丁苯酞联合依达拉奉对急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者精神状态与认知功能的影响

方建飞，王　芳，徐　杰，李　伟，陆　岩

(1.河北省唐山市开滦总医院急诊科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市协和医院神经内科，河北 唐山 063000)



丁苯酞联合依达拉奉对急性一氧化碳中毒迟发性脑病患者精神状态与认知功能的影响

方建飞1，王芳2，徐杰1，李伟1，陆岩1

(1.河北省唐山市开滦总医院急诊科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市协和医院神经内科，河北 唐山 063000)

[摘要]目的探讨丁苯酞联合依达拉奉对急性一氧化碳中毒迟发性脑病(delayded encepha-lopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)患者精神状态与认知功能的影响。方法选取100例DEACMP患者，按随机数字表法分为对照组和观察组各50例。对照组采取常规治疗，观察组在常规治疗的基础上联合丁苯酞、依达拉奉治疗，2组均治疗3个疗程，疗程结束时评价疗效。治疗前和治疗1、2、3个疗程评定简易智能精神量表(mini-mental state examination,MMSE)，治疗前和疗程结束时评定美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、Barthel 指数(Barthel index，BI)、长谷川痴呆量表(Hastgawa Dementia Scale，HDS)。结果观察组总有效率明显高于对照组(χ2=5.741，P< 0.05)；治疗后2组MMSE评分均较治疗前明显升高，随着疗程的进展，MMSE评分不断增加，且观察组各时点MMSE评分高于对照组，组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P< 0.05)。2组NIHSS评分较治疗前明显降低，BI、HDS评分均较治疗前明显升高(P< 0.05)；观察组NIHSS评分低于对照组，BI、HDS评分高于对照组(P< 0.05)。结论丁苯酞联合依达拉奉治疗DEACMP安全、有效，可明显改善患者的精神状态及认知功能障碍，提高患者的日常生活能力及智力水平，值得在临床上推广应用。

[关键词]一氧化碳中毒；脑疾病；丁苯酞；依达拉奉

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.05.002

在日常生活中，急性一氧化碳中毒十分常见，若抢救及时，患者多可痊愈，但仍有少数患者在中毒恢复后经数日乃至数周正常或基本正常的假愈期后出现多个器官的病变，其中最为常见的病变是中枢神经系统损伤。中毒患者在经过2～60 d的假愈期后，可出现明显以急性痴呆、锥体外系功能障碍为主的神经精神症状，即称为一氧化碳中毒迟发性脑病(delayded encepha-lopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)[1]。据调查统计，一氧化碳中毒患者中有10%～30%的患者最终可发生DEACMP[2]。DEACMP的主要表现为痴呆，同时患者也伴有明显的意识、精神及锥体外系功能方面的障碍。DEACMP不仅具有病程长、病情急等特点，且治疗也相对困难，部分患者因治疗不及时常留下较多的后遗症，如记忆、认知功能及肢体活动障碍等，这些后遗症不仅给患者的生活质量造成了严重的影响，还加重了社会的负担。因此，选择有效药物治疗DEACMP已成为临床工作者研究的热点问题[3]。以往临床上对DEACMP患者的治疗多采取常规治疗，如高压氧、脑细胞活化剂、改善脑循环、对症支持及康复功能训练等，但大量临床实践证实，这些常规治疗措施的疗效欠佳，不能很好地改善DEACMP患者的预后。本研究对DEACMP患者在常规治疗的基础上联合丁苯酞和依达拉奉治疗，取得了满意的疗效，现将结果报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2013年1月—2014年1月河北省唐山市开滦总医院急诊科收治的DEACMP患者100例，将其按随机数字表法分为对照组(常规治疗)和观察组(常规治疗联合丁苯酞、依达拉奉)各50例。对照组男性27例，女性23例，年龄30～80岁，平均(54.2±3.2)岁；昏迷时间0.5～68 h，平均(7.6±4.4) h，；醒后距发生DEACMP时间3～16 d，平均(6.4±1.2) d。观察组男性26例，女性24例，年龄29～78岁，平均(53.8±3.4)岁；昏迷时间0.5～70 h，平均(7.2±4.6) h；清醒后距发生DEACMP时间4～17 d，平均(6.8±1.5) d。2组性别、年龄、昏迷时间、清醒后距发生DEACMP时间等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①所有患者均符合第6版《内科学》中DEACMP的诊断标准[4]；②患者均存在明确的一氧化碳中毒史；③患者均行脑电图、脑脊液、头颅CT或MRI检查，且头颅CT或MRI显示脑白质出现广泛的病变；④患者均以痴呆、锥体外系症状为主要表现，神经系统体征阳性，且存在一定程度的昏迷，急性一氧化碳中毒意识恢复后患者均存在假愈期，假愈期时间为2～60 d；⑤患者知情同意并签署知情同意书。

