独活寄生汤联合西药治疗强直性脊柱炎的临床研究

左新松　孙大芳　牛志尊



独活寄生汤联合西药治疗强直性脊柱炎的临床研究

左新松孙大芳牛志尊△

湖北省咸宁市麻塘风湿病医院风湿科(咸宁 437000)

摘要：目的探讨独活寄生汤联合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治疗强直性脊柱炎的临床疗效。方法选取2012年1月—2015年4月在我院风湿科住院治疗的87例强直性脊柱炎患者，随机分成对照组和治疗组。对照组予甲氨蝶呤片联合柳氮磺吡啶片治疗，治疗组在口服上述西药基础上加用独活寄生汤加减治疗，用药3个月后对两组的治疗效果进行评价。结果治疗3个月后，治疗组总有效率达85.71%。与对照组相比，能明显的改善AS患者中医证候积分、BASDAI、BASFI、脊柱痛、指地距等生活功能状态(P<0.05)，同时对实验室指标hs-CRP、ESR的表达亦有一定的改善作用，且不良事件的发生概率较低。结论独活寄生汤联合甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治疗强直性脊柱炎疗效确切。

关键词：独活寄生汤；甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶；强直性脊柱炎；临床研究

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)属于中医学“骨痹”“大偻”范畴，有“竹节风”“龟背风”之称，临床表现为脊柱、腰骶及髋关节疼痛，伴脊柱及颈部僵痛，晚期患者则可见脊柱僵硬、腰脊不能伸直的病症，其基本病机为患者素体虚弱、气血不足、肝肾亏虚、调摄不慎、筋脉失调、骨脂受损，复加风寒湿邪乘虚深入肾督，导致血瘀于内引发本病。西医认为本病是血清阴性脊柱关节病的一种，以骶髂关节炎及脊柱附着点炎症为主要临床表现。目前临床中对该病的治疗缺乏简单、有效的方法，仍是世界性的难题。虽然西医治疗方法有一定疗效，但不良反应多，远期效果偏差，有增加感染和肿瘤的风险，而中医在辨证论治理论体系下，从益肾强督、活血化瘀等方面着手，往往能取较好的疗效。故本课题取《备急千金要方》之独活寄生汤加减，并联合应用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶研究中西医结合治疗肾虚血瘀型强直性脊柱炎的治疗效果。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2012年1月—2015年4月在我院风湿科收治的强直性脊柱炎患者87例，随机分成两组。其中对照组45例，男43例，女2例；年龄最小者20岁，最大者49岁，平均年龄(32.83±7.12)岁；病程最短者1年，最长者14年，平均病程(7.95±3.18)年。治疗组42例，男39例，女3例；年龄最小者19岁，最大者47岁，平均年龄(33.76±6.74)岁；病程最短者10个月，最长者16年，平均病程(8.41±2.75)年。两组患者在性别、年龄及病程等一般资料统计学比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准西医诊断标准AS的诊断标准采用1984年提出修订的纽约标准[1]:①下腰背痛的病程持续至少3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；②腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值；④双侧骶髋关节炎Ⅱ～Ⅳ级，或单侧骶髋关节炎Ⅲ～Ⅳ级。如果患者具备④并分别附加①～③条中的任何1条可确诊为AS。参考骨盆X线骶髂关节分级:0级为正常；Ⅰ级为可疑改变；Ⅱ级为轻度异常，可见骶髂关节模糊，微小侵蚀改变；Ⅲ级为中度异常，骶髂关节侵蚀、硬化、关节间隙增宽或狭窄；Ⅳ级严重异常，关节融合或强直。

强直性脊柱炎的中医肾亏血瘀型辨证标准参照《中医病证诊断疗效标准》[2]，主症: 腰骶部疼痛，脊背冷痛，腰脊活动受限，晨僵，局部酸痛不适，眩晕耳鸣，腰膝酸软，足跟痛，疼痛夜重或刺痛。次症: 肌肉瘦削，或伴有盗汗，手足心热，或肌肤干燥少泽；舌脉: 舌暗红或有瘀斑，苔少或有剥脱，脉沉细或细涩。凡具备以上主症，参考次症以及舌苔、脉象即可明确辨证。

1.3纳入标准①同时符合上述西医及中医肾虚血瘀证诊断标准；②年龄段在18～50岁之间，性别不限；③患者依从性好，积极配合用药，并能及时回访；④签署研究知情同意书；⑤病情处于活动期；⑥曾使用或正在使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶或生物制剂治疗的患者须停药30天后方可入组。

1.4排除标准①不符合上述AS西医和(或)中医肾亏血瘀型辨证标准的；②年龄<18岁或>50岁；③待孕、妊娠期或哺乳期妇女；④患有严重胃肠道疾病、心脏病、糖尿病、肝肾功能异常、造血系统疾病等基础性疾病，不能耐受或不宜进行本次研究的患者；⑤不能积极配合治疗，依从性差或精神病患者；⑥病情严重或伴有严重虹膜炎需接受激素类药物长期治疗的患者；⑦脊柱已经发生明显的变形，软组织出现钙化的晚期AS患者；⑧其他血清阴性脊柱关节病或风湿免疫类疾病。

