老年冠心病患者抗血小板药物治疗进展

付士辉



老年冠心病患者抗血小板药物治疗进展

付士辉

付士辉　教授

动脉粥样硬化及血栓形成是危害心、脑、肾和肢体动脉的全身性疾病。血小板活化在动脉粥样硬化及血栓形成中发挥着至关重要的作用。抗血小板药物能够明显抑制动脉粥样硬化及血栓形成,减少各类心血管事件的发生,并改善患者的生存预后。抗血小板药物已经成为动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)一、二级预防中最常用的药物之一。老年人由于老化进程及对于各种心血管病危险因素的暴露增加,较普通成年人更容易发生ASCVD及急性血栓事件;另一方面,老年人常合并多器官、多系统疾病,应用多种药物,又进一步增加了抗血小板药物出血的风险,是出血发生的高危人群。

因此,在针对老年ASCVD患者进行抗血小板治疗时,应有针对老年患者抗血小板治疗的获益和风险之间的综合预期,作出全面的评价,并制定出最佳治疗方案,从而在充分治疗的同时最大可能地减少出血。目前,抗血小板药物种类繁多,不同的抗血小板药物通过多种机制实现抗血小板的目的。本文就目前的抗血小板药物及相关研究和应用进展,概括如下。

1　血栓素A2(TXA2)抑制剂

阿司匹林是现在使用最为普遍的抗血小板药物,是冠心病患者抗血小板用药的基石。阿司匹林是不可逆的血小板环氧化酶(COX)抑制剂,主要通过影响COX-l直接干扰TXA2合成,从而抑制血小板功能。抗血小板试验合作报告强调心脑血管疾病高危患者使用阿司匹林后,心脑血管病事件(死亡、心肌梗死和卒中等)减少25%。众多临床试验和荟萃分析充分验证了阿司匹林的抗血小板作用。在冠心病患者的急性期、一级预防和二级预防中,阿司匹林都有着非常重要的价值。

老年患者使用阿司匹林较多,且效果可靠,但老年患者也是阿司匹林胃肠道损害的高危人群,且年龄越高,风险越高。小剂量服用阿司匹林(75 mg/d)的<65岁的患者消化性溃疡穿孔的发生率仅为1.1%,而≥65岁患者的发生率则高达10.7%。联合其他抗血小板药物也增加出血风险。老年患者应用阿司匹林需要特别注意出血风险。出血独立危险因素包括:年龄≥65岁,消化道溃疡或出血病史,合并幽门螺杆菌感染,联合抗血小板治疗或抗凝治疗,联合使用非甾体抗炎药和糖皮质激素类药物治疗。质子泵抑制剂(PPI)是预防阿司匹林所致胃肠道道损伤的首选药物。肠溶片可能可减轻阿司匹林对胃肠道黏膜的损伤,减少胃肠道出血等并发症,但相应的临床证据尚不充分。抗血小板治疗中国专家共识建议阿司匹林用于高龄患者长期治疗剂量无需改变(75～150 mg/d)。双联抗血小板治疗时,阿司匹林剂量≤100 mg/d。PPI可以显著降低服用阿司匹林(300 mg/d)患者胃肠道损伤的发生率。

2　二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂

ADP受体拮抗剂主要是特异性地作用于血小板的ADP受体,影响其功能,从而抑制血小板的聚集及血栓形成。ADP受体拮抗剂包括噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类药物。

2.1噻吩吡啶类药物

2.1.1氯吡格雷:氯吡格雷是普遍应用于冠心病患者的前体药物,需经肝酶代谢形成活性产物,与P2Y12受体不可逆结合。氯吡格雷与阿司匹林联用会产生协同作用,是现在PCI术后最常用的双联抗血小板组合[1]。面对12 562名新发NSTE-ACS患者开展的CURE试验是评估氯吡格雷疗效的里程碑式研究[2]。结果显示,与单用阿司匹林相比,阿司匹林联合氯吡格雷治疗9～12月能够使主要复合终点事件相对危险降低20%,严重出血虽有所增加,但致死性出血事件并未增加,且大出血发生率的增加呈现阿司匹林剂量依赖性。CLARITY-TIMI 28试验证实,氯吡格雷也可以使ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者受益[3]。面对中国1250家医院45 852例急诊心肌梗死患者开展的COMMIT/CCS-2试验表明,24 h内仅口服75 mg氯吡格雷就可以使复合心血管事件风险降低9%[4]。不能耐受阿司匹林的患者可以用氯吡格雷替代。在使用阿司匹林的基础上,不管是否接受PCI,长期联合应用氯吡格雷有益于预防严重心血管事件。