排除标准：①并发严重心、肺、肝、肾等脏器疾病及血液系统疾病患者；②活动性出血患者；③无明确假愈期患者；④对丁苯酞、依达拉奉过敏患者；⑤因急性脑血管病或其他原因导致的脑病患者；⑥意识欠清，不能配合检查、研究及随访的患者。

1.2治疗对照组入院后给予高压氧、脑细胞活化剂、改善脑循环药物等常规治疗，高压氧治疗为在2 个标准大气压下吸入浓度为98%的氧气，吸入时间为30 min，每天进行1次高压氧吸入治疗，20次作为1个疗程，1个疗程结束后间隔3～5 d开始下1个疗程；同时给予患者胞二磷胆碱静脉输注，以保护脑细胞，500 mg胞二磷胆碱与250 mL 5%葡萄糖混匀后静脉滴注，1次/d，14 d为1个疗程；静脉滴注10 mg地塞米松，1次/d，5 d为1个疗程。连续治疗3个疗程。观察组在上述常规治疗的基础上联合丁苯酞、依达拉奉治疗，每天口服3次丁苯酞软胶囊(石药集团，批号：H20050299)治疗，200 mg/次，14 d为1个疗程。疗程结束后间隔3～5 d进入下1个疗程；30 mg依达拉奉(南京先声东元制药有限公司，批号：H20031342)加入100 mL生理盐水混匀后静脉滴注，1次/d，7 d为1个疗程，2种药物均连续应用3个月。

1.3观察指标及疗效评价标准治疗前和治疗1、2、3个疗程采用简易智能精神量表(minimental state examination，MMSE)[5]对DEACMP患者治疗前后的认知功能障碍进行评分，MMSE涉及定向力、注意力、计算力、记忆力、语言、延迟记忆、概念等内容，共包括30个问题。治疗前和疗程结束时采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[6]、标准日常生活能力Barthel 指数(Barthel index，BI)[6]、长谷川智设计的智力水平量表(Hasegawa Dementia Scale，HDS)[6]分别对2组治疗前后的神经功能缺损程度、日常生活能力、智力水平程度进行评价。上述评分均由专业人员评定，并根据评分对患者治疗后的疗效进行判定。疗效评价标准[7]：若患者的临床症状消失、意识及生活能力恢复至正常、MMSE评分为27～30分，且脑电图检查显示正常，记为痊愈；若患者的临床症状显著减轻，意识、语言、智力、生活能力基本恢复或改善，MMSE评分为20～26分，且脑电图检查结果显示不存在或仅有轻度异常，记为显效；若患者的临床症状有所减轻，意识、语言、智力、生活能力等方面也恢复明显，MMSE评分为10～20分，且脑电图检查结果显示存在轻度或中度异常，记为好转；若患者的临床症状未减轻，甚至加重，生活能力下降甚至不能自理，MMSE评分为0～9分，且脑电图检查结果显示为重度异常，记为无效。总有效=痊愈+显效+好转。比较2组疗程结束时的总有效率。

1.4统计学方法应用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析。计量资料比较分别采用独立样本t检验、配对t检验及重复测量设计资料的方差分析；计数资料比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.12组疗程结束时疗效比较3个疗程后，观察组临床疗效优于对照组，总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　2组疗程结束时疗效比较

2.22组治疗前后不同时点MMSE评分比较治疗后2组MMSE评分均较治疗前明显升高，随着疗程的进展，MMSE评分不断增加，且观察组各时点MMSE评分高于对照组，组间、时点间、组间·时点间交互作用差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.32组治疗前及疗程结束时NIHSS、BI、HDS评分比较2组治疗前NIHSS、BI、HDS评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组NIHSS评分较治疗前明显下降，BI、HDS评分较治疗前明显升高(P<0.05)；治疗后观察组NIHSS评分低于对照组，而BI、HDS评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2　2组治疗前后不同时点MMSE评分比较

表3　2组治疗前及疗程结束时NIHSS、BI、HDS评分比较

3　讨　　论

一氧化碳中毒患者最常见、最严重的神经功能损害并发症是DEACMP，其发病率在一氧化碳中毒后出现的多脏器病变中占0.2%～47.3%[8]。临床上对DEACMP治疗的关键在于纠正脑组织缺氧、改善脑部微循环、保护脑细胞线粒体并重建脑细胞功能[9-10]。以往临床上多采取高压氧治疗以改善DEACMP患者脑部的缺氧状况，但高压氧治疗存在一定的缺陷，能产生自由基反应，对脑细胞造成一定程度的损害，并不能有效促进脑细胞功能的重建。

丁苯酞在缺血性脑损伤的多个病理环节中起阻断作用，能很好地改善脑缺血患者的神经功能损伤。大量文献研究显示，丁苯酞的抗脑缺血作用较强，且具有多靶点的特征，不仅能够对血管结构的完整性起到保护作用，还能增加脑缺血区的血流灌注，纠正缺血，使脑细胞线粒体功能、脑微循环、脑能量代谢明显改善，这既有利于脑缺血导致的脑水肿的减轻，还有利于减少血小板聚集及血栓形成，使神经细胞功能明显改善，最终改善或有效逆转DEACMP患者脑缺血引起的记忆、认知功能障碍[11-12]。除了具有较强的抗脑缺血作用外，丁苯酞对DEACMP患者脑细胞的保护作用也较强。

