双歧杆菌四联活菌片治疗32例2型糖尿病肠病效果观察

张晓娟，张　洁，娄萍萍，宋庆芳，王战建，刘宽芝

(河北医科大学第三医院内分泌一科，河北 石家庄 050051)



双歧杆菌四联活菌片治疗32例2型糖尿病肠病效果观察

张晓娟，张洁，娄萍萍，宋庆芳*，王战建，刘宽芝

(河北医科大学第三医院内分泌一科，河北 石家庄 050051)

[摘要]目的观察双歧杆菌四联活菌片治疗2型糖尿病肠病的疗效及不良反应。方法选取32例诊断为2型糖尿病肠病的患者，依据临床症状分为便秘组(n=19例)、腹泻组(n=13例)，在常规降糖治疗基础上，均加用双歧杆菌四联活菌片，疗程10 d，分别在治疗前、治疗结束观察患者排便次数、排便时间、粪便性状、伴随症状等参数，比较2组疗效和不良反应发生情况。结果便秘组总有效率84.21%，腹泻组总有效率100%；便秘组与腹泻组治疗后排便症状评分较治疗前均明显降低，其差异有统计学意义(P<0.05)。结论双歧杆菌四联活菌片治疗2型糖尿病肠病疗效确切，有效率高，且较安全。

[关键词]糖尿病并发症；便秘；腹泻；治疗

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.05.005

糖尿病肠病是糖尿病消化系统并发症的临床表现之一，常见症状有恶心、早饱、腹胀、腹痛、便秘、腹泻等[1]。有统计显示50%～76%的糖尿病患者存在胃肠功能障碍[2]。糖尿病胃肠病严重降低糖尿病患者的生活质量，并且影响糖尿病治疗药物的吸收及功能发挥，容易诱发并加重糖尿病的急慢性并发症，不利于糖尿病的有效控制[3]。迄今为止，临床上对于糖尿病胃肠病尚无特效治疗药物，以对症治疗为主，但效果均不理想，给糖尿病患者带来巨大的经济负担和心理负担。糖尿病肠病是慢性进展性疾病，临床上缺乏早期有效的监测手段易被患者忽视，从而导致病情加重。有研究显示，2型糖尿病患者存在肠道菌群失调，部分益生菌较健康人群明显减少[4]。本研究选取32例2型糖尿病合并腹泻或便秘患者，通过观察服用双歧杆菌四联活菌片后患者大便次数、形状、排便时间等主要参数变化，评估双歧杆菌四联活菌片治疗糖尿病胃肠病的效果及不良反应，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2014年1月—2015年7月在我科住院的2型糖尿病肠病患者 32例，平均糖尿病病史(9.13±5.79)年，平均空腹血糖(8.81±2.58) mmol/L。根据其临床表现分为便秘组和腹泻组。便秘组19例，男性5例，女性14例，年龄32～93岁，平均(52.69±15.70)岁。腹泻组13例，男性8例，女性5例，年龄25～81岁，平均(52.69±14.03)岁。

本研究均与患者或家属签署知情同意书。

1.2纳入和排除标准纳入标准：①2型糖尿病诊断参照“中国2型糖尿病防治指南(2013版)”中糖尿病诊断标准[5]；②合并便秘/腹泻临床表现，便秘指1周大便次数<3次(大便干结，解出困难)，腹泻指每日大便5～10次(伴腹痛、腹胀、里急后重等不适感)，其症状伴随时间均超过3周以上；③所有患者近2周内未使用过质子泵抑制剂、胃肠动力药、胃黏膜保护剂及相关中成药。排除标准：①药物反应，精神因素，肝、胆、脾、胰、肾器质性病变及其他合并胃肠道症状的全身性疾病，感染性腹泻病，腹部手术史者；②不合作、不遵医嘱用药、不配合饮食控制患者；③孕期、哺乳期女性患者。

1.3治疗方法所有患者均给予糖尿病饮食指导，适当运动，口服降糖药或皮下注射胰岛素控制血糖达标，治疗期间受试者均未服用任何抗生素类药物。受试者服用双歧杆菌四联活菌片(商品名：思连康，杭州龙达新科生物制药有限公司)，3片/次，3次/d，餐后温水冲服，疗程10 d。分别在治疗前、治疗结束由经过统一培训的人员(为本课题参与者，最低学历为硕士研究生)详细询问并记录患者粪便性状、直肠症状、腹部症状等指标变化情况。