但是,CYP2C19和糖蛋白P等会影响氯吡格雷通过肝酶代谢。在ONSET/OFFSET与PRINCIPLE-TIMI44研究中,顿服600 mg氯吡格雷30 min后血小板聚集抑制率不及8%,表明氯吡格雷起效偏慢,无法立刻发挥最大作用。氯吡格雷的肝脏代谢过程还受基因多态性影响,部分患者服用标准剂量氯吡格雷难以收到满意疗效,而且药代动力学方面的个体化差异明显,所以一些患者存在氯吡格雷抵抗或血小板高反应性(HPR),可能增加动脉血栓形成的风险。同时,氯吡格雷介导的血小板抑制不可逆,而血小板功能的恢复时间个体化差异也很明显[5-6]。新型抗血小板药物,如普拉格雷和替格瑞洛,更为快速、高效,使氯吡格雷在冠心病治疗中的主导地位有所动摇。

研究证实阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗也能使≥65岁老年患者受益[7]。AFTER-EIGHTY研究发现>80岁老年患者中接受双联抗血小板治疗,开展PCI手术同样安全。具有胃肠道出血危险因素的老年患者接受双联抗血小板治疗时,可以联合PPI治疗[8]。抗血小板治疗中国专家共识建议针对高龄患者,氯吡格雷长期治疗剂量无需改变(75 mg/d),急性期使用氯吡格雷75 mg/d,酌情降低或不使用负荷剂量。

2.1.2普拉格雷:普拉格雷是一种新型噻吩吡啶类前体药物,在肝脏通过CYP450代谢后,与血小板P2Y12受体结合产生抗血小板聚集的作用。相比氯吡格雷,普拉格雷受CYP2C19或糖蛋白P的影响较小,几乎没有非活性产物,所以起效更快,疗效更好(氯吡咯雷的10～100倍),且尚无抵抗现象,但出血风险也相应增加[9-10]。负荷量60 mg,维持量10 mg/d,主要用于氯吡格雷抵抗或合并糖尿病的患者。在TRITON-TIMI38研究中,普拉格雷较氯吡格雷更明显地减少高危NSTE-ACS患者的心血管事件,但其出血风险也高于氯吡格雷[11]。2014年ACC/AHA NSTE-ACS指南明确建议普拉格雷能够明显增加出血事件的发生,年龄≥75岁,体质量<60 kg,有卒中或短暂性缺血发作病史的患者应慎用或不用[12]。

2.1.3依诺格雷:依诺格雷是一种对P2Y12受体抑制作用直接可逆的新型抗血小板药物,具有起效快、消退快和疗效强的特点。依诺格雷的另一个特点是既可口服也可静脉用药。ERASE-MI在70例STEMI患者中展开依诺格雷的耐受性试验,所有患者均联合使用氯吡格雷,在不同剂量下本药并未较安慰剂增加出血风险。INNOVATE-PCI是一项对653例择期PCI的冠心病患者展开的Ⅱ期临床研究,就血小板抑制而言,依诺格雷无论静脉还是口服都获得了比氯吡格雷更强更快的疗效,而且大出血没有明显增加[13]。令人担忧的是可能出现的肝酶升高或呼吸困难,且需要干预的出血事件增多。依洛格雷的Ⅲ期临床研究仍未定论,其疗效及安全性有待进一步分析。

