关注免疫功能正常者肺奴卡菌病

2016-08-12王杰李羲黄华萍

中华肺部疾病杂志(电子版) 2016年3期

关键词：免疫功能

王杰　李羲　黄华萍

关注免疫功能正常者肺奴卡菌病

王杰李羲黄华萍

570102 海口，海南医学院附属医院呼吸内科

【关键词】肺奴卡菌病；正常，免疫功能；肺部疾病

奴卡菌病(nocardiosis)是由奴卡菌引起的一种急性、亚急性或慢性感染性疾病。奴卡菌非人体定植菌，病原体通过呼吸道、皮肤或消化道侵入人体致病，吸入菌丝片段可引起肺奴卡菌病(pulmonary nocardiosis,PN)，肺为最常见的感染部位，约占70%～80%[1-2]。奴卡菌病的发病机制与奴卡菌的种类、毒力及宿主免疫功能之间的相互作用有关。对人类具有致病作用的主要是星形奴卡菌、巴西奴卡菌及豚鼠奴卡菌。其中，星形奴卡菌致病力最强，且最为常见，细胞免疫是机体对奴卡菌免疫防御机制的主要形式[3]。肺部的巨噬细胞是宿主的第一道防线，而奴卡菌的多种毒力因子可逃逸宿主的免疫功能。奴卡菌病好发于免疫功能缺陷患者，但文献报告免疫功能正常患者奴卡菌病的比例并不低。我们近年来诊治奴卡菌病3例，均为免疫功能正常者，其临床表现复杂。3例患者均有误诊经历，误诊时间长短不一，其中体会与教训颇深，值得临床关注，有关病例资料与诊治体会将另行报告。

一、免疫功能正常者肺奴卡菌病比例并不低

肺奴卡菌病临床较少见，诊断困难。据报道，美国每年确诊500～1 000例患者，由于易将其误诊为其他疾病，可能低估了其发病率，我国尚未见每年确诊数据统计[4]。由于本病不受地区影响，无季节性变化，男女老幼均可发病，所以，我国年发病数应不在少数。该病多发生于有免疫功能缺陷者，近年来随着器官移植，肿瘤化疗的广泛开展，免疫抑制剂、糖皮质激素的应用增多，以及免疫缺陷病发病率的增加，肺奴卡菌病发病率呈上升的趋势。此外慢性肺部病变、糖尿病、酗酒、吸毒也是奴卡菌感染的高危因素[5]。以往认为免疫功能正常者少见，而Beaman等[6]对1950年以来的1 000例奴卡氏菌病的回顾性分析发现，62%的有易感因素，其余38%的病例发生于正常人。有研究显示慢性阻塞性肺疾病占居肺奴卡菌感染所合并的基础病的首位[7]。由此看来，免疫功能正常者奴卡菌病并非少数，值得临床医生注意。

二、临床表现缺乏特异性

肺奴卡菌病患者多有发热、咳脓性或粘液痰，胸痛，呼吸困难，血中性粒细胞升高，血清白蛋白下降，C反应蛋白、乳酸脱氢酶升高，胸部影像示粟粒样结节、小结节、局限或弥漫肺部浸润影、单个或多个脓肿、肺实变、伴或不伴空洞等，可急性起病，也可慢性起病，病情进展可迅速，也可缓慢，与常见的细菌性肺炎相似[4,8-9]。多数患者有咯血、潮热、乏力、盗汗、体重减轻、食欲减退，血沉增快等特点，影像学示肺部结节、空洞，易被误诊为肺结核[4，8]。曾有文献报告，肺奴卡菌病患者被误诊结核，并给予抗结核治疗达15个月之久[10]。由于奴卡菌常通过血液播散，引起颅内、皮下组织转移性化脓性病灶，以及胸膜炎、心包炎、纵隔炎，还可侵犯胸壁形成瘘管，因此肺奴卡菌病常被误诊为肺部真菌病，特别是曲霉菌感染[11]。肺奴卡菌病患者表现咳嗽、咯血、食欲减退、体重减轻等，临床上还需与肺癌相鉴别。由于肺奴卡菌病患者临床特点无特异性，除容易误诊为上述疾病外，有时还需排除肺栓塞、结缔组织疾病累及肺脏等情况，致使拟诊困难。

