快速输注羟乙基淀粉130/0.4对靶控输注中异丙酚血浆浓度的影响

肖航，孟杰，陈丽

(湖北省孝感市中心医院 麻醉科，湖北 孝感 432000)

快速输注羟乙基淀粉130/0.4对靶控输注中异丙酚血浆浓度的影响

肖航Δ，孟杰，陈丽

(湖北省孝感市中心医院 麻醉科，湖北 孝感 432000)

目的 探讨快速输注晶体和胶体对靶控输注异丙酚血浆浓度(Cp)的影响。方法 36例接受胃肠道外科手术的患者随机分成3组(n=12)，输注异丙酚至少30 min后，前20 min，羟乙基淀粉溶液组(HES组)给予24 mL/(kg·h)羟乙基淀粉溶液，醋酸钠林格注射液组(AR组)给予24 mL/(kg·h)醋酸钠林格注射液，HES组、AR组后20 min、对照组全程给予2 mL/(kg·h)醋酸钠林格注射液。每2.5 min测量1次异丙酚的血浆浓度作为原始数据，脉冲染料密度分析仪检测心输出量、血容量及吲哚菁绿清除率，以此计算有效肝血流量(effective hepatic blood flow,EHBF)。结果 Cp比率值随时间变化中，重复测量方差分析显示显著的组(F[2,33]=14.14,P<0.001)及时间(F[16,528]=10.37,P<0.001)的效应，以及明显的组和时间的交互作用(F[32,528]=2.82,P<0.001)。当比较不同组之间的Cp比率时，HES组的Cp比率明显低于AR组(5～40 min)及对照组(10～40 min)，差异均有统计学意义(P<0.05)。EHBF值随时间变化中，主要组效应：F[2,28]=3.68，P=0.038；主要时间效应：F[2,56]=5.37，P=0.007；组及时间交互作用：F[4,56]=3.67，P=0.010)。其他组的EHBF值在研究过程中均未观察到显著改变。结论 快速输注羟乙基淀粉能提高有效肝血流量，从而使靶控输注异丙酚血浆浓度降低。由于快速输注羟乙基淀粉能够降低麻醉深度，故在临床麻醉中应慎用。

异丙酚；靶控输注；羟乙基淀粉溶液；醋酸钠林格注射液

异丙酚是一种持续性输注用于诱导和维持麻醉的常见麻醉剂。当使用靶向控制输注(target-controlled infusion，TCI)、并按照药代动力学模型[1-2]计算出的预估浓度输注异丙酚时，其临床用药浓度可维持在一定可接受的范围内[3-4]。然而，如心输出量[5]、非补偿血流量[6]等因素使测量值和预估浓度值有较大差异。快速液体输注是麻醉过程中预防及处理低血容量最常用的临床措施。由于血液稀释作用，理论上快速液体输注可以快速降低异丙酚的血浆浓度。然而由于异丙酚可以快速分布到血管外间隙(该间隙具有很大的分布空间)，因此容量负荷对降低异丙酚浓度几乎没有影响[7-8]。

异丙酚是一种高效肝摄取药物[9]。因此，由于清除率的变化所导致的肝血流量的改变很可能影响了异丙酚的血浆浓度[10]。由于快速胶体输注可增加肝血流量[11]，当利用TCI将预测的Cp值维持在恒定值时，测量的异丙酚Cp在快速胶体输注过程中或之后可能会有所降低。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取43～76岁的24例男性和13例女性患者，被安排在2015年6月30日～2015年7月27日接受胃肠道外科手术。排除体重指数大于30 kg/m2、神经系统失调、近期服用过精神类药物、严重的心血管疾病、肺部疾患、肝损、肾功能不全以及对豆制品、蛋类过敏。本研究经得本院伦理学会批准，并获得患者本人书面知情同意。

所有的患者术前均未用药。进入手术室后，患者均需要接受包括心电监护、无创血压、血氧饱和度、脑电图监测等在内的常规术前准备，而需要行硬膜外麻醉的患者，在结束采取血液样品之前不能有其他任何麻醉及阿片类药物从硬膜外输注。经氧气处理后，通过靶控输注(TCI)泵(TE-371型，日本泰尔茂株式会社)和阿斯利康公司的TCI系统(日本阿斯利康制药有限公司)联合Marsh药物动力学模型控制异丙酚诱导和维持麻醉。22-型号的导管从桡动脉对侧插入至静脉导管中用于异丙酚的输注。为了避免异丙酚输注不稳定，不同时输注其他液体。当效应点浓度=目标Cp-1时(例如，当目标Cp为3 μg/mL时，效应点浓度为2 μg/mL)，若患者有语言应答，将目标浓度增加0.5 μg/mL。一旦患者停止应答，异丙酚的目标Cp值则确定并维持至研究终止，接着给予患者0.8 mg/kg的罗库溴铵作为麻醉辅助剂，并且气管插管前在气管内使用4%利多卡因2 mL以减少血液动力反应。气管插管后，呼吸机辅助通气用于维持终末二氧化碳分压在30～35 mmHg，氧气浓度在45%，以及气体流量在6 L/min。

