氯吡格雷与替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征合并慢性阻塞性肺病的疗效及安全性比较

周学敏　郭莉青　王燕庆　柴婵娟　吕慧　朱国斌



·临床研究·

氯吡格雷与替格瑞洛治疗急性冠状动脉综合征合并慢性阻塞性肺病的疗效及安全性比较

周学敏郭莉青王燕庆柴婵娟吕慧朱国斌

030001山西太原，山西医科大学第二医院心内科

【摘要】目的对比分析急性冠状动脉综合征(ACS)合并慢性阻塞性肺病(COPD)患者使用替格瑞洛与氯吡格雷的临床疗效及安全性。方法纳入2013年1月1日至2014年10月1日入住山西医科大学第二医院诊断为ACS合并COPD的患者73例，随机分为替格瑞洛组(38例)和氯吡格雷组(35例)。替格瑞洛组使用替格瑞洛联合阿司匹林规律抗血小板聚集治疗。氯吡格雷组使用氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板聚集治疗。随访1年，观察两组患者主要不良心脑血管事件(MACCE，包括心原性死亡、再发心肌梗死、缺血性脑卒中)以及全因死亡事件。结果两组患者心原性死亡、缺血性脑卒中、再发心肌梗死、全因死亡、小出血、轻微出血、停用药物(替格瑞洛或氯吡格雷)等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；替格瑞洛组患者MACCE发生率(5.3%比25.7%，P=0.04)显著低于氯吡格雷组，差异有统计学意义；而呼吸困难发生率(26.3%比5.7%，P=0.04)显著高于氯吡格雷组，差异亦有统计学意义，但除替格瑞洛组1例患者因呼吸困难而停药后症状自行消失，其余均为一过性轻度呼吸困难。结论阿司匹林联合替格瑞洛可显著减少ACS合并COPD患者的MACCE发生率，而不增加出血风险；虽然增加了呼吸困难的发生，但绝大部分为一过性或轻-中度呼吸困难，并未影响心肺功能。

【关键词】急性冠状动脉综合征；慢性阻塞性肺疾病；替格瑞洛；氯吡格雷

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者因高龄、吸烟、全身系统炎症及肺功能减退等因素，潜在出现急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)风险高[1]，且COPD接受再灌注治疗及标准二级预防的比例小而影响远期预后，因此，ACS合并COPD患者具有极高临床事件发生率[2-3]。PLATO研究[4]证实在ACS患者中替格瑞洛有效性均优于氯吡格雷，且不良事件未增加，但增加药物相关呼吸困难，这限制了替格瑞洛在COPD患者中的使用。本研究的目的是评估ACS合并COPD患者使用替格瑞洛的有效性及安全性。

1对象与方法

1.1研究对象

纳入2013年1月1日至2014年10月1日山西医科大学第二医院心内科诊断为ACS合并COPD的患者73例，其中男52例(71.2%)，年龄55～80岁，中位年龄68.0岁。纳入标准：(1)年龄50～85岁；(2)确诊ACS(包括ST段抬高心肌梗死、非ST段抬高心肌梗死及不稳定型心绞痛)，且既往诊断COPD患者；(3)签署知情同意书，并接受随访的患者。排除标准：(1)有氯吡格雷和替格瑞洛使用禁忌证；(2)需要口服抗凝药治疗；(3)同时使用P4503A阻滞剂和诱导剂；(4)合并严重肝肾功能障碍；(5)肿瘤患者；(6)自身免疫性疾病；(7)凝血功能障碍；(8)COPD急性发作期；(9)出院后不能遵医嘱规律服用其他冠心病二级预防相关药物(如阿司匹林、β阻滞药、他汀类药物及ACEI)。

1.2方法

1.2.1研究分组对73例患者按照随机数字表法随机分组，分为替格瑞洛组(38例)和氯吡格雷组(35例)。除使用禁忌外，所有患者均服用阿司匹林联合抗血小板药物治疗。替格瑞洛组初始负荷剂量180 mg，之后90 mg，每日2次维持；氯吡格雷组初始负荷剂量300 mg，之后75 mg，每日1次维持。两组均维持治疗1年。

1.2.2资料收集详细记录两组患者的病史、症状、体征和检查化验结果。包括年龄、性别、高血压病、糖尿病、血脂异常、陈旧性心肌梗死及外周动脉疾病史、心血管病家族史、吸烟史、入院时体质量指数、入院后心脏彩超结果。两组患者入院后均采用相同常规治疗，包括扩张冠状动脉、抗心肌缺血、抑制心室重构等。根据病情急诊或择期行选择性冠状动脉造影检查，记录冠状动脉病变情况。冠状动脉的严重程度根据Gensini进行评分[5]，并根据病情及患者意愿选择是否行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。

