海南类鼻疽临床流行病学研究报告

赵　梅，陈　妮，陈如寿，林　翀



·药敏分析·

海南类鼻疽临床流行病学研究报告

赵梅1a，陈妮2a，陈如寿1b，林翀2b

1.海南省第三人民医院 a.药学部，b.检验科，三亚 572000；2.海南省农垦总医院a.药学部，b.检验科，海口 570311

[摘要]目的了解海南类鼻疽病流行病学特点、临床特征、耐药性、治愈率、抗菌药物使用情况。方法采用回顾性分析方法对45例类鼻疽病病例的流行病学特点、临床表现、特征以及耐药性、抗菌药物使用情况进行统计分析。结果类鼻疽病在海南以散发为主，三亚及周边城镇发病率明显较高。好发于多雨的秋冬季节，接触疫水或土壤、糖尿病、肝肾功能不全、低蛋白血症、贫血、年龄>46岁等为易感因素。感染以败血症多见，肺部易受累，多伴有多种基础性疾病或危险因素。随着碳青霉烯类抗菌药物的广泛使用，类鼻疽伯克霍尔德菌对亚胺培南耐药率达17.8%，对美罗培南及哌拉西林他唑巴坦最为敏感。结论类鼻疽病在海南地区的流行趋势增加不容忽视，了解该病诊疗情况，尽早进行细菌培养尤其是血培养，选择敏感抗菌药物且足剂量、足疗程、个体化是治疗的关键。

[关键词]类鼻疽病；类鼻疽伯克霍尔德菌；流行病学；耐药性；抗菌药物

0　引言

类鼻疽(Melioidosis)是由类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)感染引起的一种新发人畜共患传染病，属热带疾病。临床常表现为肺部症状，易引发败血症、脓毒血症、脏器脓肿，病情可急剧恶化，病死率达20%～60%。类鼻疽在我国的分布主要为海南、广西、广东、福建、香港、台湾等省区，在海南流行的严峻性不为人们警觉。本文旨在通过对45例类鼻疽患者的流行病学特点、临床表现、实验室检查、辅助检查、耐药性、治愈率、抗菌药物使用情况进行分析，从而为高发地区该病的诊断和治疗提供参考依据。

1　资料与方法

1.1临床资料来源于2012年1月至2014年12月期间海南农垦三亚医院及海南农垦总医院收治的45例类鼻疽感染的确诊病例，31例确诊为类鼻疽败血症、4例类鼻疽肺炎、1例类鼻疽化脓性腮腺炎、1例类鼻疽肝脓肿、1例类鼻疽肝脓肿并脾脏脓肿、1例类鼻疽颈部脓肿、1例类鼻疽脓气胸、1例类鼻疽腹膜炎、1例类鼻疽腹腔并胸腔脓肿、1例类鼻疽右小腿感染、2例类鼻疽尿路感染。男37例，女8例；最小年龄11个月零9 d，最大年龄86岁，中位年龄46岁；农民34例，工人5例，个体4例，小儿2例。

1.2入院确诊标准、治疗结果判断标准及随访标准入院后多部位病原学检测有类鼻疽伯克霍尔德菌，且临床表现、辅助检查、实验室检查符合类鼻疽病诊断标准为入院后确诊标准。在体温正常，感染征象得到控制后使用抗菌药物疗程足够(达7～10 d)且复查血培养为阴性者为治愈，体温逐渐正常，时有反复，感染征象得到一定控制者为好转，其余为未好转或死亡。以电话或要求复诊形式随访，随访时间为出院后半年。

1.3菌株来源2012年1月至2014年12月海南农垦三亚医院及海南农垦总医院临床标本分离到类鼻疽伯克霍尔德菌45株，海南农垦三亚医院31株、海南农垦总医院14株。源自血液31株、脓液5株、痰液4株、分泌物1株、透析液1株、清洁中段尿2株、胸水1株。

1.4菌株鉴定及药敏方法细菌培养的血培养基选用法国生物梅里埃公司的血液增菌培养瓶，细菌分离采用羊血平板和巧克力平板，细菌鉴定使用法国梅里埃VITEK-32全自动微生物分析仪，药敏试验按美国临床实验室标准化委员会(CLSI)推荐的微量肉汤法进行，药敏结果采用MIC值报告，按CLSI(2014版)的“其他非肠杆菌科细菌”药敏标准判断试验结果。

1.5数据分析采用回顾性分析方法对45例类鼻疽确诊病例的易感因素、临床表现、实验室检查、辅助检查、耐药性、治疗与转归、抗菌药物使用情况进行分析总结。药敏统计结果采用WHONET 5.4进行统计分析。