三、影像学表现为多样性

肺奴卡菌病影像表现多种多样，无特异性，易被误诊或漏诊[12]。其表现有：①孤立或多发结节；②点状或斑片状渗出性病灶；③炎性空洞；④肺实变；⑤胸膜下浸润性病灶及胸膜渗出；⑥肿块；⑦磨玻璃样间质渗出[13-14]。Tsujimoto等[15]发现肺奴卡菌病HRCT特点：①肺部病灶有中央向外周分布的趋势；②肿块和实变影周围有碎石路样征。值得注意的是在一个患者肺部影像学表现中，上述的一项或几项多并存，使诊断更加难以定夺。表现为多发结节与炎性空洞病变，周边有点片状渗出影，需与继发型肺结核相鉴别。表现为多发结节与肺弥漫性受累的患者，诊断容易与结节病、血型播散型肺结核、弥漫性泛细支气管炎、淋巴细胞性间质性肺炎等相混淆。炎性空洞需与肺脓肿相鉴别。肺实变影，单侧可误诊为大叶性肺炎、干酪样肺炎。双中下肺纹理增粗，伴双肺底实变，需与肺孢子菌肺炎、病毒、支原体肺炎等间质性肺炎鉴别。斑片状边缘模糊阴影，如果沿肺纹理分布，需注意是否为支气管肺炎、慢性支气管炎并肺部感染。肺部见肿块影，如果同时伴肺门及纵隔淋巴结肿大，需排除肺癌诊断。胸膜下浸润性病灶可误诊为曲霉菌等其他病原体所致的肺部感染。我们诊治的病例中就有1例表现为中下肺野弥漫性细结节、中叶蜂窝样病灶及下叶胸膜下浸润性病灶等几种表现，即使经验丰富的影像与临床医生，对其诊断也难以一锤定音。

四、经验性治疗有效可导致对诊断的判断错误

由于多种抗菌药物对奴卡菌感染有效，如磺胺类、青霉素类、大环内酯类、头孢菌素类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、利奈唑胺等[16]。因而，如前所述，当肺奴卡菌病初始被误诊为细菌性肺炎进行抗菌治疗时，一旦缓解，医生则多即认定诊断无误，按期停用抗菌药物，而不去深究病原学诊断。对于未完全吸收的病灶认为系慢性炎症，甚至可能按肺结核给予抗结核治疗。我们诊治的3例肺奴卡菌患者在确诊前分别按细菌性肺炎、支气管扩张合并感染治疗咳嗽、咳痰、发热等均可改善，但肺部病灶无吸收，且有新发病灶，其中1例患者医生就多次按肺结核治疗。结果，不但疗效不好，而且诊断更加扑朔迷离，病情逐步加重。

五、病原学检查技术经验不足是制约临床诊断瓶颈

奴卡菌不是人体的正常菌群，痰、血液、脓液、胸水、支气管镜下刷检及肺泡灌洗液、组织标本等细菌标本中查见奴卡菌即可确诊奴卡菌病[4]。首先取标本涂片镜检，见革兰染色阳性菌体，其周身附有直径0.5～1 pm细丝，部分细菌弱酸染色阳性，可初步诊断为奴卡菌。而后行需氧培养，奴卡菌生长缓慢，培养2～3 d后才长出非常细小的菌落，不注意观察易被漏诊，5～10 d后，菌落呈淡黄色至橘红色，一般需培养4～6周，呼吸道标本中其他细菌生长迅速，常抑制奴卡菌生长，导致诊断阳性率下降[17-18]。上述原因均是制约肺奴卡菌病临床诊断的瓶颈，因此需提高病原学检查技术，六胺银染色和改良Kinyoun弱抗酸染色(1%硫酸)可提高诊断阳性率[4]。

组织病理学检查也可诊断奴卡菌病，其组织病理示组织液化坏死，伴脓肿形成，常有肉芽肿形成，病灶内以多核巨细胞为主，少有巨噬细胞和淋巴细胞，病原学检测可见奴卡菌[11]。此外，有研究表明16S rRNA基因测序及HSP 65、Sec A1基因、gyrB基因检测等分子生物学技术可大大提高奴卡菌诊断的阳性率，尤其对种类鉴定有极大的帮助[19-21]。

