热毒平颗粒制备工艺的优化

黄官家，叶　华，郑沁鈊，严锦贤（福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003）

热毒平颗粒制备工艺的优化

黄官家，叶华，郑沁鈊，严锦贤
（福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003）

热毒平颗粒；制备工艺；优化

热毒平颗粒是由生石膏、金银花、玄参、生地黄、连翘、栀子等12味中药组成的复方制剂，具有清热解毒、凉血利咽的功效，治疗流感、上呼吸道感染及各种发热疾病。热毒平颗粒来源于《中华人民共和国卫生部药品标准》中药成方制剂第20册（WS3-B-3965-98）［1］，原制备工艺是：12味药材，加水煎煮2次，第1次2 h，第2次1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.28～1.32（50～60℃）清膏。将清膏低温真空干燥，粉碎成细粉，加入辅料混匀，干压制粒，分装，即得。提取工艺方面，先前制备方法中未规定药材煎煮时的加水量。我们在原有工艺基础上着重对水提取药材的加水量进行考察，在成型工艺方面，原制法采用干压制粒，工序复杂，成本较高［2-4］，我们将其改进为常用且易操作的湿法制颗粒，并对辅料、颗粒流动性、吸湿率等影响成品质量的关键步骤进行考察，确定了工艺参数。

1　仪器与试药

1.1仪器 DIONEXUltiMate3000高效液相色谱仪（美国热电有限公司）；STN-300型中药回流提取浓缩机组（福州三晟制药设备有限公司）；AL104/01型分析天平 （梅特勒-托利多仪器上海有限公司）；CT-HW-Ⅳ型热风循环烘箱（烟台制药机械有限公司）；SB 4200DT型超声清洗仪（宁波新芝生物科技股份有限公司）；6202型高速粉碎机（北京燕山正德机械设备有限公司）；YK-160型摇摆颗粒机 （常州先锋干燥设备有限公司）；GH-200型槽形混合机（甘肃天水华圆制药设备科技有限公司）；DXDK40Ⅱ型自动颗粒包装机（天津三桥包装机械股份合作公司）。

1.2试药黄芩苷对照品 （中国药品生物制品检定所，批号：110715-201016）；糊精（山东聊城阿华制药有限公司）；蔗糖（福建中糖糖业发展有限公司）；药材购自安徽协和成药业饮片有限公司；甲醇为色谱纯，其它试剂为分析纯；实验用水为纯化水。

2　方法与结果

2.1水提取工艺中加水量的考察在煎煮时间、提取次数均已确定的条件下 （加水煎煮2次，第1 次2 h，第2次1 h），采取单因素试验，以黄芩苷含量、干膏得率为指标，对提取溶剂的加入量进行试验并优化。按处方比例称取规定重量的药材，共取3份，按表1安排试验。

表1　热毒平颗粒制备工艺加水量考察试验安排表

将上述试验提取液浓缩至适量，置于500 mL的瓶中，定容，测定黄芩苷含量及干膏得率，分析确定最佳提取工艺。

2.1.1黄芩苷的含量测定［5］

2.1.1.1色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1%磷酸溶液（47∶53）为流动相；检测波长为278 nm；柱温35℃。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于2 500。

2.1.1.2对照品溶液的制备取黄芩苷对照品适量，精密称定，加50%乙醇制成每1 mL含黄芩苷0.06 mg的溶液，即得。

2.1.1.3供试品溶液的制备精密吸取浓缩液10 mL，置具塞锥形瓶中，水浴蒸干，精密加入50%乙醇75 mL，称定重量，超声处理60 min，放冷，再称定重量，用50%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

2.1.1.4测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入高效液相色谱仪，测定，即得。每份试验平行做2次，结果取平均值。

2.1.2干膏得率的测定精密吸取10 mL浓缩液置于已干燥至恒重的烧杯中，在水浴上蒸干后移至电热恒温干燥箱中（105℃）干燥2 h，取出，放冷，称重，测得干膏量，计算干膏得率。

2.2水提取工艺试验结果分析单因素试验结果见表2。

表2试验结果表明，试验号2第1次加水10倍量提取，第2次加水8倍量提取，所得的黄芩苷含量最高，试验号2、3的干膏得率相差不大。另外，从实际生产中考虑到节约能源、省工、省时，故确定第1次加入10倍量水，第2次加入8倍量水。

2.3浓缩、干燥工艺考察从处方药物特性出发，结合现有设备及生产技术，确定生产中水提取液采用减压浓缩，浓缩条件为：温度60～70℃，真空度-0.05～-0.09 MPa，浓缩至相对密度为1.28～1.32 （60℃）清膏。浓缩后的清膏在50℃～60℃干燥。

2.4出膏率考察根据优选出的工艺条件，对提取药材的出膏率进行考察。按处方比例分别称取1/5、2/5、1个处方量药材，以优选出的工艺条件进行提取、浓缩、干燥，测定药材出膏量，计算干膏得率。实验结果表明，药材提取的出膏率为12%左右，结果见表3。

