帕利哌酮缓释片联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗难治性强迫障碍疗效观察

战玉华，韩继阳，邵　云，夏　静，刘　果，王旭梅



帕利哌酮缓释片联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗难治性强迫障碍疗效观察

战玉华，韩继阳，邵云，夏静，刘果，王旭梅

中国医科大学附属盛京医院心理门诊，沈阳 110004

[摘要]目的探讨帕利哌酮缓释片作为增效剂治疗难治性强迫障碍的疗效和耐受性。方法将59例难治性强迫症患者随机分为研究组和对照组。研究组29例，给予帕利哌酮缓释片(3～6 mg)联合选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)；对照组30例，单用SSRIs。疗程为8周。在治疗前与治疗后4、8周末，采用耶鲁-布朗强迫量表(Y-BOCS)和副反应量表(TESS)评定疗效和不良反应。结果治疗第8周末，研究组和对照组的有效率分别为89.66%和46.67%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；研究组Y-BOCS评分为12.86±5.36，较治疗前(27.28±4.72)显著改善，且明显低于对照组(21.47±5.98)，差异均有统计学意义(P<0.01)。两组不良反应程度均较轻微，TESS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论小剂量帕利哌酮缓释片联合SSRIs治疗难治性强迫症较单用SSRIs有效，且安全性相当。

[关键词]帕利哌酮缓释片；5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)；增效剂；难治性强迫障碍

0　引言

强迫障碍(OCD)是一种患病率约为2.5%的可致残性疾病，其发病机制与5-HT激活系统有关，研究证明，有效的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，如氯丙咪嗪及具有去甲肾上腺素再摄取阻断作用的SSRIs类药物均有治疗强迫症的作用。由于氯丙咪嗪的强抗胆碱能不良反应，大多数患者对SSRIs类药物的耐受性优于氯丙咪嗪，因此，SSRIs类药物成为治疗强迫症的一线用药。但其治疗强迫症的疗效低于重症抑郁，部分强迫症患者对一线药物几乎没有或只有部分反应。约40%～60%的强迫症患者使用一线药物能改善30%～40%，属于难治性强迫障碍，常需要不同药物联合治疗来获得满意疗效[1]。在SSRIs类药物治疗难治性强迫障碍部分起效时，非典型抗精神病药物是合并的主要药物[2-4]，SSRIs类联合利培酮的疗效优于单独使用SSRIs[3]。利培酮是一种既具有D2受体拮抗，又具有较强5-HT2受体拮抗作用的非典型抗精神病药。其与SSRIs合用可以增加抗强迫作用。帕立哌酮是苯异噁唑衍生物，是利培酮的主要活性代谢产物，通过拮抗D2、5-HT2A、α1、α2和H1受体起作用。利培酮的血药浓度在单次服药后1 h达峰值，而帕利哌酮在单次服药后24 h达血药浓度峰值，可1次/d给药，而且作为缓释剂，其可能在疗效和不良反应方面更具优势。本研究采用非典型抗精神病药物帕利哌酮缓释片联合SSRIs治疗难治性强迫症，以探讨其对难治性强迫症疗效的影响。

1　对象与分组

1.1对象选取2012年3月至2014年3月在我院心理门诊经2名主治医生共同确诊为难治性强迫症的59例患者。入组标准：①年龄18～65岁；②符合“精神障碍诊断和统计手册”第4版(DSM-4)强迫症的诊断标准，经2名主治医生共同确诊为难治性强迫症；③患者至少用过2种上述提及的SSRIs，用药时间均>12周，达到上述剂量，但效果不明显或无效，入组时Y-BOCS强迫量表评分>16分。所有患者入组时均使用SSRIs治疗，药物最大剂量：帕罗西汀60 mg，氟西汀80 mg，舍曲林225 mg，西肽普兰40 mg。排除标准：①明显的精神病性或物质滥用史；②慢性躯体疾病和肝肾功能异常；③严重的神经系统疾病病史，如脑外伤、癫疒间、脑血管疾病等；④妊娠期和哺乳期。患者本人同意并签署知情同意书。

1.2分组59例患者通过随机数字表随机分配到研究组和对照组。研究组29例，男17例，女12例，平均年龄(29.97±9.98)岁，平均病程(68.85±9.14)个月；对照组30例，男16例，女14例，平均年龄(29.70±9.267)岁，平均病程(70.03±9.16)个月。两组患者的性别、年龄和病程比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2　方法

2.1服药剂量和疗程研究组患者在原来药物剂量不变的基础上加用帕利哌酮缓释片治疗，帕利哌酮缓释片起始剂量为3 mg，之后根据疗效和耐受情况调整剂量，最大剂量不超过6 mg。对照组在原用药基础上调整剂量，或换用另外一种SSRIs。疗程为8周。调药过程中遵守“剂量最小，疗效最好”的原则。

2.2不良反应评定采用药物副反应量表(TESS)于治疗前及治疗后4、8周末对所有患者各评定1次，并且对两组进行对比分析。

2.3疗效评定采用Y-BOCS强迫量表，Y-BOCS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显效，≥ 25%为有效，<25%为无效。

3　结果

3.1两组患者疗效比较根据Y-BOCS强迫量表评分的减分率判断两组患者的疗效。由表1可见，研究组痊愈+显效+有效26例，有效率为89.66%；对照组痊愈+显效+有效14例，有效率为46.67%。两组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1　两组患者疗效比较(例，%)

3.2两组患者Y-BOCS量表比较由表2可见，治疗后4、8周末，研究组Y-BOCS量表评分显著降低(P<0.05，P<0.01)，且研究组Y-BOCS量表评分较对照组均显著降低(P<0.01)。治疗前后对照组Y-BOCS量表评分无显著区别。