2.2非噻吩吡啶类药物

2.2.1替格瑞洛:是第一个环戊基三唑嘧啶类的口服选择性P2Y12受体拮抗剂,自身具有活性,不用经肝酶代谢即可直接作用于P2Y12受体,从而抑制ADP对血小板的活化,与氯吡格雷等噻吩并吡啶类药物的作用机制有类似之处,但不同的是替格瑞洛的结合是非竞争性的和可逆的,通过变构调节部位发挥效应,将P2Y12受体锁定在非活化状态[14]。替格瑞洛起效更快,作用更强,不受体内代谢影响[15]。现在已知的对氯吡格雷有影响的CYP2C19和ABCB1基因多态性不会影响替格瑞洛的作用。同时,替格瑞洛半衰期较短,能够比氯吡格雷更快代谢排出。当临床要求快速抗血小板作用时[如需行冠状动脉旁路移植术(CABG)时],选用替格瑞洛更为安全。因其独特的药物特性,与氯吡格雷相比,它能够发挥更快、更强的抗血小板作用,在复杂和危重患者的治疗中优势明显。负荷量180 mg,维持量90 mg,2次/d,至少12月,对急性冠状动脉综合征(ACS)患者,无论何时,均可应用但出血风险略有升高,且代谢后转变为腺苷,可能使部分患者出现轻度呼吸困难和心动过缓等不良反应。

在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中,应用替格瑞洛的ACS患者心血管不良事件明显减少,但出血风险更高[16]。在纳入18624例ACS患者的大型随机对照PLATO试验中,相比氯吡格雷,替格瑞洛使患者主要疗效终点(心血管死亡、心肌梗死和支架内血栓形成)发生率下降16%,其中心血管死亡减少21%,轻度增加出血,但不增加致命大出血[17]。同时,替格瑞洛使慢性肾病患者主要疗效终点发生率下降21%,死亡率下降28%,而不会明显增加出血[18]。RESPOND试验证实,替格瑞洛对于氯吡格雷抵抗的稳定性冠心病患者仍具抗血小板作用[19]。最新的纳入约21 000例自发性心梗患者的PEGASUS TIMI54研究证实,90 mg和60 mg替格瑞洛均能够明显减少不良事件,同时不增加严重出血,60 mg替格瑞洛的出血和其他不良反应似乎更低[20]。美国食品与药物管理局(FDA)已经批准在所有类型ACS患者中使用替格瑞洛。同时,2015年3月FDA批准的替格瑞洛可崩解剂型能使药物起效更为迅速。曾有研究证实与氯吡格雷相比,在老年患者中应用替格瑞洛同样可以更多地降低心血管事件,且不增加大出血风险,但是仍然缺乏大规模临床试验证据充分支持替格瑞洛在老年冠心病患者中的使用。

2.2.2坎格雷洛:是一种三磷酸腺苷类似物,因其可逆性地拮抗P2Y12 受体,抗血小板聚集作用较强[21]。同时,坎格雷洛可以配合凝血酶抑制剂发挥作用，减少凝血酶诱导的血小板活化[22-23]。由于延迟的生物活性、吗啡应用、机械通气、呕吐、心源性休克和强效镇静等因素的影响,通过口服普拉格雷或替格瑞洛等制剂可能无法达到理想的抗血小板疗效。而静脉应用坎格雷洛可在1～2 min内迅速抑制血小板聚集,其药效可持续约1 h,明显短于口服抗血小板药物。近11%的ACS患者可能需要行外科靶血管重建,而口服P2Y12受体拮抗剂后需要3～9 d才能使血小板功能恢复。不过,救护车内静脉应用坎格雷洛尚不可行。