六、细菌耐药导致治疗困难

奴卡菌病的治疗药物中，磺胺类为一线用药，有报道奴卡菌对磺胺类的耐药达57.9%，单独使用病死率较高[22]。在药敏结果前建议经验性使用复方磺胺甲噁唑(SMZco)、阿米卡星、头孢曲松或亚胺培南三药联合治疗，而后参照药敏结果选用有效药物联合治疗，尤其在疾病初期、病情危重、存在播散的情况下，更要联合治疗[23]。奴卡菌感染有复发的趋向，其治疗需足疗程，免疫功能正常的局限性感染者，建议使用3个月，若存在免疫抑制，建议治疗6个月，免疫功能正常的播散性或中毒性感染者，建议使用6个月，若存在免疫抑制，建议治疗12个月；还应注意足量，特别是SMZco，每日应4～8片，分四次口服[24]。临床上受患者依从性，药物毒副作用等多方面因素影响，很难做到足量足程规范治疗，因此容易诱导细菌耐药。

其实，多数肺奴卡菌病患者并非首次就诊即确诊，大多都经历长期曲折的诊治过程，在此期间，多次接触抗菌药物，奴卡菌被部分杀死或受到暂时抑制，未被彻底杀死，可能诱导细菌耐药，为日后治疗增加了难度。

我们诊治的3例中有1例患者，辗转海南、广州等地几家医院，长期被误诊为其他细菌引起的肺部感染、肺结核、结节病、弥漫性泛细支气管炎，而未考虑到肺奴卡菌病，在几年的诊治过程中，应用过多种抗菌药物治疗，及抗结核治疗，症状时好时坏。自起病至明确诊断，病程已有8年之久，明确诊断后，按肺奴卡菌病进行正规治疗，效果仍欠佳。究其原因，可能是奴卡菌反复多次与抗菌药物接触，受到抑制，但未被彻底杀灭，细菌被诱导产生耐药性，因此，即便按该病正规治疗，更换数种抗菌药物，也难达到良效，患者现已出现呼吸衰竭，合并慢性肺源性心脏病。不能不说这是一个惨重的教训。

关于不同奴卡菌耐药性研究如下：肺奴卡菌病最常见的致病菌是星形奴卡菌，大多对磺胺类药物敏感，磺胺类仍是经验性治疗的首选药物[11]。在所有奴卡菌属细菌中，N.farcinica耐药性最强[1]；N.basiliensis和N.arcinica对碳氢酶烯类药物高度耐药[24]；N.farcinica、N.transvalensis和N. otitidiscataviarum对第三代头孢菌素耐药[10]。体外实验中，除N.transvalensis外，阿米卡星抗菌效果最好[24]。Hui等[25]推荐对严重感染病例亚胺培南与阿米卡星联合使用时抗菌活性最高。美罗培南和第三代头孢菌素(如头孢曲松、头孢噻肟、头孢呋辛)具有良好的血脑屏障通透性，治疗脑部奴卡菌病效果较好[10，26]。在体外实验中，利奈唑胺几乎对所有种类的奴卡菌均敏感，包括高度耐药N.farcinica[27]。上述研究结果可指导耐药奴卡菌病的治疗，尽可能反复多次取细菌标本，培养分离奴卡菌种属，并行药敏检测，按药敏结果选用两种以上药物联合治疗。

总之，肺奴卡菌病属少见病，遇免疫缺陷患者合并肺部病变，需注意此病可能，对于免疫功能正常患者也应考虑，有慢性阻塞性肺疾病等肺部基础疾病患者更需注意本病。由于认识不足，加之此病临床表现无特异性，影像学表现多种多样，且多种抗菌药物对此病原菌有效，严重影响临床医生对该病的诊断判断。对治疗效果的曲解，使诊治过程经历长期曲折，患者或被按普通细菌感染治疗，或被按肺结核、肺部真菌感染等疾病治疗，但并未真正治愈。因此，对于治疗效果不佳的疑为结核、真菌感染的患者，应考虑本病可能，应取血、痰培养，尽可能行胸腔穿刺、支气管镜、肺穿刺活检取得病原学及病理依据。在此过程中，由于检验人员对于奴卡菌病这种少见病认识不足，临床医生需积极主动沟通，方可提高诊断阳性率，以减少或避免肺奴卡菌病的误诊与漏诊。对于诊断明确的病例，结合病情按规范使用抗生素联合治疗，需保证足量足程，反复多次行细菌培养及药敏检查，并按推荐调整治疗方案。此外，还需加强随访，追踪是否复发，观察愈后情况。

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(本文编辑：黄红稷)

王杰，李羲，黄华萍. 关注免疫功能正常者肺奴卡菌病[J/CD]. 中华肺部疾病杂志：电子版， 2016， 9(3)： 244-247.

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.002

基金项目：国家自然科学基金资助项目(81360001)

通讯作者：李羲，Emial: lixi13699@163.com

中图法分类号：R563

文献标识码：A