年人群中,IL-10还没有被用于其他流行病学研究。新近的观察发现,他汀类药物可明显提高IL-10水平,从而首先提出一个新的概念,即如何进一步提升机体自身的抗炎能力可能是治疗动脉粥样硬化性疾病的新途径。

3　其他的炎症标记物

TNF-α是一个重要的炎症反应激活剂,在体内来源广泛,它能通过激活细胞因子网络系统而诱发全身性炎症反应(SIRS),引起血流动力学改变,导致细胞坏死、新血管和血栓的形成。但是在流行病学研究中还没有得到广泛应用[21]。Cesari等[22]发现在既往无冠心病的老年患者(70～79岁)中随访3.6年,TNF-α与新发冠心病的相关性(RR=1.67, 95%CI:1.23～2.36)强于CRP(RR=1.33, 95%CI:0.98～1.80)。

FIB被认为是急性炎症期反应物[23],在纠正年龄、性别后其预测心血管疾病及卒中的临床效能仍具有显著意义[24]。高水平FIB是表观正常的人群和冠心病患者未来心血管事件的重要预测因子[25-27]。FIB不仅是血液凝固级联反应的一部分,也是血液黏稠度的决定因素[28]。关于是否可以将FIB视为炎症的标记物,目前观点尚不一致,但是它的炎症激活作用已十分肯定。炎症可以启动凝血系统并控制凝血反应。同样的，FIB在凝血过程中也可以影响炎症反应,其水平也与心血管危险性密切相关。

Zhang等[29]对2288例新发胸痛患者进行了冠状动脉造影检查,存在冠状动脉狭窄病变被认为是动脉粥样硬化的改变,冠状动脉狭窄的程度使用GS评分系统进行评估。研究显示,冠状动脉粥样硬化发生及严重程度与FIB水平的增加密切相关,与冠状动脉粥样硬化病变独立相关。

目前的研究应旨在加强对FIB的了解,以证实某些观点。在进行前瞻性的临床观察和干预研究时,应在研究的不同阶段检测FIB,这将对全面估计个体风险,提供切实有效的干预措施,降低冠心病发病和死亡风险有着重要意义。

4　炎症指标的综合评价

由于细胞因子信号转导和急性期蛋白之间的复杂性和内在联系,不可能仅用一个生物学标记物评估所有重要的危险因素。

一项关于不稳定型心绞痛的研究中使用析因分析联合分析了CRP、FIB和IL-6在内的炎症因子[30]。这些炎症指标均是心血管疾病结局的强独立预测因子,但是关于全部炎症指标是否比其他单个标记物具有更强的预测性还没有得到评估。

在老年人用于评估的标记物仅能代表一部分潜在标记物,多种标记物的联合应用还有待进一步探索。除了标记物水平本身,未来的研究可能会发现,细胞因子水平的评估也是十分有用的。细胞因子涉及可溶性受体,它可能抑制或增强细胞因子信号[31]。

5　炎症指标与心血管事件是否存在因果关系

随着科学研究的不断深入,人们发现炎症与血栓形成之间并不是两个互相独立的病理过程。一方面炎症因子能通过提高组织因子等的水平，引起血管内膜的损伤和下调抗凝物质的水平等途径促进凝血因子的释放,致血液呈高凝血状态,容易形成血栓;另一方面,凝血系统的启动和进行又可通过凝血酶及其他炎症介质等方式引起炎症因子的释放,引发或加重炎症反应。关于炎症指标是否可以作为疾病持续过程的活跃标志或疾病发展的决定因素,仍然存在许多争议。但是这个问题是十分重要的,因为它涉及到治疗的发展和方向。

对于血液中细胞因子是主要来源于损伤本身,还是来源于其他组织并加速了炎症进程,目前尚不清楚。在老年人中,由于随访次数及时间太短以至于许多研究没能解决这个问题。许多干预因素对炎症指标的影响程度正在被进一步评估。

6　结论

免疫应答和炎症反应在动脉粥样硬化性疾病的发展过程中所起的作用已得到充分肯定,全身炎症反应标记物已用于预测中年人心血管疾病的危险性。尽管年龄>65岁是心血管事件的高发时期,但是涉及这一特殊年龄阶段的流行病学资料相对较少。了解哪些标记物或哪套标记物在老年人中是最好的风险预测因子是首先需要解决的问题。大多数观察老年人冠心病风险的研究都是相对短期的研究,因为炎症标记物只能提示目前的炎症状态和短期风险,我们需要做更多的工作来了解老年人经过较长时间以后,标记物的预测能力。还可以根据炎症发生的频率、程度来评估发生心血管事件的危险性。总之,我们不仅要以预防引起血栓事件的炎症反应为干预目标,还要对这些干预措施对老年人功能保护的作用进行评估。

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100017北京市,中国人民解放军第三○五医院心血管内科(赵晓茜)；100853北京市，中国人民解放军总医院南楼心内科(骆雷鸣)

骆雷鸣,Email: lleim@sina.com

R 543.31

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.006

2016-01-15)