1.4评价指标

1.4.1便秘评价指标便秘症状评估问卷分为5个指标：排便频率、排便困难、排便不尽感、如厕时间、粪便硬度。依据严重程度得分为0～3分。排便频率：①每1～2天1～2次(0分)；②每周2次(1分)；③每周1次(2分)；④每周少于1次(3分)。排便困难：①从不(0分)；②很少(1分)；③有时(2分)；④通常(3分)。排便不尽感：①从不(0分)；②很少(1分)；③有时(2分)；④通常(3分)。如厕时间：①≤5 min(0分)；②5～10 min(1分)；③10～20 min(2分)；④20～30 min(3分)。粪便硬度：①成型软便(0分)；②半膏状(1分)；③圆滚状或坚硬状(2分)；④干硬小块(3分)。总分为各指标评分之和，得分越高表示便秘越严重。

1.4.2腹泻评价指标腹泻症状评估问卷分为4个指标：粪便性状、粪便次数、伴随症状、大便常规检查。依据严重程度得分为0～2分。粪便性：状①正常(0分)；②不成形稀糊便(1分)；③粪质稀薄，水分增加(2分)。粪便次数：①正常，恢复平日习惯(0分)；②超过平日习惯次数，<5次/d(1分)；③≥5次/d(2分)。伴随症状：①正常，无不适感(0分)；②不适感较轻(1分)；③有腹痛、腹胀、里急后重等不适感(2分)。大便常规检查：①正常(0分)；②轻度不正常(1分)；③重度不正常(2分)。总分为各指标评分之和，得分越高表示腹泻越严重。

1.5疗效判断根据总评分变化判断疗效。痊愈：各项指标均恢复正常，总分为0分；显效：腹泻/便秘明显改善(治疗后症状评分较治疗前减少>50%)；有效：症状轻度减轻(治疗后症状评分较治疗前减少20%～50%)；无效：以上各项指标无明显改善(治疗后症状评分较治疗前减少<20%)。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。总治愈率=痊愈/总例数×100%。

1.6统计学方法应用SPSS 19．0统计软件对数据进行分析。计量资料比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.12组治疗结果比较便秘组与腹泻组治疗结束疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1　2组治疗结果比较

2.2便秘组治疗前后便秘症状评估问卷各条目评分比较便秘组的排便频率、排便困难、排便不尽感、如厕时间、粪便硬度5项评价指标评分，治疗10 d后均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2　便秘组治疗前后便秘症状评估问卷各条目评分比较

2.3腹泻组治疗前后腹泻症状评估问卷各条目评分比较腹泻组的粪便性状、粪便次数、伴随症状、大便常规检查4项评价指标评分，治疗10 d后评分均较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3　腹泻组治疗前后腹泻症状评估问卷各条目评分比较

2.4不良反应2组患者均对治疗药物耐受良好，治疗期间血糖稳定，治疗前后检查患者肝、肾功能均未发现异常。便秘组不良反应有便秘、腹胀加重2例，但症状均较轻，对进一步治疗无影响，至疗程结束仍未见明显减轻或消失，不排除与糖尿病病程长、用药时间较短有关。

3　讨　　论

糖尿病是一种慢性全身性疾病，可累及全身多个系统。糖尿病肠病是糖尿病患者消化系统常见的并发症，多发生在血糖控制不佳、病程长的糖尿病患者，而且常合并神经病变。当病变主要累及小肠时，表现为腹泻；病变主要累及大肠或结肠时，可表现为便秘。这些并发症严重影响糖尿病患者的生活质量，导致胰岛素对抗激素(如胰高血糖素、肾上腺皮质激素、肾上腺素等)分泌增加，同时肠道功能障碍影响糖尿病治疗药物的吸收及功能发挥，使血糖增加，不利于糖尿病的有效控制，造成患者心理负担和经济负担，故对其治疗有着重要意义。目前临床治疗糖尿病肠病常常是纠正加剧因素(包括优化血糖控制和维持电解质平衡)，加强营养支持，辅助应用胃肠动力药物及对症治疗等，但疗效均不理想[6]。

