可溶性生长刺激表达因子-2对不同类型冠心病患者远期预后的影响

王江友　陈涵　苏晞　李浪



·临床研究·

可溶性生长刺激表达因子-2对不同类型冠心病患者远期预后的影响

王江友陈涵苏晞李浪

430022湖北武汉，武汉亚洲心脏病医院心内科(王江友、陈涵、苏晞)；广西南宁，广西医科大学第一附属医院心内科(李浪)

【摘要】目的探讨可溶性生长刺激表达因子-2(sST2)对不同类型冠心病[稳定型心绞痛(SAP)、不稳定型心绞痛(UAP)、非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)及ST段抬高心肌梗死(STEMI)]患者长期预后的影响。方法纳入212例冠心病患者(62例SAP、48例UAP、50例NSTEMI及52例STEMI)，平均随访22个月；对照组为可疑心绞痛行冠状动脉造影排除冠心病的患者50例。血浆sST2水平用酶联免疫吸附法测定。结果冠状动脉造影前STEMI组患者sST2水平[(486.39±68.26)ng/L]高于其他4组患者，且呈动态变化，心肌梗死后12 h达到峰值[(594.27±74.36)ng/L]，24 h下降至(392.75±82.89)ng/L，但仍高于其他4组；与肌钙蛋白I呈正相关(r=0.576，P<0.001)。对照组sST2水平与SAP组患者表达水平相当[(156.75±38.56)ng/L比(159.68±42.65)ng/L，P>0.05]；冠状动脉造影前sST2水平比较，NSTEMI组患者[(315.63±37.56)ng/L比(486.39±68.26)ng/L，P<0.001]、UAP组患者[(216.29±36.57)ng/L比(486.39±68.26)ng/L，P<0.01]均显著低于STEMI组患者。随访期间，18例(8.5%,18/212)患者死亡，32例(15.1%，32/212)患者发生复合临床终点事件(包括全因死亡、再发心肌梗死及心脏原因再次入院)。18例死亡患者血浆sST2水平明显高于194例非死亡患者[(516.36±49.38)ng/L比(237.64±37.69)ng/L,P<0.001]。在不同冠心病阶段，sST2仅能预测STEMI患者的死亡风险。结论sST2能够通过表达水平高低反映冠心病不同阶段，并且与STEMI患者长期预后相关。

【关键词】可溶性生长刺激表达因子-2；稳定型心绞痛；不稳定型心绞痛；非ST段抬高心肌梗死；ST段抬高心肌梗死

可溶性生长刺激表达因子-2(soluble growth stimulating express gene 2，sST2)是白介素-1R(IL-1R)/Toll样受体(Toll-like receptor，TLRs)超家族中的一员，主要在心肌细胞中表达[1]。在发现其配体前的10年间，一直被认为是孤儿受体，直到2005年，Schmitz等[2]通过免疫共沉淀等实验证明IL-33为其配体。sST2及跨膜性ST2(ST2L)亚型起源于双启动子系统，驱使不同的mRNA表达。sST2作为辅助性T细胞2的选择性标志物，也可同时在其他类型细胞中表达，如肥大细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、新生老鼠心脏成纤维细胞和心肌细胞[3]。Weinberg等[4]首次发现，sST2在急性心肌梗死患者血浆中表达升高，与心肌酶的峰值呈正相关，与左心室射血分数(LVEF)呈负相关。ST段抬高心肌梗死(STEMI)后sST2表达水平高的患者，30 d死亡率及发展至充血性心力衰竭的比例增高[5]。急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者1年随访过程中，sST2表达水平与死亡率、心力衰竭及再发心肌梗死相关[6]。目前，稳定性冠心病患者中sST2的价值尚不清楚。本研究主要探讨sST2在冠心病不同阶段中病理生理作用，及对不同类型冠心病患者远期预后的预测价值。

1对象与方法

1.1研究对象

纳入2012年6月至2013年6月武汉亚洲心脏病医院经冠状动脉造影证实为冠心病的患者212例，其中男158例，平均年龄(63.12±7.85)岁。将患者分为4组：稳定型心绞痛(SAP)组(62例)、不稳定型心绞痛(UAP)组(48例)、NSTEMI组(50例)及STEMI组(52例)；对照组为可疑心绞痛行冠状动脉造影排除冠心病的患者(50例)。STEMI患者均为发病12 h内行急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。排除标准：自身免疫性疾病、慢性感染、肝或肾功能障碍。阿司匹林及氯吡格雷术前给予负荷剂量300 mg，术后至少双联抗血小板药物治疗12个月(阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次)。β阻滞药及血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)或血管紧张素受体拮抗药(ARB)根据患者具体情况使用，他汀类药物按照指南常规使用。

