利奈唑胺对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌肺部感染患者的临床疗效

齐福权,杨华

(浙江省荣军医院 呼吸内科，浙江 嘉兴 314000)

利奈唑胺对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌肺部感染患者的临床疗效

齐福权Δ,杨华

(浙江省荣军医院 呼吸内科，浙江 嘉兴 314000)

目的 探讨利奈唑胺对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)肺部感染的临床疗效及安全性。方法 选取浙江省荣军医院呼吸内科诊断及治疗的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌肺部感染患者74例，采用随机数字表法分对照组与研究组,每组37例，对照组予以去甲万古霉素(1.0 g/次，2次/天)治疗；研究组予以利奈唑胺(600 mg/次，2次/天)治疗，共治疗2 w。治疗前后测定炎症因子及相关实验室指标，同时记录临床疗效、细菌清除率及不良反应状况。结果 与治疗前比较，2组治疗后血清C反应蛋白(CRP)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平降低，降钙素原(PCT)、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)及血乳酸(Lac)水平降低(P<0.05)；与对照组比较，研究组治疗后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平较低，PCT、ET、NO及Lac水平较低(P<0.05)；在临床疗效上，对照组治疗总有效率81.08%与研究组治疗有效率91.89%对比，差异无统计学意义；在细菌清除率上，对照组总细菌清除率70.27%低于研究组的89.19%(P<0.05)。结论 利奈唑胺治疗MRSA肺部感染疗效确切，降低炎症指标。

利奈唑胺；甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌；肺部感染；临床疗效

金黄色葡萄球菌在院内获得性感染较为常见。自从甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌被首次发现以来，成为医院感染的重要病原菌之一[1]。其分离率较高，多药耐药性与交叉耐药性严重，带来了极大的社会负担及经济负担[2]。随着对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methicillin resistantStaphylococcusaureus，MRSA)感染治疗的重视，抗MRSA感染药物研究不断深入。既往万古霉素作为三环糖肽类抗生素，成为严重MRSA的首选药物，具有与其他种类的抗生素无交叉耐药的特点，然而万古霉素具有明显的不良反应，耐药性也不断增加，限制了其临床应用[3]。因此减缓MRSA对万古霉素等糖肽类药物耐药性,寻求新的抗MRSA药物对预后十分关键。研究发现利奈唑胺具有抗菌及抑菌的药理特点，能够在病变早期阻断病原菌蛋白质合成[4],在MRSA感染中具有极大的治疗潜力。近年来本院采用利奈唑胺治疗MRSA肺部感染，取得了一定的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为浙江省荣军医院呼吸内科2013年1月～2015年3月诊断及治疗的MRSA肺部感染患者74例，采用随机数字表法分对照组与研究组,每组有37例，对照组男性20例，女性17例，年龄27～56岁，平均年龄为(41.22±8.68)岁；研究组男性19例，女性18例，年龄26～55岁，平均年龄为(40.86±8.75)岁，2组间性别、年龄等基本资料对比，差异无统计学意义。

纳入标准：①参照中华医学会呼吸病学分会感染学组制定的《甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识》[5]诊断标准，经痰培养或采集下呼吸道分泌物确诊；②年龄26～56岁；③患者和家属对本研究内容均知情，积极配合研究；④临床资料完整，遵医嘱按时服药，治疗过程中配合检查者；⑤符合医学伦理学标准，经本院医学伦理委员会审核通过。

排除标准：①年龄>56岁或<26岁；②合并严重原发性或器质性疾患，包括心肝、内分泌和代谢障碍、造血系统或恶性肿瘤；③接受其他医学治疗、利奈唑胺或万古霉素等药物有禁忌证或过敏者；④半年来接受过免疫抑制剂或手术治疗者；⑤妊娠或哺乳期妇女，精神障碍难以配合检查者；⑥服药依从性低、未遵医嘱服药者。

剔除标准：①进入临床试验没有完成临床试验全程观察者；②因良事件、患者失访、缺乏疗效等原因难以统计数据者；③治疗期间出现恶性临床毒副反应，不适合继续服用药物治疗者；④治疗期间难以坚持服药或不能遵医嘱进行治疗方案者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：治疗期间停用对研究产生影响的药物，行常规生化、肝肾功能测定，参照耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会编纂的《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版》[6]和《耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识》[7]，2组均予以基础治疗，包括补液、止咳化痰、营养支持、提高免疫力、调节水电解质平衡，对照组在基础治疗上予以去甲万古霉素治疗，注射用盐酸去甲万古霉素(华北制药股份有限公司，国药准字H13020286)1.0 g+5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，2次/天；研究组在基础治疗上予以利奈唑胺治疗，利奈唑胺(Pfizer Pharmaceuticals LLC美国，进口药品注册证号H20130609)600 mg静脉滴注，2次/天，2周为1个疗程，2组患者共治疗1个疗程，监测治疗期间所有患者血压、呼吸、心率、尿量等改变情况。