1.2 方法

1.2.1 液体给药研究 在异丙酚输注至少30 min后开始进行给药研究，18-型号的导管置入足背外周血管中进行液体给药。患者随机分为3组：羟乙基淀粉溶液组(HES)，醋酸钠林格注射液组(AR)以及对照组，根据排列分组实验设计及患者单盲方式给药。给予所有患者以下液体40 min：HES组(13例)患者给予8 mL/kg的0.6% HES130/0.4溶液(德国费森尤斯卡比公司，国药准字J20050106)，前20 min输注速度为24 mL/(kg·h)，在后20 min予AR溶液输注2 mL/(kg·h)；②AR组(12例)患者给予8 mL/kg的AR溶液(醋酸钠林格注射液，湖南康源制药有限公司，国药准字H20100138)，前20 min输注速度为24 mL/(kg·h)，在后20 min予AR溶液输注2 mL/(kg·h)；③对照组(12例)患者，在40 min内均予AR溶液输注2 mL/(kg·h)，整个给药过程使用输液泵(TE-171型，日本泰尔茂株式会社)。从异丙酚到HES、AR整个给药过程中，均无其他液体输注。试验方案见图1。

图1 试验方案TCI为靶向控制输注；HES为羟乙基淀粉；AR为醋酸钠林格注射液；HR为心率；MAP为平均动脉压；BT为体温；DDG为脉冲染料密度Fig.1 ProtocolTCI=target-controlled infusion;HES=hydroxyethyl starch;AR=acetated Ringer’s;HR=heart rate;MAP=mean arterial pressure;BT=body temperature;DDG=pulse dye densitogram

1.2.2 样本获得及处理 在整个液体给药40 min的过程中每2.5 min抽取一次动脉血样本(足动脉处抽血10 mL)以检测异丙酚的Cp值，用于检测Cp值的样本均需经过离心处理，取上层血于-20 ℃保存。其中分别在液体给药的0、22.5、40 min收集的样本，用血气分析仪专用试剂包(日本Nova Biomedical公司)检测血细胞压积。

1.2.3 给药过程的测量 在液体给药研究开始的0、20、40 min 3个点，分别记录平均动脉压(MAP)、心率(HR)及体温(BT)。使用日本光电DDG-3300K型分析仪肝脏储备功能定量分析系统(日本Nihon Kohden公司)检测心输出量、血容量及吲哚菁绿清除率。心输出量(cardiac output，CO)测量的精准度利用热稀释法验证，通过DDG分析仪和热稀释法所得的CO为(4.5±19.6)%。其他DDG测量值(如血容量、吲哚菁绿清除率)的精准度分别利用标准放射性同位素方法和测量的吲哚菁绿浓度确定。为了进行DDG测量，在液体输注之前、20 min和40 min时，通过足背外周血管输注10 mg吲哚菁绿(溶于20 mL0.9%NaCl注射液中)。在液体输注前迅速完成第一次DDG测量。有效肝血流量(EHBF)=血容量×吲哚菁绿清除率。

1.2.4 药物试验 总异丙酚Cp值利用高效液相色谱技术(RF-20A型荧光检测器，CTo-10AS型柱温箱，LC-10AD型输液泵，SIL-10AD型自动进样器，SCl-10A型液相系统控制器和DGU-14A型在线脱气机，日本岛津公司)进行测量(激发光276 nm，发射光310 nm)。每200 μL的样品中加入500 μL的洗脱液(乙腈)，并加入1 μg百里香酚作为内参。每份样品均提前进行震荡预混，并离心10 min，然后取50 μL上清液注射至高效液相色谱管中(25 cm×4.6 mm，Inertsil ODS-3型色谱柱)。该设备的检测限为10 ng/mL，线性范围为50 ng/mL～-50 μg/mL(r2=0.999 8)。

1.3 统计学方法 确定样本量：为了检测出HES和对照组2者间Cp比率0.3的差异度(Cp为初始结果测量值，并利用：[测量的Cp值]/[0 min时的Cp值]进行计算)；在以上数据的基础上，假设所有组之间的Cp值的变异度为0.2；功效为0.80，α为0.05。所以每组需要的样本量为11人。