1.3随访

所有患者出院后随访1年。记录全因死亡及心原性死亡、再发心肌梗死、缺血性脑卒中、出血、呼吸困难的发生情况。心原性死亡是指因心力衰竭、急性心肌梗死、心原性休克、严重心律失常、猝死引起的死亡。由研究人员电话随访及查阅患者再入院病历记录明确死亡原因。收集患者出院1年内复合终点事件即主要不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular event，MACCE)。MACCE包括心原性死亡、再发心肌梗死、缺血性脑卒中。记录患者1年内出血事件发生率。出血事件定义为牙龈出血、皮肤出血点、鼻腔出血、胃肠道出血、颅内出血等。根据TIMI出血分级标准分为大出血、小出血、轻微出血事件，具体分级标准如下：(1)大出血，颅内出血或临床可见出血(包括影像学诊断)，伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dl。(2)小出血，临床可见出血(包括影像学诊断)，伴血红蛋白浓度下降3～5 g/dl。(3)轻微出血，临床可见出血(包括影像学诊断)，血红蛋白浓度下降<3 g/dl。记录患者使用双联抗血小板药物治疗中药物相关呼吸困难发生率。药物相关呼吸困难定义为：患者呼吸困难发生在用药以后，且既往无类似症状发生；呼吸困难不伴随哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现；呼吸困难多发生在安静时，与活动无关，不影响患者的运动耐量、心肺查体及检查无异常。根据颜红兵等[6]撰写的替格瑞洛相关呼吸困难诊断流程，出现以下1种或多种原因引起的呼吸困难均不列入统计数据：(1)肺部水肿；(2)其他心原性呼吸困难；(3)哮喘；(4)肺血管病(包括肺动脉高压和肺栓塞)；(5)肺实质疾病；(6)感染；(7)代谢障碍；(8)焦虑性障碍；(9)其他已知原因；(10)其他不能解释的呼吸困难。

1.4统计学分析

2结果

2.1两组患者基线资料比较

两组患者年龄，性别，吸烟史，糖尿病、高血压病、高脂血症、心力衰竭、哮喘、消化性溃疡、消化道出血病史，心功能，冠状动脉严重程度，使用阿司匹林、低分子肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂、β阻滞药、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)、他汀类、硝酸酯类、钙离子拮抗药、质子泵抑制药及行PCI(替格瑞洛或氯吡格雷)等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。

2.2两组患者随访情况比较

两组患者心原性死亡、缺血性脑卒中、再发心肌梗死、全因死亡、小出血、轻微出血、停用药物(替格瑞洛或氯吡格雷)等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；而替格瑞洛组患者MACCE发生率(5.3%比25.7%，P=0.04)显著低于氯吡格雷组，差异有统计学意义；而药物相关呼吸困难发生率(26.3%比5.7%，P=0.04)显著高于氯吡格雷组，差异亦有统计学意义(表2)。但除替格瑞洛组1例因呼吸困难而停药，后自行缓解，其余均为一过性轻-中度呼吸困难。

3讨论

斑块破裂诱发急性血栓形成是ACS发病的重要病理生理基础，因此，抗血栓形成是ACS的基础治疗，近二十年来氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗为临床治疗ACS的主要方式。但随着氯吡格雷的广泛应用，其存在的局限性逐渐显现，氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱；需经肝代谢后才能发挥作用，这一过程中氯吡格雷代谢产物易与其他药物相互作用，导致药效在个体间差异较大，部分患者出现氯吡格雷抵抗；氯吡格雷起效相对较慢，无法满足急诊PCI的需求；氯吡格雷作用不可逆，患者停药后5～7d恢复血小板活性，难以应对大出血事件或需紧急手术情况等。替格瑞洛作为一种新型腺苷二磷酸(ADP)受体P2Y12抑制药，属非噻吩吡啶类药物，是强效血小板聚集抑制剂。与氯吡格雷相比，替格瑞洛是非前体药，不经肝代谢，进入人体后快速起效，且个体差异小，其作用可逆，患者出现大出血或需紧急手术可及时处理。PLATO研究[7]结果公布后，有些学者们提出替格瑞洛是ACS患者更好的选择。自2011年以来已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物[8-9]。替格瑞洛于2012年11月在中国获得批准。在《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2012》[10]及《急性ST抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[11]中得到推荐。但因替格瑞洛会增加呼吸困难等不良反应，且临床使用经验相对不足，很大程度上限制了替格瑞洛在临床中的应用，特别是用于ACS合并COPD患者。ACS合并COPD患者，伴随高龄、慢性肾病、充血性心力衰竭、接受PCI率低等高风险因素，缺血性事件发生率显著升高，导致ACS合并COPD病死率高[3, 12-14]。因此，有效的抗血小板治疗尤为重要。本研究以ACS合并COPD患者为研究对象，结果显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组比较，显著降低MACCE发生率，且在出血事件方面，替格瑞洛组与氯吡格雷组发生率差异无统计学意义，这与以往相关研究结果类似[4, 15-17]。