1.2.2 血清学指标测定：收集所有患者空腹12 h后静脉血5 mL，置于干燥管中，然后离心机下4 ℃ 3 000 r/min离心15 min，收集上层血清或血浆，分装后置于-80 ℃冰箱中保存待测，或抽取股动脉或挠动脉动脉血，检测指标如下：①炎症指标检测：包括C反应蛋白(CRP)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，其中CRP水平采用免疫比浊法测定，IL-1β、IL-6及TNF-α水平采用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定，试剂盒由上海哈灵生物科技有限公司提供；②实验室检测指标：包括降钙素原(PCT)、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)及血乳酸(Lac)水平，采用免疫发光法进行检测血清PCT水平，取血浆按ET试剂盒检测，取血清按NO试剂盒检测，试剂盒均由美国BD公司提供。

1.2.3 临床疗效：参照《抗菌药物临床应用指导原则》[8]，观察治疗期间临床症状、体征变化情况，结合实验室和细菌学检查结果综合评定，分为4级，标准如下：①痊愈为经治疗后临床症状、体征完全改善，实验室、细菌学检查恢复正常；②显效为经治疗后临床症状、体征及实验室、细菌学检查等有1项未完全恢复正常；③有效为经治疗后临床症状、体征及实验室、细菌学检查有所改善；④无效为经治疗后症状体征无改善，甚至加重。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.2.4 细菌清除疗效：参照《全国临床检验操作规程》[9]中的操作标准行痰液病原学检测，采用Phoenix-100全自动微生物鉴定/药敏系统对病原菌及药敏进行检测，接种培养，培养后挑取可疑菌落进行革兰染色。根据细菌学检测标准将疗效分3级，分别为清除、部分清除、未清除3种情况，清除指通过治疗患者体内病原菌消失；部分清除指通过治疗患者体内病原菌部分消失；未清除指通过治疗原致病菌仍阳性。总清除率=(清除+部分清除)/总例数×100%。

1.2.5 安全性分析：治疗期间行血、尿、便常规；肝、肾功能，记录研究期间可能出现的各种不良反应。

2 结果

2.1 2组间炎症指标检测结果 相对于治疗前，2组治疗后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组间治疗前后炎症指标状况分析Tab.1 Comparison of inflammatory factors pre-and post-treatment between two groups (±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.2 2组间实验室检测指标结果 相对于治疗前，2组治疗后PCT、ET、NO及Lac水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)；相对于对照组，研究组治疗后PCT、ET、NO及Lac水平较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组间治疗前后实验室检测指标分析Tab.2 Comparison of laboratory indicators pre-and post-treatment between two groups( x±s)

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组间临床疗效结果 在临床疗效上，对照组治疗有效率与研究组治疗总有效率对比，差异无统计学意义(81.08%vs.91.89%，χ2=1.850，P>0.05)。见表3。

表3 2组间临床疗效分析[n(%)]Tab.3 Comparison of efficacy between two groups[n(%)]

2.4 2组间细菌清除率结果 在细菌清除率上，对照组细菌清除率70.27%低于研究组细菌清除率89.19%，2组间比较差异有统计学意义(χ2=4.097，P<0.05)。见表4。

表4 2组间细菌清除率结果分析[n(%)]Tab.4 Comparison of bacterial clearance rates between two groups[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.5 安全性分析 所有患者均获得随访，无病例脱落现象，未出现严重毒副作用，对研究进程无影响。2组间不良反应均较为轻微，对照组仅为轻度胃肠道反应，研究组为轻度胃肠道反应和转氨酶升高，经处理和停药后不良反应消失，2组间不良反应比较差异无统计学意义。

3 讨论

现阶段耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是医院感染常见的致病菌[10]，可加重危重感染患者病情恶化，其中以肺部感染较为常见。近年随着抗菌药物的普遍滥用，临床上这些抗菌药物的大量应用也必将导致MRSA对它们呈耐药性。MRSA肺部感染的检出率呈明显上升趋势[11-12]。体外药敏试验对糖肽类药物敏感，然而已有报道MRSA对万古霉素的敏感性下降，直接影响到万古霉素对MRSA的治疗效果。利奈唑胺是第1个上市的恶唑烷酮类合成抗生素，可用于治疗MRSA引起的感染。MRSA对利奈唑胺的敏感性较好,平均耐药率较低。近年来循证医学证实采用利奈唑胺药物可提高MRSA的微生物清除率，更优于万古霉素[13]。然而关于利奈唑胺对MRSA肺部感染的临床疗效研究较少。