2　结果

2.1流行病学特点45例类鼻疽感染者均为散发，发病时间多集中在7～12月，发病地域主要为三亚及周边城镇(占68.9%)，琼中、琼海、文昌、定安、保亭、澄迈、东方、海口、临高亦有散发病例，年龄>46岁者占57.8%。其中43例均有多种基础疾病(见表1)(同一患者合并多种基础疾病)，患糖尿病者接近50%。45例均存在感染的高危因素(见表2)，除接触可能污染的水和土壤外，年龄>46岁、糖尿病、肝肾功能不全、低蛋白血症、贫血可能为该病的易感因素。

表1　患者基础疾病分布情况及百分比(例)

表2　45例类鼻疽感染高危因素情况(例)

2.2治疗与转归情况45例类鼻疽治愈率较低，仅为28.9%，其中类鼻疽败血症、脓毒血症治愈率仅为22.6%。死亡率为28.9%，复发率为47.4%。见表3。

表3　45例类鼻疽治疗和转归情况(例)

2.3临床表现、实验室检查、辅助检查45例患者临床表现主要为败血症、难治性肺部感染、脏器脓肿或化脓性炎症。所有患者均有反复畏寒、高热，体温波动在39～41 ℃之间。其中有25例肺部受累，症状多表现为咳嗽、咳痰、胸闷、胸痛、气促或呼吸窘迫等，胸部CT或X线提示：主要表现为肺部炎性病变；肺部炎性病变伴占位性病变(肺脓肿可能性大)并胸腔积液；肺部炎性病变并结节性病灶；肺部炎性病变伴空洞形成(不排除结核性空洞)，与肺结核、癌症、结节病较难鉴别。见表4、表5。

表4　45例类鼻疽主要临床表现及构成比(例)

表5　45例类鼻疽实验室检查及辅助检查情况(例)

2.4耐药性分析见表6。

表6　45株类鼻疽菌株耐药率

2.5抗菌药物使用情况分析入院后病原学检查不明之前，经验性使用的主要抗菌药物品种有头孢菌素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、青霉素复合酶抑制剂、碳青霉烯类，以及万古霉素、多西环素、阿奇霉素。病原学结果明确后抗菌药物联合用药方案：哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星(环丙沙星)(包括5例行CRRT治疗的患者)联合使用率较高，占46.7%，平均使用疗程为19 d，其中13例治愈患者的抗菌药物平均使用疗程为20.2 d，所有抗菌药物日剂量均为考虑肝肾功能基础上最大使用日剂量，由此可见足剂量、长疗程使用抗菌药物是治疗成功的关键。见表7。

表7　病原菌明确后抗菌药物联合使用情况

3　讨论

类鼻疽伯克霍尔德菌，作为一种革兰阴性杆菌，分布广泛，主要存在水或土壤中，极易传播与感染。类鼻疽伯克霍尔德菌几乎能感染机体任何器官，包括脑、肺、肝脏、肾脏、皮肤，引起脓肿，其所导致的疾病称为类鼻疽。类鼻疽伯克霍尔德菌易培养，抗菌药物耐药性强，虽然脂多糖(LPS)或荚膜多糖亚单位疫苗在小鼠模型中可起部分免疫保护作用，但针对类鼻疽的有效疫苗尚无[1]，WHO将其列为B类生物恐怖战剂。类鼻疽伯克霍尔德菌以气溶胶或带菌液体的形式通过黏膜黏附和创伤面直接感染机体。如果1次感染机体的菌量足够大(或以气溶胶形式感染)，可能导致急性类鼻疽；如果免疫状态低下、菌量少，则倾向于2次菌血症，导致慢性感染。该病潜伏期长短不一，急性或暴发性类鼻疽潜伏期为4～5 d，慢性类鼻疽为3个月～15年或更长。败血症、肺部感染、脏器脓肿是海南类鼻疽主要的临床表现[2]，类鼻疽伯克霍尔德菌毒力因子及其分泌的外毒素是导致其发生的关键[3]。

本组45例类鼻疽感染病例的高危基础疾病主要为糖尿病，另外，肺结核、乙肝、癌症、尿毒症亦不可忽视。类鼻疽感染的高危因素主要为肝和/或肾功能不全、低蛋白血症、中度以上贫血、严重营养不良、过度酗酒等致免疫功能低下的因素，这与文献报道的糖尿病、肾衰竭和酗酒是类鼻疽症状发展的重要影响因素部分吻合[4]。类鼻疽病临床表现复杂多变，不同流行区域的类鼻疽临床表现和易累及的器官组织不尽相同[5]。海南三亚地区以肺部受累为主，主要表现为肺部炎性病变并占位性病变(肺脓肿可能性大)、结节性病变或空洞形成，使得该病与肺炎、肺结核、肺癌、肺脓肿、肺结节病的鉴别诊断较难，容易误诊误治。慢性感染者腹部彩超多表现为肝、脾肿大，曾有研究推测脾脏可能为该菌的储存器官[6]，本组病例中有1例类鼻疽肝脓肿、1例类鼻疽肝脓肿并脾脏脓肿。