表1　两组患者基线资料比较

注：TIA，短暂性脑缺血发作；STEMI，ST段抬高心肌梗死；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；UAP，不稳定型心绞痛；LVEF，左心室射血分数；GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂,血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂；ACEI，血管紧张素转化酶抑制药；CCB，钙离子拮抗药；PPI，质子泵抑制药；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；肥胖，体质量指数>28 kg/m2

表2　两组患者各种事件发生情况比较[例(%)]

注：MACCE，主要不良心脑血管事件；停用药物，指停用替格瑞洛或氯吡格雷

临床上替格瑞洛相关性呼吸困难并不少见[18]。研究显示，使用替格瑞洛出现相关性呼吸困难的发生率显著高于氯吡格雷，且呈剂量依赖性[19]。本研究发现，替格瑞洛组相关性呼吸困难发生率显著高于氯吡格雷组，主要与替格瑞洛增加血浆腺苷水平，从而引起呼吸困难相关[6]。但在本研究中仅有1例因无法耐受替格瑞洛而停药，停药后并无明显不良事件发生，其余均为一过性或轻-中度呼吸困难。这与相关研究结果类似，替格瑞洛可增加呼吸困难发生率，但绝大多数为轻-中度呼吸困难，并未影响心肺功能[20-22]。

本研究存在以下局限：(1)未对COPD严重程度进行分层，因而组间的不平衡因素仍然存在；(2)研究对象入院时采用降压、降糖、调脂、抗心肌缺血及血运重建等治疗，及出院后均采用冠心病二级预防治疗，但患者个体对上述治疗效益可能存在一定差异而影响试验结果；(3)本研究样本量少，临床上还需更大样本对远期预后及影响进一步探讨。

ACS合并COPD患者给予阿司匹林联合替格瑞洛可显著减少MACCE的发生率，而未增加出血风险；虽然增加了相关性呼吸困难的发生，但绝大部分为一过性或轻-中度呼吸困难，并未影响心肺功能。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.04.007

通信作者：朱国斌，Email：mlwyong@163.com

【中图分类号】R541.4

Corresponding author:ZHU Guo-bin, Email: mlwyong@163.com

(收稿日期:2016-01-31)

Comparison on clinical effectiveness and safety of ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and chronic obstructive pulmonary disease

ZHOUXue-min，GUOLi-qing，WANGYan-qing，CHAIChan-juan，LYUHui，ZHUGuo-bin.

DepartmentofCardiology,theSecondAffiliatedHospitalofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030001，China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical effectiveness and safety of ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and chronic obstructive pulmonary disease. Methods73 ACS patients comorbid with COPD admitted in our hospital from January 2013 to October 2014 were enrolled in the study. All the 73 patients were randomly divided into two groups: the ticagrelor group (n=38， given ticagrelor loading dose 180 mg followed by maintainence 90 mg twice daily) and the clopidogrel group (n=35， given clopidogrel loading dose 300 mg followed by maintainence 75 mg once daily). All patients were given dual antiplatelet treatment (either ticagrelor or clopidogrel) with aspirin and followed up for 1 year. Rates of Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular Event (MACCE) including cardiac cause mortality, recurrent myocardial infarction and ischemic stroke were studied and compared between groups. The safety endpoint was time to first occurrence of major bleeding. Rates of adverce events were recorded including dyspnea. ResultsThe 1-year event rate for MACCE in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel was 5.3% versus 26.3% (P=0.04, HR 0.21; 95% CI 0.05-0.91). Dyspnea occurred more frequently with ticagrelor (26.3% vs. 5.7%; P=0.04; HR 4.61, 95% CI 1.08-19.58). The difference in major bleeding was not statistically significant between the two groups (P>0.05). The occurance of dyspnea was higher in the ticagrelor group (26.3% vs. 5.7%, P=0.04). Dyspnea subsided spontaneously in most patients. Only 1 patient needed to stop ticagrelor. ConclusionsTicagrelor can reduce MACCE in patients with ACS and concomitant with COPD without increasing overall major bleeding events. Ticagrelor had higher rates of dyspnea but most patients experienced mild to moderate difficulty in breathing which did not affect the function of heart and lung.

【Key words】Acute coronary syndrome;Chronic obstructive pulmonary disease;Ticagrelor; Clopidogrel