糖尿病肠病的病因及发病机制至今尚未完全阐明，可能与以下因素有关:①自主神经病变导致胃肠功能改变；②高血糖抑制胃肠消化道运动；③胃肠道激素失调引起排空功能低下；④微循环障碍导致排便阈值升高或肠液分泌过多；⑤平滑肌变性；⑥其他还细胞膜功能改变、酸碱失衡、代谢紊乱等。组织学研究显示高糖状态激活葡萄糖醛酸还原酶，该酶可使葡萄糖大量生成山梨醇和果糖，2者聚集于神经细胞内，一方面使神经细胞水肿变性及坏死，造成肌醇含量减少，Na+-K+泵活性降低，从而减慢神经传导速度，另一面生成山梨醇和果糖的同时伴有大量还原型辅酶Ⅱ消耗，可引起内皮细胞氧化损伤[7-8]。机体高血糖状态可使神经细胞膜发生糖基化改变，进而影响神经末梢的胞饮作用和轴突运转功能，最终导致轴突萎缩[9]。上述原因导致糖尿病患者胃肠植物神经功能受损，肠蠕动减慢，使肠腔内尤其是近端小肠内细菌过度生长，继发菌群失调，进而引起肠道微生态环境失衡。由于结肠细菌能够合成正常人体所需的大部分B族维生素，当糖尿病患者结肠肠内菌群失调时，水溶性维生素的合成和吸收出现障碍，随之出现与维生素缺乏相关的神经病变，而神经病变又会加重胃肠运动障碍及菌群失调，从而形成恶性循环。杨元生等[10]研究发现糖尿病肠道微循环障碍导致小肠液体排空异常，进一步加重腹胀、便秘或腹泻等，病程越长症状越严重。

有研究证实采用微生态制剂治疗肠道菌群失调具有良好的治疗效果，服用双歧杆菌可缓解便秘、腹泻等症状并改善肠道菌群构成[11-12]。双歧杆菌四联活菌片是双歧杆菌、乳酸杆菌、粪肠球菌和蜡样芽孢杆菌4种活菌的片状制剂。其中蜡样芽孢杆菌不属于人类肠道正常菌群成员，在肠道中定值48 h后可随粪便排出体外，它能够消耗肠道内氧气，为其余3种益菌创造利于在肠道内定值的厌氧环境[13]。而双歧杆菌、乳酸杆菌和粪肠球菌是人类肠道内主要的益生菌，能够分解蛋白质为氨基酸、分解脂肪产生脂肪酸，分解葡萄糖产生乳酸，有利于机体对营养物质的吸收利用，并为机体提供多种微量元素。双歧杆菌和乳酸杆菌通过对病原微生物产生营养竞争、黏附竞争及生物学抑制，从而增强机体的特异与非特异免疫功能。同时双歧杆菌和乳酸杆菌通过与肠道黏膜上皮细胞紧密结合，形成生物屏障，产生的代谢产物乙酸和乳酸能够降低肠道的pH值和氧化电位，抑制致病菌的生长繁殖，阻止致病菌的入侵和定植，促使肠道菌群水平获得调整，并促进胺和NH转化为NH4+，从而减少刺激性气体和毒性代谢产物的产生，有利于提高肠道机能及减少胃肠症状[14-15]。人体肠道内存在非常发达的免疫系统，益生菌的应用可刺激肠道内免疫系统，将糖尿病患者本身过高或过低的免疫活性调节到正常状态，从而对腹泻、便秘及肠道感染起到调整、治疗作用。与单种制剂相比，复合制剂治疗结果能够获得更高、更满意的疗效。

本研究结果显示，采用常规降糖联合双歧杆菌四联活菌片治疗糖尿病肠病，便秘组总有效率84.21%，腹泻组总有效率100.00%，2组治疗后症状评分指标均有明显下降(P<0.05)。充分证明双歧杆菌四联活菌片对糖尿病肠病患者的治疗功效。本研究便秘组有2例患者出现便秘、腹胀加重，其均为男性、高龄(>80岁)、糖尿病病史时间长(>15年)，且合并外周血管病变、周围神经病变，不排除严重的肠道自主神经功能受损、肠道动力功能障碍、菌群失调可能。益生菌临床治疗胃肠道功能紊乱疾病的功效受到不同的终点评估、益生菌菌株和剂量变化等因素影响。本研究虽然取得了较好的治愈率，但因样本量较小，评估指标有限，故不排除治疗时间较短对研究的干扰。另外，在治疗过程中，合理指导患者饮食、运动，配合血糖控制，对于提高药物疗效，降低医疗费用，起到了很好的协同作用。

综上所述，双歧杆菌复合制剂可以有效治疗糖尿病肠病，能够快速、持续缓解便秘、腹泻的相关症状，治愈率高，临床疗效满意，无明显不良反应，值得临床推广。

[参考文献]

[1]Boland BS,Edelman SV,Wolosin JD.Gastrointestinal complications of diabetes[J]. Endocrinol Metab Clin North Am,2013,42(4):809-832.

