水飞蓟宾纳米混悬剂对肝脏恶性肿瘤患者的临床疗效及安全性

刘军，郭春良，张璐

(武警后勤学院附属医院 肝胆外科，天津 300162)

水飞蓟宾纳米混悬剂对肝脏恶性肿瘤患者的临床疗效及安全性

刘军，郭春良Δ，张璐

(武警后勤学院附属医院 肝胆外科，天津 300162)

目的 研究水飞蓟宾纳米混悬剂对肝脏恶性肿瘤的临床疗效及安全性。方法 选取2014年2月～2015年5月武警后勤学院附属医院收治的肝脏恶性肿瘤患者56例，随机分为治疗组(24例)和对照组(32例)，治疗组患者口服水飞蓟宾纳米混悬剂360mg(以水飞蓟宾计)，每天1次；对照组给予口服水飞蓟宾360mg(以水飞蓟宾计)，每天1次，直至患者出现病情进展，或不可耐受药物毒性反应，或治疗后病灶部位可以接受手术切除，或患者出现死亡。对比分析2组患者的客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期和总生存期，并观察记录2组患者的血液毒性指标(白细胞、中性粒细胞、血小板和血红蛋白)及肝脏功能指标(谷丙转氨酶、谷草转氨酶和碱性磷酸酶)，记录不良反应发生情况。结果 治疗组患者的客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期和总生存期显著优于对照组(P<0.05)，2组患者的血液毒性指标和肝脏功能指标无显著性差异。结论 水飞蓟宾纳米混悬剂用于肝脏恶性肿瘤患者的治疗，安全有效。

水飞蓟宾纳米混悬剂；肝脏恶性肿瘤；临床疗效

肝脏恶性肿瘤临床上又称原发性肝癌，其发病率和致死率分别位居全球第五和第三，致死率仅次于肺癌和胃癌，而我国的原发性肝癌的发病率和死亡率居全球之首，分别占全球的55%和45%，严重威胁我国居民的健康和生命，提高原发性肝癌的总体疗效依然是我国面临的问题和挑战。原发性肝癌具有发病隐匿，早期诊断困难，且发展迅速，大多数患者确诊时已经是晚期或远处转移，错过了手术的最佳治疗时间，只能采用放射治疗、化疗、经肝动脉栓塞化疗、消融等治疗方法，但是这些方法由于对正常细胞损害较大，或毒性较大，或对患者要求较高，导致远期疗效一般，改善生存周期有限。而近年来，一些高效低毒的细胞毒药物逐渐被人们认识，为原发性肝癌的治疗带来希望。

水飞蓟宾是从菊科草本植物水飞蓟果实中提取分离得到的主要活性成分，在原产地南欧和北非作为治疗肝脏疾病用药已有两千年的历史，主要用于治疗急慢性肝炎、肝硬化、肝中毒等。近年来的体外研究显示，水飞蓟宾对肝癌、肺癌、膀胱癌等均具有抑制作用，其抗肿瘤机制主要有：调节细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡、抗肿瘤转移、抑制新生血管生成及抗炎等，且其毒性小，显示了其巨大的应用价值。但是水飞蓟宾属于BCS Ⅱ类药物，口服胃肠道吸收差，生物利用度低，限制了其临床应用。本试验通过将水飞蓟宾制备成纳米混悬剂，研究其对肝脏恶性肿瘤患者的治疗作用，为肝脏恶性肿瘤的治疗提供临床指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年2月～2015年5月武警后勤学院附属医院收治的原发性肝癌患者56例。随机将所有患者分为试验组24例和对照组32例，其中试验组男15例，女9例，年龄28～61岁，平均年龄(39.4±8.6)岁；对照组男18例，女14例，年龄25～58岁，平均年龄(37.6±7.5)岁，2组患者资料差异无统计学意义。本试验方案获得患者知情同意并签署知情同意书，并得到医院相关伦理委员会批准。

纳入标准：参照肝脏储备功能评估法[1]，即测定患者总胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间延长、腹水量和肝性脑病，按照积分法对每个患者评分和分级，积分为5-6分为A级，7-9分为B级，10-15分为C级，因为Child-Pugh A级患者肝脏损害情况较轻，可以通过肝脏切除术治疗，所以确定Child-Pugh B级和C级的患者纳入标准；患者既往未接受过任何药物或局部治疗；患者依从性好。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：治疗组患者给予口服水飞蓟宾纳米混悬剂360 mg(以水飞蓟宾计)，每天1次；对照组患者每次口服水飞蓟宾胶囊360 mg(以水飞蓟宾计)，每天1次。治疗终点判断：直至病情恶化；出现不可耐受药物毒性反应；经过治疗后病灶部位已适合行手术切除；患者治疗期间死亡。

1.2.2 疗效评价：分别记录患者出现上述治疗终点时的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。

不良反应：分别于治疗0月、3月、6月、12月月末测定患者白细胞、中性粒细胞、血小板及血红蛋白情况，记录血液毒性不良反应；测定血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及碱性磷酸酶(AKP)含量评价肝脏功能。

2 结果

2.1 2组患者疗效评价比较 治疗终点时，试验组患者的客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)显著高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗疗效评价比较

*P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组血液毒性不良反应比较 不良反应的发生程度均以1～2度为主，2组患者血液毒性指标无显著差异。见表2。

表2 2组患者血液毒性测定结果比较[n(%)]

2.3 2组肝脏功能指标比较 治疗后，2组谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及碱性磷酸酶(AKP)的含量无显著差异，均以1～2度损害为主。见表3。

表3 2组肝脏功能指标比较[n(%)]