相关研究表明血清CRP、TNF-α含量升高是机体炎症反应的重要标志，能反应机体炎症程度，且成正相关性[14]。因此通过检测血清CRP及TNF-α水平变化能够灵敏地判断出药物疗效[15]。IL-1β、IL-6为机体重要的炎性细胞因子，具有强烈的致炎活性。作为全身炎症反应综合征(systemic inflammatory reaction syndrome，SIRS)的始动因子，IL-1β、IL-6、TNF-α可以直接作用于血管内皮细胞，增加血管通透性，进而引发组织炎性反应的出现以及多种临床表现[16]。本次通过检测所有患者治疗前后的血白细胞计数及炎性因子水平变化情况发现，与对照组比较，经利奈唑胺治疗后血清CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平较低(P<0.05)，说明利奈唑胺可以使炎性因子水平均显著下降。

早期对MRSA病原学确诊，可以合理选择敏感性抗菌药，对提高感染性疾病治愈率、减少细菌耐药意义重大[17]，近年来越来越多的预测因子被应用到MRSA预后评价中。据报道降钙素原(PCT)可以作为肺部感染的预测指标，有助于临床早期甄别预后[18]。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染过程中常伴有不同程度的炎症反应的变化，尤其炎性因子的影响，会增加患者感染的几率。资料显示利奈唑胺具有更好的临床效果，纠正炎症作用，极大减轻炎症的影响[19]。对本次研究结果进行分析，经利奈唑胺治疗后血清Lac、PCT、ET、NO水平均显著降低(P<0.05)，说明经过利奈唑胺抗菌治疗后，PCT释放水平受到抑制，纠正MRSA肺部感染患者炎症反应，促进预后及恢复。

利奈唑胺与万古霉素作用位点不同，而且在肺组织浓度高于血清的治疗浓度，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染具有良好的杀菌作用[20]。虽然在临床疗效上，对照组治疗总有效率81.08%与研究组治疗有效率91.89%对比无差异；在细菌总清除率上，对照组细菌清除率70.27%低于研究组细菌清除率89.19%(P<0.05)。充分说明利奈唑胺在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗上具有一定的优势，能在一定程度上杀灭细菌，在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染临床常用抗菌药物效果不佳时，可以考虑选择利奈唑胺，效果确切。

本次研究发现采用利奈唑胺治疗MRSA肺部感染疗效确切，降低炎症指标，安全性高。然而本次研究时间、样本数有限，关于利奈唑胺治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌肺部感染的有效性需要循证医学来证实。

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(编校：王俨俨)

Clinical effect of linezolid in pulmonary infection with methicillin resistantStaphylococcusaureus

QI Fu-quanΔ，YANG Hua

(Department of Respiratory Medicine, Zhejiang Rongjun Hospital, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of linezolid in the treatment of pulmonary infection with methicillin resistantStaphylococcusaureus(MRSA). Methods74 cases of pulmonary infection with MRSA were selected and randomly divided into control group and study group, 37 cases in each group. The control group

norvancomycin(1.0 g per time，twice daily) and the study group received linezolid (600 mg per time, twice daily), with a consecutive treatment of 2 weeks. The inflammatory factors and related laboratory indicators were detected, the clinical efficacy, bacterial clearance rate and adverse reaction conditions were compared after the treatment. ResultsCompared with before treatment, serum levels of CRP, IL-1, IL-6 and TNF-α decreased(P<0.05), levels of serum PCT, ET, NO and Lac decreased(P<0.05), compared with the control group, serum levels of CRP, IL-1, IL-6 and TNF-α in the study group were lower(P<0.05), levels of serum PCT, ET, NO and Lac were lower(P<0.05). There was no statistical difference in clinical efficacy rate between study group and control group (91.89% vs. 81.08%), bacterial clearance rate of control group (70.27%) was lower than that the study group(89.19%), and the difference was statistically significant(P<0.05). ConclusionLinezolid in the treatment of MRSA was effective with high safety, and it could reduce serum inflammation index.

linezolid; MRSA; pulmonary infection; clinical effect

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.015

齐福权，通信作者，男，本科，主治医师，研究方向：呼吸内科，E-mail：838789873@qq.com。

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