细菌分离培养是诊断类鼻疽的“金标准”，针对高危职业、易感因素并存且感染不易控制的人群更应及早行包括血培养在内的相关部位的多次细菌学检查。

本组45株类鼻疽菌株对头孢他啶、亚胺培南的耐药率分别高达22.2%和17.8%，与以往报道不同[7-10]，可能与该菌生物被膜的形成[11]及目前头孢类与碳青霉烯类抗菌药物普遍使用有关，故而抗菌药物的合理应用管理依然严峻。但对左氧氟沙星、环丙沙星、四环素类、复方新诺明、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦耐药率较低，可作为经验性治疗的首选抗菌药物。

鉴于类鼻疽病较易出现致死性败血症，且具有治愈率较低、复发率较高的特点，规范化、个体化的抗菌药物治疗方案十分重要[12]，但我国目前尚无针对该病的指南或共识[2]。澳大利亚类鼻疽病治疗方案[4]分为初期强化治疗和后期病原菌清除治疗。初期强化治疗的一线药物至少包含头孢他啶或亚胺培南、美罗培南等，而β-内酰胺酶抑制剂(阿莫西林-克拉维酸盐)则作为二线药物，静脉用药1～2周。如果有化脓性感染并发症，则延长至6周。病原菌清除治疗可采用口服方案，包括甲氧苄啶-磺胺甲唑和阿莫西林-克拉维酸，治疗周期一般为3～6个月。可见类鼻疽治疗抗菌药物用药应早期、大剂量、长疗程。通过对本组基础疾病及危险因素、治愈率及抗菌药物使用品种、疗程的分析，笔者认为，本病治愈率低除与本病发病凶险、细菌易产生耐药性有关外，与敏感抗菌药物的遴选不恰当、剂量不足、疗程不够、未注意进行CRRT治疗特殊情况、血糖控制不理想有一定关系。因此提出如下建议：①积极控制基础疾病、有效的对症治疗，改善患者整体情况。②依据药敏结果及患者感染部位选择血液或组织浓度较高的抗菌药物。③对于严重感染者考虑肝肾功能的同时，尽量早期足剂量使用抗菌药物，条件允许的可行血药浓度监测。④对于进行CRRT的患者，抗菌药物应调整剂量[13]：如哌拉西林剂量应为4 g/次，他唑巴坦则为0.5 g/次，每8 h给药1次；亚胺培南/西司他丁的推荐剂量区间为500 mg/次，每12 h给药1次至500 mg/次，每6 h给药1次；环丙沙星的剂量为600 mg/d；左氧氟沙星首剂量500 mg/d，以后继以250 mg/d的给药方案可以达到足够的稳态血药浓度，且不易蓄积；头孢他啶的维持剂量应调整为2 g/次，每8 h给药1次；美罗培南剂量为500 mg/次，3次/d，或1 000 mg/次，2次/d；接受连续静脉-静脉血液透析的患者，美罗培南750 mg/次，3次/d，或1 500 mg/次，2次/d均可。⑤对于败血症患者可适当使用辅助药物：如干扰素、G-CSF及其他提高免疫力的药物。治疗中辅助应用细胞因子如γ干扰素有一定效果。

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收稿日期：2015-10-27

基金项目：三亚市科技厅项目(2014YW23)

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201607030

Clinical epidemiologic research of melioidosis in Hainan

ZHAO Mei1a,CHEN Ni2a,CHEN Ru-shou1b,LIN Chong2b

(1.a.Department of Pharmacy,b.Department of Clinical Laboratory,Third People′s Hospital of Hainan,Sanya 572000,China;2.a.Department of Pharmacy,b.Department of Clinical Laboratory, Hainan Provincial Nongken Hospital,Haikou 570311,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the epidemiological characteristics,clinical symptoms,drug resistance,curative rate and antibiotics use of melioidosis in Hainan.MethodsThe epidemiological characteristics,clinical symptoms,drug resistance,curative rate and antibiotics use of 45 cases of melioidosis were analyzed retrospectively.ResultsMelioidosis in Hainan was mainly sporadic,and the morbidity was comparatively higher in Sanya city and surrounding towns.Melioidosis usually occured in rainy fall and winter,and the normal predisposing factors were contacting epidemic water or soil,diabetes,damaged liver or kidney functions,hypoproteinemia,anemia,being older than 46 years old and so on.The common infection in melioidosis was septicaemia and the lung was the major organ being destroyed,which was often complicated with multiple basic diseases or risk factors.With the wide use of carbopenems,the resistance rate of Burkholderia pseudomallei to imipenem was 17.8%,and was most sensitive to meropenem and piperacillin/tazobactam.ConclusionThe wide spread tendency of melioidosis in Hainan can′t be ignored.The keys to treatment are to understand the diagnosis and treatment of the disease and make bacterial culture,especially blood culture as early as possible,and to use sensitively antibiotics with enough dosage,adequate duration in individualized treatment.

Key words：Melioidosis；Burkholderia pseudomallei；Epidemiology；Drug resistance；Antibiotics