目前临床试验证明，依达拉奉是一种有效的自由基清除剂，能通过多种途径使脑缺氧后复氧引起的脑组织弥漫性水肿、脑组织损伤得到有效减轻[13]。此外，依达拉奉还能抑制自由基氧化生物膜不饱和脂肪酸，对神经细胞结构完整性及功能起到了有效保护作用。在DEACMP患者脑缺氧时产生的大量自由基被依达拉奉有效清除的同时，脑细胞线粒体内的黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤氧化酶的活性也大大降低，释放的炎性介质也明显减少，有利于脑细胞水肿及免疫损伤的减轻，从而达到保护神经细胞功能的作用。故在DEACMP患者脑神经细胞功能的保护中依达拉奉十分适用。

本研究对DEACMP患者在高压氧等常规治疗的基础上联合丁苯酞、依达拉奉治疗的疗效进行了观察，结果显示观察组总有效率为92.0%，明显高于对照级组(P<0.05)，说明丁苯酞联合依达拉奉治疗较常规治疗更能显著改善DEACMP患者的临床症状，疗效更佳，这与国内学者融劭民等[14]的研究结果相似。本研究还对2组患者治疗前后的MMSE、NIHSS、BI、HDS评分进行了评价和比较，结果显示丁苯酞联合依达拉奉组治疗后MMSE、NIHSS、BI、HDS评分较常规治疗组明显改善(P<0.05)，2组MMSE评分均较治疗前明显升高，随着疗程的进展，MMSE评分不断增加，观察组各时点MMSE评分高于对照组，NIHSS评分明显下降，BI、HDS评分明显升高，表明丁苯酞联合依达拉奉治疗后DEACMP患者的认知功能、神经功能缺损情况、日常生活能力、智力水平显著改善，且优于常规治疗。这与张芳芳等[15]的文献报道一致。

综上所述，丁苯酞、依达拉奉联合应用能显著提高DEACMP的临床疗效，在减轻临床症状的同时还能使患者的精神状态、认知功能、智力及生活能力得到显著改善，故可作为DEACMP治疗的有效方案。

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[15]张芳芳,周俐红,周海燕.丁苯酞联合依达拉奉治疗一氧化碳中毒迟发性脑病临床疗效观察[J].中国伤残医学,2014,22(12):20-22.

(本文编辑：赵丽洁)

[收稿日期]2015-09-14；[修回日期]2015-10-29

[作者简介]方建飞(1982-)，男，浙江兰溪人，河北省唐山市开

[中图分类号]R595.1

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)05-0501-05

Effects of combination of Butylphthalide and edaravone on mental status and cognitive function in delayded encepha-lopathy after acute carbon monoxide poisoning patients

FANG Jian-fei1， WANG Fang2， XU Jie1， LI Wei1， LU Yan1

(1.Department of Emergency， the General Hospital of Kailuan, Tangshan City, Hebei Province，Tangshan 063000, China； 2.Department of Neurology，the Hospital of Xiehe,Tangshan City, Hebei Province， Tangshan 063000, China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of combination of Butylphthalide and edaravone on mental status and cognitive function in delayed encephalopathy after actue carbon monoxide poisoning(DEACMP) patients. MethodsA total of 100 cases DEACMP patients were randomly divided into control group and observation group, with 50 cases in each group. The control group of patients were applied conventional treatment, the observation group were treated with Butylphthalide and edaravone on the basis of conventional treatment. The efficiency of two groups were observed after 3 treatment courses. Before treatment and in treatment course 1, 2, 3, the patients were evaluated with simple-mental assessment scale (mini-mental state examination, MMSE). Before and after treatment, the efficiency was evaluated with National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS), Barthel index (BI) and Hasegawa Dementia Scale(HDS). ResultsThe clinical effect of observation group was significantly better than that of control group(χ2=5.741,P< 0.05); MMSE score in control group and in observation group after treatment were higher than those in groups before treatment. With the progress of treatment, MMSE score was increased. The MMSE score in observation group was higher than those in control group at each time point. The difference was statistically significant between groups and different time, also at different time points interaction (P< 0.05). The NIHSS score of the observation group was lower than those in control group at each time point. The NIHSS score was significantly lower than those in groups before treatment, BI scores and HDS scores was significantly increased before treatment. NIHSS score in observation group was lower than those in the control group, BI score and HDS scores were higher than those in the control group(P< 0.05). ConclusionApplication of Butylphthalide and edaravone in the treatment of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning can significantly improve mental state and cognitive dysfunction, also can improve the cognitive ability and daily life ability. The treatment was safe and effective, and worthy of popularization and application in clinic.

[Key words]carbon monoxide poisoning； brain diseases； butylphthalide； edaravone

滦总医院主治医师，医学硕士，从事急诊危重症诊治研究。