表2　两组患者Y-BOCS量表评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01

3.3两组不良反应比较由表3可见，在治疗后4、8周末，两组患者TESS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组的主要不良反应为锥体外系反应、恶心、口干、便秘，而对照组的主要不良反应为恶心、口干、便秘。见表4。上述反应多较轻微，且不影响社会功能，随着用药时间延长或合并相应的药物，很快减轻或消失。

表3　两组TESS量表评分比较

表4　两组不良反应比较(例)

4　讨论

强迫障碍的基本特征是反复出现的强迫观念和强迫运动，病因复杂，但已有大量文献证明其发病机制与脑内5-羟色胺系统有关，主要是因为5-羟色胺功能低下导致[4]。强迫障碍的治疗主要是通过改善5-羟色胺再摄取的阻断来介导的。SSRIs可有效阻断5-羟色胺的再摄取，提高脑内5-羟色胺的功能，从而达到治疗强迫障碍的作用[5]。但SSRIs对强迫障碍的疗效不如治疗抑郁症的效果显著，较多患者对这些一线用药几乎没有或者只有部分反应。有研究显示，仅有40%～60%的强迫障碍患者应用SSRIs有效，仍有约40%的患者疗效不佳[3]。因此，常需要不同药物联合治疗，在SSRIs的基础上合并一定量的非典型抗精神病药会增加抗强迫的治疗效果[6-9]。在治疗难治性强迫障碍中，与联合安慰剂相比，SSRIs联合非典型抗精神病药可以显著降低患者的Y-BOCS评分，改善患者的妄想和强迫等症状[2-4]。帕利哌酮又称9-羟利培酮，是利培酮经肝脏代谢后的活性代谢产物，通过阻断5-羟色胺受体发挥抗精神病作用，改善患者的社会功能，且较少引起体重增加、嗜睡及血脂代谢障碍等不良反应[10-14]。本研究将帕利哌酮缓释片作为增效剂，联合SSRI类抗抑郁药物，与单用SSRI类抗抑郁药物进行对比，结果表明，接受帕利哌酮联合治疗的难治性强迫症患者的治疗有效率显著高于SSRI单药治疗的患者。联合治疗组在治疗后4、8周末的Y-BOCS评分较基线显著降低，并且较对照组有显著差异。

已有研究表明，利培酮作为增效剂可有效提高SSRIs治疗难治性强迫障碍的疗效[15-17]。此类SSRIs包括帕罗西汀[18]、舍曲林[19]、氟西汀[20]、氟伏沙明[21]和西酞普兰[22]等。虽然帕利哌酮是利培酮在体内的代谢产物，但关于帕利哌酮联合SSRIs治疗难治性强迫障碍的研究仍较为有限，在国外仅有1项[23]，国内仅有2项[24-25]。其中帕利哌酮联合西酞普兰的研究表明，帕利哌酮对强迫症治疗的增效作用明显[24]。另一篇帕利哌酮联合舍曲林的研究表明，帕利哌酮联合治疗可显著降低患者的Y-BOCS评分，与舍曲林单药治疗组比较有显著差异[25]。本研究中，纳入的SSRIs包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰，纳入分析的药物种类多于其他相关研究。此外，本研究针对难治性强迫障碍患者，与既往帕利哌酮增效作用的研究对象有所不同，且研究结果进一步肯定了帕利哌酮联合SSRIs治疗难治性强迫障碍的增效作用。

既往研究和临床试验结果表明，帕利哌酮缓释片可以作用于多巴胺D2受体，可能使患者出现锥体外系等不良反应[13]。本研究结果表明，联合帕利哌酮的患者TESS评分较对照组无显著差异，但出现锥体外系反应的患者多于对照组。两组其余不良反应(包括恶心、口干和便秘)比较差异无统计学意义。多数不良反应为轻度，经过盐酸苯海索、普萘洛尔等对症治疗，症状能很快减轻或缓解，说明帕利哌酮联合治疗具有较好的安全性。

总之，帕利哌酮缓释片联合SSRIs治疗难治性强迫障碍较单用SSRIs有效，且安全性相当。

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收稿日期：2015-08-14

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607027

Efficacy observation of paliperidone extended-release tablets combined with SSRIs in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorders

ZHAN Yu-hua,HAN Ji-yang,SHAO Yun,XIA Jing,LIU Guo,WANG Xu-mei

(Department of Psychiatry,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the efficacy and tolerability of paliperidone extended-release tablets (Paliperidone ER) as a synergist in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorders (OCD).MethodsFifty-nine patients with refractory OCD were randomized into study group (n=29) and control group (n=30).Patients in study group were given selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)+paliperidone ER 3～6 mg,and patients in control group only received SSRIs for 8 weeks.The efficacy and adverse reactions were evaluated by Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS) and the treatment emergent symptom scale (TESS) at baseline and at the end of the 4 and 8 weeks.ResultsAt the end of 8 weekes,the response rate in study group was significantly higher than that of control group (89.66% vs.46.67%,P<0.05);the Y-BOCS score in study group decreased from 27.28±4.72 before treatment to 12.86±5.36 after treatment (P<0.01),and there was significant difference between the two groups (P<0.01).No severe adverse effect was observed in either group,and no significant difference was found in TESS score between the two groups (P>0.05).ConclusionThe small dose of paliperidone ER combined with SSRIs is more effective than single use of SSRIs in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorders and the safety is similar.

Key words：Paliperidone extended-release tablets;Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs);Synergist;Refractory obsessive-compulsive disorders