3 讨论

原发性肝癌是一种发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤，且呈现逐年上升的趋势。在我国，肝癌是危害人们生命健康的主要恶性肿瘤之一，每年肝癌的发病和死亡人数为40.2万和37.2万[2]，随着我国老龄人口的增加，其发病率和死亡率会不断增加，对国民经济造成沉重负担。对肝癌的防治要以预防为主，防治结合的方法，目前肝癌的主要危险因素乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、黄曲霉素感染、肝硬化、糖尿病、遗传性代谢性障碍及辐射等[3]，加强对危险因素的监控，做到早发现早治疗，以提高肝癌的治愈率。目前对肝癌的首选治疗方法仍然是手术治疗，但该方法仅限于肝癌早期患者，但由于肝癌的发病隐匿，早期诊断困难，且病情进展迅速，临床上仅有不到30%的患者就诊后可获得手术治疗的机会[4]，且术后易复发[5]。对于中晚期的肝癌的治疗，主要有[4]①血管介入治疗，指经肝动脉化疗栓塞术和经肝动脉栓塞术，该方法治疗常常由于栓塞不完全及形成侧支，导致患者肝功能恶化等，限制了其应用；②放射治疗，由于放射治疗对患者损害较大，并不作为首选方法；③局部消融治疗，目前主要用于小肝癌的治疗及中晚期肝癌的辅助治疗；④分子靶向及化疗药物治疗，该方法是近年兴起的肿瘤治疗方法，通过对肿瘤细胞特定的靶点特异性结合，达到抑制肿瘤生长和转移的效果，具有特异性强、疗效显著、不良反应小等优点。因此，开发安全有效的化疗药物，对肝癌的治疗至关重要。

水飞蓟宾用于肝脏疾病的治疗已有两千年的历史，在古代欧洲和中国，是经典的肝损伤的治疗药物，其作用机制主要是抗氧化、抗脂质过氧化、自由基清除和稳定细胞膜[6]。王煜等[7]研究发现水飞蓟宾磷脂酰胆碱复合物对CCl4诱导的小鼠肝脏保护作用明显。近年来，人们发现水飞蓟宾具有抑制前列腺癌、膀胱癌、肝癌等作用[8]，刘丹等[9]对水飞蓟宾诱导人肝癌细胞HepG2死亡的研究结果显示，水飞蓟宾一方面可以快速引起肝肿瘤细胞的氧化应激，刺激肿瘤细胞产生过量的ROS，ROS损伤肿瘤细胞的DNA和酶，干扰细胞的代谢；另一方面，水飞蓟宾可以激活细胞凋亡通路，以上2个方面诱导细胞凋亡[10]。但是，水飞蓟宾脂溶性和水溶性差，口服吸收差，生物利用度低，限制了水飞蓟宾的临床应用[11]。

纳米混悬剂是药物亚微米颗粒的胶体分散体系，能显著增加药物的溶解度和溶出度，增加药物对胃肠粘膜的粘附性，提高口服生物利用度，而且具有靶向性、安全性良好、载药量高以及易于实现产业化等优点，在药品生产中已广泛应用[12-14]。本文对水飞蓟宾纳米混悬剂治疗肝脏恶性肿瘤进行临床评价，发现水飞蓟宾纳米混悬剂具有延长患者生存期、缓解肿瘤、改善症状及肝功能改善作用，同时2组不良反应无显著性差异，说明水飞蓟宾安全性较高，同时水飞蓟宾纳米混悬剂组的客观进展率、疾病控制率、无进展生存期和总生存期都显著高于水飞蓟宾组(P<0.05)，说明了水飞蓟宾纳米混悬剂的治疗肝脏恶性肿瘤的疗效显著优于水飞蓟宾，这可能与纳米混悬剂增加水飞蓟宾口服生物利用度有关。

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(编校：苗加会)

Clinical curative effect and safety of Silybin-nanosuspension in the treatment of liver tumor

LIU Jun, GUO Chun-liangΔ, ZHANG Lu

(Department of Hepatobiliary Surgery, Armed Police Logistics College Affiliated Hospital, Tianjin 300162, China)

ObjectiveTo study the clinical efficacy and safety of Silybin-nanosuspension in the treatment of liver cancer.Methods56 patients with liver tumor were collected from February 2014 to May 2015 in our hospital,and all patients were randomly divided into treatment group(n=24)and control group(n=32).The treatment group was treated with oral Silybin-nanosuspension 360mg(Silybin)and control group was treated with Silybin capsule 360mg(Silybin),once a day.The treatment was over once the following conditions appear,the disease progression,or intolerable toxicity,or the lesion site can be treat with surgery,or patient death.Evaluating the efficacy through comparing the data of objective response rate,disease control rate,progression-free survival and overall survival,and record the adverse reactions through measuring the values of indicators of blood toxicity(leukocytes,neutrophils,platelets and hemoglobin)and the liver function parameters(Valley alanine aminotransferase,aspartate aminotransferase and alkaline phosphatase).ResultsThe objective response rate,disease control rate,progression-free survival and overall survival of treatment group were significantly better than control group(P<0.05),and the parameters of blood toxicity and liver function were no significant differences.ConclusionThe Silybin-nanosuspension is safe and effective for the treatment of liver malignancies.

Silybin-nanosuspension;hepatic malignancies;clinical efficacy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.028

刘军，男，硕士，主治医师，研究方向：肝胆外科，E-mail: liuifaf@163.com；郭春良，通信作者，男，本科，主任医师、教授，研究方向：肝脏肿瘤的综合治疗，E-mail：lkywen@163.com。

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