现有3个较大规模的随机对照试验(RCT)比较了坎格雷洛与氯吡格雷的疗效与安全性。其中,CHAMPION-PLATFORM与CHAMPION-PCI 2项研究因坎格雷洛组主要终点事件(死亡、心肌梗死或缺血驱动的再灌注治疗)发生率并未明显减少而被监管委员会提前终止。但是,这2项研究的坎格雷洛组次要终点(全因性死亡和支架内血栓)的发生率明显降低。根据最新全球心梗通用定义对主要终点重新明确后,坎格雷洛疗效得以显现[24]。第3项大型PHEONIX试验纳入总计约1.1万例患者,45%为ACS患者。结果显示,坎格雷洛组患者的主要终点事件减少,出血事件增加,但2组间中重度出血事件无明显差异。但是,仍然缺乏坎格雷洛对比普拉格雷或替格瑞洛的RCT研究。FDA专家组提示,不能回避坎格雷洛2次阴性试验的结果,需要慎重分析PHEONIX研究结果。2015年6月22日,FDA批准坎格雷洛用于接受PCI治疗的患者。

3　血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要阻止纤维蛋白原与血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体的结合，为血小板聚集最后通路的抑制剂。主要包括阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班等静脉用药，其中替罗非班使用较为普遍。 大型临床试验表明GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能使接受PCI治疗的ACS患者的缺血事件发生率和死亡率明显降低，但没有发现这类药物可以减少单纯进行保守治疗患者的死亡和心肌梗死发生。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂使接受PCI治疗的患者受益最多，对未按计划进行但可能接受PCI治疗的患者中等受益，对不接受PCI治疗的患者受益最少。ACUITY Timing和EARLY-ACS等研究表明，对于接受PCI治疗的NSTE-ACS患者，常规上游使用GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂无法预防心血管事件发生，反而明显增加了出血事件[25]。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂现在主要应用于拟行PCI的高危的且出血风险较低的、PCI示大量血栓及PCI术后慢血流或无复流的患者。抗血小板治疗中国专家共识建议高龄患者使用血小板GPⅡb/Ⅲa 抑制剂时仔细分析出血风险。老年冠心病患者因为颅内出血风险较高，除高危患者外，不建议使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂三联抗血小板治疗。

4　磷酸二酯酶抑制剂

西洛他唑不仅能够通过选择性抑制血小板及血管平滑肌内的磷酸二酯酶活性而升高血小板及平滑肌内环磷酸腺苷浓度以抗血小板及扩血管,还能够改善内皮细胞功能和抑制血管平滑肌细胞增生,是治疗间歇性跛行的常规用药。近年有研究提示西洛他唑能够预防PCI术后支架内血栓形成和再狭窄,而且韩国的2项多中心随机对照研究DECLARE-LONG及 DECLARE-DIABETES还表明在双联抗血小板治疗方案(DAT)基础上合用西洛他唑的三联抗血小板治疗方案(TAT)能够更为明显地减少血管重建[26]。荟萃分析也表明与DAT相比,PCI术后患者给予TAT能够减少血栓形成和再狭窄,而且对于氯吡格雷抵抗的高危患者最有价值[27]。现在的指南未曾推荐西洛他唑,但高危ACS或PCI术后有氯吡格雷禁忌或抵抗的患者,可以考虑应用西洛他唑50 mg,2次/d替代。

综上所述,抗血小板药物是预防和治疗冠心病的基础用药。抗血小板药物的研究进展和规范应用有效地减少了冠心病患者心血管事件和死亡的发生,明显改善了患者的生活质量和最终预后。出血与缺血对病死率的影响同样重要,所以抗血小板药物的出血并发症也不少见,尤其是在老年冠心病患者。对于老年冠心病患者,临床上应当综合评估其缺血和出血风险,进行个体化治疗。

[1]Bhatt DL,Bertrand ME,Berger BP,et al.Meta-anaiysis of randomized and registries comparison of ticlopidine with clopidogrel after stenting[J].J Am Coll Cardiol, 2002,39(1):9-14.

[2]Yusuf S,Zhao F,Mehta SR,et al.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation[J].N Engl J Med, 2001,345(7):494-502.

[3]Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation[J].N Engl J Med, 2005,352(12):1179-1189.

[4]Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial[J].Lancet, 2005,366(9497):1607-1621.

[5]Kereiakes DJ, Gurbel PA. Peri-procedural platelet function and platelet inhibition in percutaneous coronary intervention[J].JACC Cardiovasc Interv, 2008,1(2):111-121.