1.5治疗方案

1.5.1对照组予甲氨蝶呤片联合柳氮磺吡啶片治疗。甲氨蝶呤片(上海谊信药厂有限公司生产，国药准字: H31020644，规格:2.5mg/片)口服， 10mg/次，1次/周，在次日给予叶酸片(天津亚宝药业科技有限公司生产，国药准字: H12020597，规格:5mg/片)口服15mg，维持服用治疗3个月。柳氮磺吡啶片(上海谊信药厂有限公司生产，国药准字: H31020557，规格:0.25 g/片)口服，第一周，0.5 g/次，2次/日；第二周，0.75 g/次，2次/日；第三周，1.0 g/次，2次/日，维持服用治疗3个月。

1.5.2治疗组在口服上述西药基础上加用独活寄生汤加减。处方: 独活10 g，桑寄生10 g，杜仲10 g，怀牛膝10 g，细辛3 g，秦艽10 g，茯苓10 g，肉桂10 g，防风10 g，川芎10 g，党参10 g，当归10 g，芍药10 g，三七3 g，制乳没各10 g，甘草6 g。随症加减：畏寒肢冷加制附子6 g，干姜10 g；肢体酸困加土茯苓30 g，萆薢30 g；颈痛加葛根10 g；上肢痛加桑枝15 g，桂枝10 g；胁痛加柴胡10 g，川楝子10 g，黄芩10 g；疼痛甚加全蝎3 g，蜈蚣2条，延胡索6 g；便结加大黄6 g。所用中药为标准汤剂，由我院住院部药房煎制。煎服法: 每剂煎2次，共煎出600ml，日一剂，分三次服。

两组患者均治疗3个月为1个疗程，1个疗程后对两组的治疗效果进行比较。

1.6观察项目

1.6.1临床疗效、治疗前后Bath强直性脊柱炎病情活动指数(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[3]、Bath 强直性脊柱炎功能指数(Bath AS functional index，BASFI)[4]、胸廓活动度、脊柱痛(VAS评分)、指地距。

1.6.2实验指标高敏C反应蛋白(hs-CRP)、血沉(ESR)。

1.6.3中医证候积分评分标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]制定，其中肾虚血瘀证应观察的症状4项：①腰骶、腰背、颈部疼痛和夜间痛(按程度给予0、2、4、6 分)，关节活动受限和晨僵(按程度给予0、1、2、3分)，需单独观察的症状3 项，即外周关节疼痛、肢冷畏寒和腰膝酸软(按程度给予0、1、2、3分)，患者中医证候积分为各项评分之和。中医证候疗效分为4个等级，临床缓解: 中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少>95%；显效:中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%～95%；有效: 中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%～69%；无效:中医临床症状、体征均无明显改善甚或加重，证候积分减少<30%。采用尼莫地平法进行计算，公式为：(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。

1.7不良反应监测患者血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图。

1.8统计学方法采用SPSS19.0统计分析软件进行。计量资料数据以Mean±SD表示，两组间计量资料比较符合正态分布采用t检验，不符合正态分布采用非参数检验；组内治疗前后比较，符合正态分布采用配对t检验，不符合正态分布采用非参数检验。中医症候疗效比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组中医症候积分比较两组治疗后中医证候积分较治疗前均有下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，以对照组改善更为明显；治疗组中医证候积分显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1　两组中医症候积分比较　±s)

注：与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.2两组临床中医症候疗效比较治疗后两组中医症候疗效比较，差异有统计学意义(Z=-4.814，P<0.05)，见表2。

表2　两组治疗后临床中医症候疗效比较　(例,%)

2.3两组BASDAI、BASFI、胸廓活动度、脊柱痛(VAS评分)、指地距比较治疗后两组患者BASDAI、BASFI、脊柱痛、指地距均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(P<0.05)，以治疗组患者改善情况最为明显；其中，治疗组BASDAI、BASFI、脊柱痛、指地距显著低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；胸廓活动度有所改善，但在两组组内及治疗后组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3两组治疗前后BASDAI、BASFI、胸廓活动度、脊柱痛(VAS评分)、指地距比较

组别例数治疗时间BASDAIBASFI胸廓活动度(cm)脊柱痛指地距(cm)对照组45治疗前5.72±0.824.83±1.633.79±1.267.23±1.8420.96±12.43治疗后3.13±0.751)2.96±1.011)4.73±1.574.62±1.681)16.56±6.291)治疗组42治疗前5.63±1.044.79±0.523.66±1.426.93±1.3222.16±11.33治疗后1.75±1.261)2)1.27±0.671)2)4.98±1.192.15±1.761)2)11.72±13.831)2)

注：与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P<0.05

2.4两组实验室指标hs-CRP、ESR比较两组治疗后hs-CRP、ESR表达水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组与对照组治疗后组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