1.2血样本采集及sST2测定

SAP组、UAP组、NSTEMI组及STEMI组患者在冠状动脉造影前，并且STEMI组患者在发病后12 h、24 h测定。患者均采集静脉血5 ml，自然放置30 min，在4℃下以3000g速度离心15 min，取上清液，保存于-80℃冰箱备用。血浆sST2浓度用酶联免疫吸附法测定(罗氏试剂公司，瑞士)。

1.3随访

患者平均随访22个月，随访终点事件包括死亡及复合临床终点事件(全因死亡、再发心肌梗死及心脏原因再次入院)。

1.4统计学分析

2结果

2.1各组患者基线资料比较

各组患者年龄、性别、糖尿病、高血压病等比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；然而STEMI组有吸烟史患者(61.5%比52.0%比51.6%比52.1%比56.0%)及体质量指数[(28.23±4.48)kg/m2比(27.82±4.18)kg/m2比(27.12±3.98)kg/m2比(27.82±4.25)kg/m2比(28.12±3.92)kg/m2]均高于对照组、SAP组、UAP组和NSTEMI组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。对照组高脂血症患者比例(30.0%比32.3%比39.6%比44.0%比51.9%)低于SAP组、UAP组、NSTEMI组和STEMI组，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1　各组患者的基线资料比较

注：SAP，稳定型心绞痛；UAP，不稳定型心绞痛；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；STEMI，ST段抬高心肌梗死；ACEI，血管紧张素转化酶抑制药；ARB，血管紧张素受体拮抗药;a，与对照组比较，P<0.05；b，与STEMI组比较，P<0.05

2.2各组患者sST2表达水平比较

sST2，可溶性生长刺激表达因子-2；SAP，稳定型心绞痛；UAP，不稳定型心绞痛；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；STEMI，ST段抬高心肌梗死图1　冠状动脉造影前sST2在不同类型冠心病患者中的表达水平

STEMI组患者冠状动脉造影前sST2水平[(486.39±68.26)ng/L]高于其他4组患者；且STEMI组患者sST2呈动态变化，心肌梗死后12 h达到峰值[(594.27±74.36)ng/L]，24 h下降至(392.75±82.89)ng/L，但仍高于其他4组(冠状动脉造影前检测sST2)；与肌钙蛋白I呈正相关(r=0.576，P<0.001)。对照组sST2水平与SAP组患者表达水平相当[(156.75±38.56)ng/L比(159.68±42.65)ng/L，P>0.05]，差异无统计学意义；冠状动脉造影前sST2水平比较，NSTEMI组患者[(315.63±37.56)ng/L比(486.39±68.26)ng/L，P<0.001]、UAP组患者[(216.29±36.57)ng/L比(486.39±68.26)ng/L，P<0.01]均显著低于STEMI组患者，差异均有统计学意义(图1)。2.3患者血浆sST2水平与死亡结局及复合临床终点事件的相关性

患者平均随访22个月。随访期间，共18例(8.5%，18/212)患者死亡：SAP组2例(3.2%，2/62；1例心脏性猝死及1例不明原因猝死)，UAP组3例(6.2%，3/48；1例再发心肌梗死，2例急性左心衰竭)，NSTEMI组5例(10.0%，5/50；1例再发心肌梗死，2例急性左心衰竭，2例不明原因猝死)，STEMI组8例(15.4%，8/52；1例再发心肌梗死，2例急性左心衰竭，2例反复发作室性心动过速及室性颤动，3例不明原因猝死)；共32例患者发生复合临床终点事件[SAP组4例(6.5%，4/62)、UAP组7例(14.6%，7/48)、NSTEMI组8例(16.0%，8/50)、STEMI组13例(25%，8/52)]。18例死亡患者的血浆sST2水平明显高于194例非死亡患者[(516.36±49.38)ng/L比(237.64±37.69)ng/L，P<0.001]，差异有统计学意义。在不同冠心病阶段，sST2仅在STEMI组患者中能预测死亡风险(图2)。

3讨论

本研究发现，血浆sST2在UAP组、NSTEMI组及STEMI组患者中表达水平显著高于SAP组及非冠心病患者，亦证实STEMI组患者sST2水平高于NSTEMI组及UAP组患者，而sST2在SAP组和对照组患者间差异无统计学意义。针对STEMI患者，sST2能够预测其死亡率，但单独对于SAP、UAP及NSTEMI患者未发现此价值。复合临床终点事件方面，sST2能够预测STEMI及NSTEMI患者，而在SAP及UAP患者中未发现此价值。

sST2,可溶性生长刺激表达因子-2;SAP，稳定型心绞痛；UAP，不稳定型心绞痛；NSTEMI，非ST段抬高心肌梗死；STEMI，ST段抬高心肌梗死。虚线代表sST2高水平表达的患者，实线代表sST2低水平表达的患者。sST2的表达水平采用四分位数的间距选取高水平与低水平作为死亡结局相关性的研究因素图2　患者血浆sST2水平与死亡结局的Kaplan-Meier生存曲线