2 结果

2.1 基本资料 1例患者由于低血压必须使用血管加压素而被剔除，6例患者因DDG测量的技术问题排除于组外：2例患者(1例于AR组，1例于对照组)缺CO测量值，5例患者(4例于AR组，1例于HES组)缺血容积及吲哚菁绿清除率数据。最终在该研究中纳入36例患者(12例/组)。患者基本资料比较差异无统计学意义，见表1。

血流动力学变化、体温、DDG测量值等指标见表2。

表1 3组患者基本资料Tab.1 Basic data of patients in three groups

表2 3组血流动力学变化、体温、DDG测量值Tab.2 Hemodynamics changes,body temperature changes and DDG measurement in three groups(±s，n=12)

2.2 3组间Cp比率比较 所有患者在异丙酚目标Cp值至4.5 μg/mL时失去言语应答。在液体输注研究过程中的目标Cp值为3 μg/mL或3.5 μg/mL(其中有2例AR组患者的目标Cp值为4 μg/mL或4.5 μg/mL)。在0 min时3组之间的测量浓度间无显著差异，其中HES组、AR组、对照组分别为(5.5±1.9)、(4.9±1.8)、(5.7±1.9)μg/mL(P<0.05)。在整个麻醉过程中，患者保持无意识状态。

Cp比率值随时间变化如表3所示。重复测量方差分析显示显著的组(F[2,33]=14.14,P<0.001)及时间(F[16,528]=10.37,P<0.001)的主要效应，以及明显的组和时间的交互作用(F[32,528]=2.82,P<0.001)。HES的快速输注明显地降低了异丙酚在10～40 min间的Cp比率(P<0.05)，而在快速和缓慢输注AR溶液的40 min内(AR组或对照组)，异丙酚的Cp比率未观察到明显下降。当比较不同组之间的Cp比率时，HES组的Cp比率明显低于AR组(5～40 min)及对照组(10～40 min)，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 异丙酚的血浆浓度比率Tab.3 Plasma concentration ratio of propofol

续表

2.3 3组平均动脉压、心率、红细胞压积、CO、血容量以及EHBf值的比较 平均动脉压、心率、红细胞压积、CO、血容量以及EHBf值的比率见图2。3组间的平均动脉压无显著差异(主要组效应：F[2,33]=0.48,P=0.624;主要时间效应：F[2,66]=0.31,P=0.732;组及时间交互作用：F[4,66]=1.85,P=0.130)。

图2 平均动脉压，心率，红细胞压积，心输出量与有效肝血流量的变化Fig.2 The changes of mean arterial pressure(MAP),heart rate,hematokrit,cardiac output and effective hepatic blood flow(HBF)

20 min及40 min时的心率明显低于0 min时的心率：HES组分别降低了14%和19%，AR组分别降低了12%和12%，对照组分别降低了9%和10%，3组心率比较差异显著(P<0.001，主要组效应：F[2,33]=3.53，P=0.041；主要时间效应：F[2,66]=86.2，P<0.001；组及时间交互作用：F[4,66]=2.87，P=0.030)。HES组在40 min时的心率显著低于AR组的心率(P=0.021)，低于对照组(P=0.001)。

HES和AR快速输注过程中的红细胞压积均明显降低：HES组在22.5 min时降低13%，40 min时降低12%；Ar组在22.5 min时降低10%，40 min时降低8%(P<0.001，主要组效应：F[2,33]=13.68，P<0.001；主要时间效应：F[2,66]=47.62，P<0.001；组及时间交互作用：F[4,66]=10.04，P<0.001)。

对照组的CO值与0 min时相比明显降低，20 min时降低18%(P=0.001)，40 min时降低15%(P=0.009；主要组效应：F[2,31]=1.71，P=0.197；主要时间效应：F[2,62]=6.03，P=0.004；组及时间交互作用：F[4,62]=1.68，P=0.167)。而其他组的CO值在40 min内均无显著改变。

预估的血容量值在观察期间无明显变化(主要组效应：F[2,28]=0.93，P=0.406；主要时间效应：F[2,56]=0.18，P=0.834；组及时间交互作用：F[4,56]=0.89，P=0.475)。

HES快速输注过程中，与0 min相比，在20 min时EHBF值升高27%(P<0.001)，在40 min时升高26%(P<0.001；主要组效应：F[2,28]=3.68，P=0.038；主要时间效应：F[2,56]=5.37，P=0.007；组及时间交互作用：F[4,56]=3.67，P=0.010)。其他组的HBF值在研究过程中均未观察到显著改变。