组别例数治疗时间hs-CRP(mg/L)ESR(mm/h)对照组45治疗前15.77±11.9226.14±18.63治疗后9.62±13.1518.37±13.461)治疗组42治疗前16.32±15.8325.85±21.59治疗后8.51±12.7619.52±16.741)2)

注：与本组治疗前比较，1)P<0.05；与对照组治疗后比较，2)P>0.05

2.5不良反应治疗组有2例患者出现轻度的肝功能异常(AST、ALT升高)，1例出现白细胞减少，采取护肝降酶、升白细胞等对症治疗后转为正常；对照组有4例出现肝功能异常，1例患者有轻度蛋白尿，采取对症处理后恢复正常。治疗组与对照组发生不良事件的比例分别为7.14%和11.11%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3　讨论

中医认为强直性脊柱炎以颈项、肩部、脊背、腰骶等躯干背侧部位疼痛为主，表明该病发生必与肾密切相关，而肾虚是本病的基础，是发病的根本原因[6]，诚如《千金要方》所云：“夫腰背痛者，皆是肾气虚弱”“治腰痛，独活寄生汤”。本方以独活为君，治伏风，除久痹，性善下行，祛下焦筋骨之风寒湿邪。秦艽、细辛、防风、肉桂为臣，共助君药驱风寒湿邪。肝肾不足、气血两虚则取牛膝、杜仲、桑寄生补益肝肾，达强筋骨之用；当归、川芎、地黄、白芍、人参、茯苓、甘草，气血双补，主治本病日久气血不足之证。此外，该病疼痛难忍，皆因血瘀气滞，气机不通而致，故加三七、制乳香、制没药，以起活血化瘀，行气止痛之功。

目前，西医治疗AS多采用非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药、糖皮质激素及生物制剂等药物，但这些药物临床疗效不稳定，且伴有肝肾损害、造成血液系统损伤、胃肠道的反应及其他毒副作用，使患者不能耐受而不能长期坚持治疗。中医药疗法具有针对性强、灵活、远期效果好等优点，可以从长远控制病情发展，同时中医药与西药结合应用于治疗AS,不仅可以提高治疗效果，而且可以减弱患者毒副作用的发生率。因此，本次研究采用独活寄生汤加减联用甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶，观察中西医结合治疗AS的临床疗效。

研究结果表明：独活寄生汤加减联用甲氨蝶呤及柳氮磺吡啶在治疗AS方面具有一定的疗效。治疗3个月后，总有效率达85.71%。治疗组与单纯使用西药治疗的对照组相比，能明显的改善患者中医证候积分、BASDAI、BASFI、胸廓活动度、脊柱痛、指地距等生活功能状态(P<0.05)，同时对实验室指标hs-CRP、ESR亦有一定的改善作用，且不良事件的发生概率明显降低。提示在应用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶治疗基础上，采用独活寄生汤加减治疗肾虚血瘀型强直性脊柱炎疗效确切，值得临床推广。

参考文献

[1]胡绍先.风湿病诊疗指南[S].北京:科学出版社，2013：116-122.

[2]国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[S]. 南京: 南京大学出版社，1994：20.

[3]Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis:the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index[J].J Rheumatol, 1994, 21(12): 2286-2291.

[4]Samira Rostom，Karima Benbouaaza，Bouchra Amine，et al. Psychometric evaluation of the Moroccan version of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) and Bath Ankylosing Spondylitis Disease ActivityIndex(BASDAI) for use in patients with ankylosing spondylitis[J].J Clin Rheumatol，2010(29): 781-788.

[5]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[S].北京: 中国医药科技出版社, 2001: 119-123.

[6]梁慧英，冯兴华.冯兴华教授对强直性脊柱炎病因病机认识的探析[J].中华中医药杂志，2011,26(9)：2012-2014.

通讯作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.10.052

文章编号：1003-8914(2016)-10-1455-04

收稿日期：(本文校对：艾相乾2015-08-11)

The Clinical Study of Duhuo Jisheng Decoction combined with Western Medicine in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

ZUO XinsongSUN DafangNIU Zhizun

(Rheumatism Department, Xianning Matang Rheumatism Hospital, Hubei, Xianning 437000, China)

Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical curative effect of Duhuo Jisheng decoction combined with Methotrexate, Sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis. MethodsFrom January 2015 to April 2012, 87 patients with ankylosing spondylitis in our hospital were randomly divided into control group and treatment group. Patients in control group were treated with Methotrexate tablets combined with Sulfasalazine tablets. The treatment group used Duhuo Jisheng decoction based on the oral administration of the Western medicine. ResultsAfter 3 months of treatment, the total effective rate of the treatment group was 85.71%. Comparing with the control group, AS patients can significantly improve the TCM syndrome integral, BASDAI, BASFI, spinal pain, and other functional status (P<0.05), while the laboratory indicators hs-CRP, ESR, and the occurrence probability of adverse events were low. ConclusionDuhuo Jisheng decoction combined with Methotrexate, Sulfasalazine has definite effect on the treatment of ankylosing spondylitis.

Key words：Duhuo Jisheng decoction; Methotrexate; Sulfasalazine; Ankylosing spondylitis; Clinical study