脑梗死患者颈动脉斑块与炎性因子的相关性研究

黄家俊　杜　林　汪永强　王　卫　吴建平

四川内江市第二人民医院　1)神经内科　2) 检验科　 3) B超室　内江　644100



脑梗死患者颈动脉斑块与炎性因子的相关性研究

黄家俊1)杜林1)汪永强2)王卫3)吴建平1)

四川内江市第二人民医院1)神经内科2) 检验科 3) B超室内江644100

【摘要】目的探讨炎性因子在颈动脉斑块(CAS)脑梗死患者中的动态变化。方法在急性脑梗死(ACI)患者中根据颈部血管彩超结果分为无斑块组42例，稳定斑块组58例，不稳定斑块组64例，观察在脑梗死急性期(2 d)及恢复期(15 d)血清中IL-18、ICAM1、 MMP-9、Lp-PLA、 hsCRP水平变化。结果脑梗死急性期无CAS组、稳定CAS组、不稳定CAS组中血清hsCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2水平依次升高，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，恢复期不稳定斑块组的各炎性因子水平仍高于其他2组(P<0.05)，无斑块组、稳定斑块组中ICAM1、MMP-9血清水平组间比较差异无统计学意义 (P>0.05)。结论hsCRP、IL-18、ICAM1、MMP-9、Lp-PLA2与颈动脉粥样斑稳定性有明显相关性，同时在脑梗死急性期炎性因子hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2可能参与的炎性作用较ICAM1、MMP-9更为明显。

【关键词】炎性因子；颈动脉硬化斑块；急性脑梗死

动脉粥样硬化是脑卒中发生主要因素之一，炎性因子在动脉粥样硬化斑的形成、破裂等病理生理变化的整个过程的作用得到证实，但存在颈部动脉粥样硬化斑的脑梗死患者，其血清炎性因子水平随脑梗死病程延长的变化目前研究较少。因此，本文对存在颈部动脉粥样硬化斑块的急性脑梗死患者hsCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2血清水平在急性期、恢复期中的变化进行动态观察。

1资料与方法

1．1一般资料选择2012-07—2014-06在本院神经内科住院的急性脑梗死患者164例，男88例，女76例，年龄55～81(70．8士6.1)岁。均经头颅CT或MRI证实并明确诊断为脑梗死，发病时间均<2 d，依据颈动脉彩超检查颈动脉粥样斑块的结果将脑梗死患者分为无CAS组42例，稳定型CAS组58例，不稳定型CAS组64例。排除标准：脑出血、心源性脑栓塞、复发性脑梗死、伴血液系统疾病、自身免疫性疾病及急性感染史；近期使用过抗凝、纤溶药物、糖皮质激素或免疫抑制剂；伴严重的心、肝、肾等脏器疾病。

1．2方法所有急性脑梗死入院时记录有无糖尿病、高血压、冠心病及吸烟史等脑血管危险因素，并行NIHSS评分，依据头颅CT或MRI检查计算脑梗死面积大小(最大面积=长轴×短轴×层面/2)，治疗用药选择无差异，患者均于入院时常规生化检查包括血常规、肝肾功、血脂、血糖等，并在发病第2天(急性期)及病程15 d(恢复期)时抽取空腹肘静脉血，进行血清hsCRP、 IL-18、ICAM1、 MMP-9、 Lp-PLA2水平检测。

1．2.1标本采集：所有患者在发病第2天及病程15 d时采空腹静脉血各3 mL，室温凝固0.5 h后，1 000 r/min离心15 min，留取血清，置—40 ℃冰箱内待测；采用德国生产的OLYMPUS AU2700全自动生化分析仪检测hs-CRP水平；Lp-PLA2、IL-8、MMP-9试剂盒为美国RnD公司ELISA 试剂盒； ICAM-1试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供，采用酶链免疫吸附双抗体夹心法测定，操作过程严格按照说明书进行。

1．2.2颈动脉超声检查：患者在入院后采用PHIP IPSSONOS 5500型彩色超声诊断仪行双侧颈总动脉、颈内动脉超声检查，由同一位有经验的超声技师进行操作；以颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness，IMT)<1.0 mm 为正常，1.0～1.2 mm 为增厚，IMT>1.2 mm 为斑块形成。根据动脉粥样斑块形态和回声特点分扁平斑、硬斑、软斑、溃疡斑，其中扁平斑、硬斑为稳定斑块；软斑、溃疡斑为不稳定斑块[1]，依据结果将所有脑梗死患者分为无斑块组、稳定斑块组、不稳定斑块组。