3 讨论

本研究发现快速输注6% HES 70/0.5而不是AR(8 mL/kg)20 min能够降低异丙酚的Cp至基础值的63%(表3)。而且，快速输注HES能显著增加约25%的HBf。比较HES和AR组的结果可发现，在快速输注HES时，异丙酚的Cp降低、EHBF升高，而在快速输注AR溶液时并无此趋势(表3)，在所有组中，液体输注过程血细胞计数及血浆浓度的降低均是相似的。根据传统的药物代谢动力学理论，高效肝摄取药物的清除率受HBf改变的影响[12]。Otsuki等[13]报道，为了抵抗30 min过程中取血导致血细胞压积降低的15%，用6%HES 200/0.5 1:1替代使系统血管阻力指数减少至47%，而用乳酸林格氏液3:1替代(1 mL血液用3 mL溶液替代)使之减少至61%。本研究为避免容量负荷没有输注晶体而输注了胶体，然而过多的胶体可能增加HBF值。

与AR组相比，对照组20 min和40 min CO值低了近20%。对照组中异丙酚值有可能是因为明显的CO值减少而升高。当考虑到对照组一过性和再循环的异丙酚Cp值时，一过性Cp值可能因为CO值的降低而增加。由于异丙酚Cp值在此过程中并无改变，因此再循环Cp值可能因为分布清除率的增加而非HBF值降低所致的代谢清除率的增加而减少(无显著性差异)。

血液稀释并不改变异丙酚的浓度。尽管AR组的血细胞容积减少，而对照组不减少。动脉压均值在液体输注的研究过程中保持稳定，而心率在0～20 min逐渐降低。CO值在研究开始后的0～20 min内也下降。这符合我们之前的预期，因为血管内异丙酚快速地分布到更大的血管外空间[8]，需要大约50 min时间来得到一个稳定的血流动力学状态。

目前研究过程中的一个限制是：由于研究开始后时间有限，本试验只能在快速输注后的20 min内完成采血。另外的一个限制是：输注体积、输注速度或者液体种类可能对测量的Cp值有影响。测量的异丙酚Cp值的分布可能限制了它的临床相关性，因为0 min时测量的Cp值只在一个HES组患者和一个AR组患者中少于3 μg/mL。今后进一步的研究对于确定其浓度的限度值将十分必要。

总之，快速输注6%HES 20 min，可减少在血浆TCI过程中的异丙酚的Cp值，使之固定在一个目标浓度值。应当注意到，适当的增加剂量可能因为年龄不同有所差异(年龄可影响异丙酚的药代动力学)[14]。HES输注诱导的EHBF值的增加被发现可导致测量异丙酚Cp值减少。在目前的实验设计中，血液动力学的改变，包括CO值、心率的变化，并不影响异丙酚Cp值。今后对快速HES输注过程中的药物动力学变化作进一步的检测将十分必要。

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(编校：王俨俨)

Effect of a rapid infusion of hydroxyethyl starch 130/0.4 on plasma concentration of propofol in target-controlled infusion

XIAO HangΔ, MENG Jie,CHEN Li

(Department of Anesthesia, Hubei Xiaogan Central Hospital, Xiaogan 432000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of rapid colloid and crystalloid infusions on the plasma concentration of propofol(Cp)during target-controlled infusion.MethodsThirty-six patients were randomly assigned to three interventions(12 patients per group).At least 30 min after the start of propofol infusion,the hydroxyethyl starch solution group(HES)

HES of 24 mL/(kg·h),on the former 20 min,the sodium acetate Ringer’s injection group(AR)received AR of 24 mL/(kg·h),while HES group and AR group of later 20 min and the control group of whole course received AR of 2 mL/(kg·h).The plasma concentrations of propofol were recorded per 2 min and a half.The cardiac outputting,blood volume and clearance of indocyanine green were measured by pulsed dye density analyzer,the effective hepatic blood flow(EHBF)were obtained.ResultsThe varying of Cp with time showed a significant treatment factor(F[2,33]= 14.14,P<0.001)and time factor(F[16,528]=10.37,P<0.001)and interaction between the above factors(F[32,528]=2.82,P<0.001)by ANOVA for repeated measurement;the difference of Cp among each group,Cp in HES group was significantly lower than AR group(5-40 min)or control group(10-40 min),with significant difference(P<0.05).The varying of EHBF with time showed a significant treatment factor(F[2,28]=3.68，P=0.038)and time factor(F[2,56]=5.37，P=0.007)and interaction between the above factors(F[4,56]=3.67，P=0.010);while there was no significant difference in other groups.ConclusionRapid HES infusion increases the effective hepatic blood flow,resulting in a decrease of propofol concentration during target-controlled infusion.Rapid HES infusion should be used cautiously as it may decrease the depth of anesthesia.

propofol;target-controlled infusion;hydroxyethyl starch;acetate Ringer’s solution

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.033

肖航，通信作者，男，本科，副主任医师，研究方向：急危重症，E-mail: 2530329152@qq.com。

R614.2

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