表2　加水量试验结果

表3　出膏率考察试验结果

2.5辅料的选择蔗糖和糊精是颗粒剂最常用的辅料，可溶于热水，具有稀释、吸收、矫味等作用。笔者选取蔗糖和糊精作为赋形剂，对蔗糖、糊精的用量进行考察。平行取3份相当于1/2处方量的干膏粉130 g，加入不同比例的蔗糖和糊精调整至500 g，用60%的乙醇制软材，过14目筛制粒，于60℃烘干，过12目筛整粒。以制得颗粒的性状作为考察指标，筛选结果见表4。

表4　蔗糖、糊精用量考察

结果显示，3份干膏粉均能顺利制成颗粒，当加入280 g蔗糖和90 g糊精制粒时口感最佳，故选择1个处方量的药粉加入560 g蔗糖、180 g糊精，混匀后制备颗粒。

2.6颗粒流动性考察采用固定漏斗法测定颗粒的休止角，考察颗粒的流动性，用以判断颗粒能否顺利分装。方法为将漏斗固定于水平放置的绘图纸的上方一定距离，漏斗下口距绘图纸的高度（H）为4 cm，小心地将颗粒倒入漏斗中，一直到漏斗下形成的圆锥体的尖端接触到漏斗的下口为止，圆锥体底面的直径（2R）可由绘图纸上测出。根据tanɑ＝H/R计算休止角ɑ。经测定，颗粒的休止角为37°，表明颗粒流动性良好。

2.7颗粒吸湿性检查取本品3份，每份3 g，精密称定，分别置于3个已干燥至恒重的量瓶中，铺成一薄层，再将其置于药品稳定性试验箱中，控制25℃恒温，分别在表5所列的相对湿度下，放置2 h，取出，称重，计算吸湿量、吸湿率，结果见表5。

表5　不同相对湿度颗粒吸湿量

由表5可见，本品在相对湿度大于65%时的吸湿性明显增强，而相对湿度在55%以下时则吸湿性较弱。为保证生产的顺利进行，生产中颗粒分装工序应控制环境相对湿度55%以内。

3　中试工艺验证

在上述实验室工艺优化试验的基础上，分3个批次进行中试生产，每批投料10倍处方量，对3个批成品率及黄芩含量进行考察，结果表明该制剂的生产工艺稳定、可行，适合生产。中试生产数据见表6。

4　小结与讨论

不少中药制剂的现行制备工艺存在加入溶媒量、提取时间等参数模糊，提取、浓缩、烘干温度及压力波动较大等问题［10］，这与中药制剂的规范化生产的趋势不符。要改变传统中药制剂“粗、大、黑”的生产模式，提高流程的精准性，首先要通过试验研究，将传统中药生产工艺中模糊的参数精准化，便于整个生产过程的质量控制。热毒平颗粒原标准来源于《中华人民共和国卫生部药品标准》，制备工艺未规定药材提取的加水量。因此，笔者在进行工艺改进时，① 针对加水量进行单因素试验；② 结合处方药物特性、车间实际生产条件、设备，通过实验研究，将干压制粒法改为湿法制粒；③ 对提取液的浓缩干燥工艺、辅料、颗粒流动性和吸湿性进行针对性的试验、评价；④ 制备3批成品进行工艺验证试验，各项指标均符合《中国药典》2010版一部对颗粒剂的质量要求。研究证实该工艺稳定、可行，达到简化工序、节约成本、提高产能的目的。

［1］中华人民共和国卫生部药典委员会.中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂（第20册）［S］.1998：283-283.

［2］陈淑萍.中药颗粒剂的发展与制备工艺的改进研究［J］.化工管理，2014，21（7）：180-182.

［3］谢秀琼.中药新制剂开发与应用 ［M］.北京：人民卫生出版社，2002：141.

［4］闫芳，赵娟，郭立新，等.干法制粒技术在中药制剂中的应用［J］.中国医药指南，2013，11（27）：220-221.

［5］中华人民共和国药典委员会.中国药典［S］.一部.北京：化学工业出版社，2010：282，71，205，108，115.

［6］赖智捷，巩江，路锋，等.石膏药学研究新进展［J］.辽宁中医药大学学报，2011，13（3）：42-44.

［7］马强，李晓晶，丁海东，等.不同配伍条件下麻杏石甘汤中钙离子溶出规律［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17（8）：67-70.

［8］王凤霞.石膏的药性功效及临床应用文献整理研究［D］.北京：北京中医药大学，2015.

［9］吴清和.中药药理学［M］.北京：科学出版社，2005：39.

［10］程之永，唐旭东，万斌.传统中药提取工艺流程设计与现代制药设备的结合［J］.中国现代中药，2015，17（5）：418-423.

R284.2

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1000-338X（2016）01-0021-03

2015-12-29

黄官家（1979—），男，主管中药师，主要从事中药质量标准研究。