既往研究发现，sST2对STEMI及NSTEMI患者长期预后存在预测价值，甚至对健康人群也存在同样价值[7-8]。本研究也证实sST2对NSTEMI组及STEMI组患者长期预后具有预测价值，对SAP组及UAP组患者未发现此价值。有研究发现，sST2水平与冠状动脉病变程度存在相关性[9]。本研究中sST2在SAP组和对照组患者间差异无统计学意义，并且sST2表达水平在STEMI组及NSTEMI组患者中高于UAP组及SAP组患者，说明sST2的表达与冠状动脉病变激活状态相关。本研究亦发现，sST2在STEMI组患者呈动态变化，在发病后12 h达峰值，与肌钙蛋白I呈正相关，这与Weinberg等[4]研究一致，这可能是sST2的分泌与心肌细胞损伤存在潜在联系，但有待进一步研究证实。

冠心病病变状态及冠状动脉病变是否稳定，决定因素在于病变处炎性反映程度，而sST2主要与炎性反应调控的相关通路有关。既往有大量研究阐明sST2在炎性反应中的作用及调控机制[10-11]。sST2能够反应冠状动脉病变不同激活状态的可能原因为：(1)机械刺激心肌细胞后，sST2的跨膜和可溶形式均被诱导表达，可溶形式表达更剧烈[12]。心肌梗死后心肌细胞sST2转录和血清sST2蛋白均表达增加[13]。说明sST2可作为潜在的心脏机械超负荷生物标志物。(2)急性心肌损伤时，存在心肌缺血、缺氧、心肌细胞损伤和坏死引起局部单核巨噬细胞系统激活，肿瘤坏死因子、白细胞介素-5等细胞因子释放增多，损伤组织中的促炎细胞因子可能激活相邻的心肌细胞分泌sST2。心肌坏死与体液和细胞介导的炎症反应相关，后者是心肌修复和瘢痕形成的必备条件。sST2可能通过巨噬细胞中促炎因子的表达参与该过程来影响预后。同时心肌坏死后，产生的心脏机械超负荷也可能诱导产生sST2[14]。

总之，本研究发现，sST2表达水平与冠状动脉病变状态相关。sST2能够预测STEMI患者的死亡率，但不能预测SAP、UAP及NSTEMI患者。因此，本研究的发现能够给临床管理不同类型冠心病患者提供有价值的评估指标。当STEMI患者sST2表达水平升高，提示患者预后不佳，为争取更积极的管理策略提供有力证据。然而本研究为单中心、小样本回顾性研究，为更精准地认识sST2对于冠心病患者预后的预测价值，还需要大规模前瞻性临床研究进行证实。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.04.004

通信作者：李浪，Email：drlilang@163.com

【中图分类号】R541.4

Corresponding author:LI Lang, Email: drlilang@163.com

(收稿日期:2015-10-13)

Soluble ST2 level in coronary artery disease: relation to adverse outcome

WANGJiang-you,CHENHan,SUXi,LILang.

DepartmentofCardiology，WuhanAsiaHeartHospital，Wuhan430022,China

【Abstract】ObjectiveWe assessed the predictive value of solable ST2 (sST2) on clinical outcomes in patients with stable angina, unstable angina，non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI) and ST elevation myocardial infarction (STEMI). MethodsWe included 212 patients of whom 62 had stable angina, 48 had unstable angina，50 had NSTEMI, and 52 had STEMI. Patients were followed for a mean period of 22 months. The control group consisted of 50 individuals without significant stenosis on coronary angiography. Serum level of sST2 was measured by ELIS As. ResultssST2 levels were significantly increased in patients with STEMI as compared to patients with NSTEMI, unstable angina and stableangina as well as with controls. In patients with STEMI, the sST2 level reached its peak ralue (594.27±74.36) ng/L at 12 hours after AMI and decresed to (392.75±82.89)ng/L 24 hours after AMI. Patients with STEMI had the highest sST2 levels among the 4 groups both at peak and trough and was positively correlated to TnI levels (P=0.576, P<0.001). During follow-up, 18 patients (8.5%) died and 66 patients (15.1%) presented events of combined endpoint (all cause death, MI and rehospitalisation for cardiac causes). The sST2 level of the 18 deceased patients was higher than the other 194 patients [(516.36±49.38)ng/L vs. (237.64±37.69)ng/L, P<0.001]. sST2 only showed predictive valve of mortality in STEMI patients amony different types of CAD. ConclusionsThe levels of sST2 may reflect different types of CAD. sST2 was associated with mortality in patients with STEMI but not in patients with NSTEMI or stable angina.

【Key words】Soluble growth stimulating express gene 2；Stable angina；Unstable angina；Non-ST elevation myocardial infarction；ST elevation myocardial infarction