[6]Sofi F, Marcucci R, Gori AM, et al. Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis[J].Thromb Haemost, 2010,103(4):841-848.

[7]Mehta SR,Tanguay JF,Eikelboom Jw,et a1. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-0ASIS 7): a randomized factorial trial[J].Lancet, 2010,376(1):1233-1243.

[8]血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识[J].中华内科杂志,2009,48(7):607-611.

[9]Mega JL,Close S,Wiviott SD,et al.Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial:a pharmacogenetic analysis[J].Lancet, 2010,376(9749):1312-1319.

[10]Jemberg T,Payne CD,Winters KJ,et al.Prasugrel achieves greater and faster inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease[J].Eur Heart J, 2006,27(10):1166-1173.

[11]Wiviott SD,Braunwald E,McCabe CH,et al.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med, 2007,357(20):2001-2015.

[12]Montalescot G,Wiviott SD,Braunwald E,et al.Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med, 2007,357(20):2001-2015.

[13]Welsh RC, Rao SV, Zeymer U,et al. A randomized, double-blind, active-controlled phase 2 trial to evaluate a novel selective and reversible intravenous and oral P2Y12 inhibitor elinogrel versus clopidogrel in patients undergoing nonurgent percutaneous coronary intervention: the INNOVATE-PCI Trial[J].Circ Cardiovasc Interv, 2012,5(3):336-346.

[14]Wallentin L. P2Y(12) inhibitors: differences in properties and mechanisms of action and potential consequences for clinical use[J].Eur Heart J, 2009,30(16):1964-1977.

[15]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease.The ONSET/OFFSET study[J].Circulation, 2009,120(25):2577-2585.

[16]Wallentin L, Becker RC, Budaj A,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med, 2009,361(11):1045-1057.

[17]Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB,et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO (platelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy[J].J Am Coll Cardiol， 2010,56(18):1456-1462.

[18]James S, Budaj A, Aylward P,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial[J].Circulation, 2010,122(11):1056-1067.

[19]Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study[J].Circulation, 2010,121(10):1188-1199.

[20]Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J].N Engl J Med, 2015,372(19):1791-1800.

[21]Fox SC, Behan MW, Heptinstall S. Inhibition of ADP induced intracellular Ca2+responses and platelet aggregation by the P2Y12 receptor antagonist s AR2C69931 MX and clopidogrel is enhanced by prostaglandin E1[J].Cell Calcium, 2004,35(1):239-246.

[22]Nylander S, Mattsson C, Ramstrom S, et al. Synergistic action between inhibition of P2Y12/P2 Y1 and P2Y1/t hrombin in ADP- and thrombin-induced human platelet activation[J].Br J Pharmacol, 2004,142(8):1325-1331.

[23]Nylander S, Mattsson C, Ramstrom S, et al. The relative importance of the ADP receptors, P2Y12 and P2Y1, in thrombin-induced platelet activation[J].Thromb Res, 2003,111(1/2):265-273.

[24]White H, Chew DP, Dauerman HL, et al. Reduced immediate ischemic events with cangrelor in PCI: a pooled analysis of the CHAMPION trials using the universal definition of myocardial infarction[J].Am Heart J, 2012,163(2):182-190.

[25]Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, et al. Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors in acute coronary syndromes: the ACUITY Timing trial[J].JAMA, 2007,297(6):591-602.

[26]Lee SW, Chun KJ, Park SW, et al. Comparison of triple antiplatelet therapy and dual antiplatelet therapy in patients at high risk of restenosis after drug-eluting stent implantation (from the DECLARE-DIABETES and -LONG Trials) [J].Am J Cardiol, 2010,105(2):168-173.

[27]Tamhane U, Meier P, Chetcuti S, et al. Efficacy of cilostazol in reducing restenosis in patients undergoing contemporary stent based PCI: A meta-analysis of randomised controlled trials[J].Euro Intervention, 2009,5(3):384-393.

572013海南省三亚市,中国人民解放军总医院海南分院

R 541.4

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.03.003

2016-01-15)