[2]Thazhath SS,Jones KL,Horowitz M,et al. Diabetic gastroparesis: recent insights into pathophysiology and implications for management[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2013,7(2):127-139.

[3]Shin AS,Camilleri M. Diagnostic assessment of diabetic gastroparesis[J]. Diabetes,2013,62(8):2667-2673.

[4]许小津,惠宏襄,蔡徳鸿.2型糖尿病患者与健康个体间肠道双歧杆菌的差异[J].南方医科大学学报，2012,32(4):531-564.

[5]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013版)[J].中华糖尿病杂志,2014,6(7):448.

[6]刘开渊.马来酸曲美布汀治疗糖尿病腹泻患者的临床疗效及对胃肠动力的影响[J].临床荟萃,2013,28(12):1343-1348.

[7]Satirapoj B. Nephropathy in diabetes[J]. Adv Exp Med Biol,2012,771(3):107-122.

[8]Negishi K,Seicean S,Negishi T, et al. Relation of heart-rate recovery to new onset heart failure and atrial fibrillation in patients with diabetes mellitus and preserved ejection fraction[J]. Am J Cardiol,2013,111(5):748 -753.

[9]Deli G,Bosnyak E,Pusch G,et al. Diabetic neuropathies: diagnosis and management[J]. Neuroendocrinology,2013,98(4):267-280.

[10]杨元生,容海鹰,陈垦,等.2型糖尿病患者胶囊内镜下小肠绒毛形态学观察[J].中国内镜杂志,2015, 21(8):798-801.

[11]梁育飞,田树英.氟哌塞吨美利曲辛联合双歧杆菌四联活菌治疗腹泻型肠易激综合征患者免疫指标的变化及意义[J].临床荟萃,2013,28(5):559-561.

[12]苏永臣,李世超,王志军,等.培菲康联合得舒特、戴力新治疗肠易激惹综合征疗效分析[J].河北医科大学学报,2014,35(6):685-688.

[13]黄仕尧.双歧杆菌四联活菌片在急性胰腺炎患者肠内营养治疗中的应用效果[J].中国当代医药,2015,22(20):26-28.

[14]张翼,付万发,季红莉,等.便通胶囊配合双歧杆菌治疗老年人气虚便秘的临床研究[J].中国临床医生,2014,42(8):693-695.

[15]陈丽,申建刚,谢小月.谷氨酰胺、双歧杆菌四联活菌片和美沙拉嗪联用对溃疡性结肠炎疗效观察[J].中国临床研究,2015,28(4):454-456.

(本文编辑：刘斯静)

[收稿日期]2015-11-23；[修回日期]2015-12-11

[作者简介]张晓娟(1986-)，女，河北衡水人，河北医科大学第三医院主治医师，医学博士研究生，从事内分泌及代谢病诊治研究。 *通讯作者。 E-mail: sqf780921@126.com

[中图分类号]R587.2

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)05-0516-04

Clinical observations of bifidobacterium tetravaccine tablets(live) in treatment of thirty-two cases of diabetic enteropathy

ZHANG Xiao-juan, ZHANG Jie, LOU Ping-ping,SONG Qing-fang*, WANG Zhan-jian, LIU Kuan-zhi

(Department of Endocrinology, the Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang, 050051, China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical effects and side effects of bifidobacterium tetravaccine tablets (live) in the treatment of diabetic enteropathy. MethodsAccording to the clinical symptoms, thirty-two patients with diabetic enteropathy were divided into two groups: astriction group(n=19) and diarrhoea group(n=13). Except routing therapy, all of the patients were given bifidobacterium tetravaccine tablets(live). After 10 days treatment, the number of cacation, cacation time, stool characteristics, cacation with simultaneous phenomenon and other parameters were compared. ResultsAfter treatment, all of the indices of cacation in astriction group and diarrhoea group were improved as compared with pre-treatment(P<0.05). The total efficiencies in the astriction group and in the diarrhoea group were 84.21% and 100%, respectively. ConclusionThe clinical effect of bifidobacterium tetravaccine tablets (live) on the diabetic enteropathy is affirmed with high efficiency and safety.

[Key words]diabetes complications； constipation； diarrhea; treatment