2结果

2．1各组脑梗死危险因素比较各组男女比例、年龄组成、吸烟比例、冠心病患病率组间比较无明显差异，稳定、不稳定型CAS组血脂TC、TG、LDL-C水平稍高于无CAS组，但组间比较差异均无统计学意义 (P>0.01)，稳定、不稳定型CAS组中伴高血压及糖尿病的患者比例高于无CAS组(P<0.05)，急性脑梗死患者的梗死面积、NIHSS评分各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2．2各项炎性指标不同病程比较稳定型CAS组、不稳定型CAS组较无CAS组的患者各项炎性因子明显升高，组间比较差异均具有统计学意义(P<0.05)；提示所观察的炎性因子的升高与动脉粥样斑块有关，恢复期后(发病第15天)各组炎性因子均有不同程度的下降，总体水平仍表现为无CAS组、稳定型CAS组、不稳定型CAS组逐渐增高，血清hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2水平组内比较差异有统计学意义(P<0.05，表1)，但血清ICAM1、MMP-9水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　3组各项炎性指标不同病程比较±s)

注：无CAS组与稳定型CAS、不稳定型比较，▲P<0.05；稳定型CAS与不稳定型CAS组比较，△P<0.05；组内急性期与恢复期比较，★P<0.05

3讨论

随着人们日常生活水平的提高，高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖、吸烟等人群增多，脑血管疾病的发病率呈逐年上升趋势，目前脑血管病占我国疾病死亡的第1位，而大部分急性脑梗死均与动脉粥样硬化(AS)直接相关，自1983年Fabricant等成功在动物体内建立动脉粥样硬化模型以来，国内外学者不断深入研究动脉粥样硬化的炎症因素，并发现炎症反应在动脉粥样硬化中起重要作用[2]，并发现炎症贯穿了动脉粥样硬化的发生、发展及斑块破裂的整个病理生理过程[3]；目前，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病已被大多数学者认可[4]，并发现动脉粥样硬化的形成是由于血管内皮功能障碍和炎症反应相互作用的病理过程[5]，同时炎症也是导致发生动脉粥样斑块不稳定的重要因素之一[6]。

本文在排除脑梗死面积大小的影响下，对炎性因子hsCRP、IL-18、ICAM1、 MMP-9、Lp-PLA2水平在脑梗死急性期、恢复期进行动态观察，发现在脑梗死急性期，所观察的炎性因子血清水平在稳定型CAS、不稳定型CAS较无CAS组水平明显升高，且以不稳定型CAS组升高明显，各组间比较差异均有统计学意义，而恢复期后，各指标有不同程度下降，其血清水平仍为不稳定型CAS组最高，无CAS组最低，提示各炎性因子参与了颈动脉粥样斑的形成、破裂及血栓的形成，本文结果发现，血清hsCRP、 IL-18、Lp-PLA2水平组内比较差异有统计学意义，提示在脑梗死急性期hsCRP、IL-18、Lp-PLA2参与脑梗死的炎症反应，但ICAM1、 MMP-9可能参与的脑梗死炎性反应较少。

以往研究认为，IL-18作为一种多功能的细胞因子，在动脉粥样硬化的发生中起着举足轻重的作用。IL-18主要来源于单核、巨噬细胞、血管内皮细胞，本文检测结果也证实在脑梗死的急性期和恢复期血清IL-18水平仍以不稳定斑块组最高，无斑块组最低，推测其升高的机制可能是在脑梗死急性期IL-18使活化的T淋巴细胞及平滑肌细胞表达基质金属蛋白酶，抑制平滑肌细胞合成胶原，同时IL-18亦可直接激活巨噬细胞，刺激单核细胞和间质细胞产生TNF-α和M-CSF，因而造成血清IL-l8水平的升高；恢复期血清水平仍高于无CAS组，也支持IL-l8参与动脉粥样斑块的发生、发展过程。炎性因子中基质金属蛋白酶(MMPs)是一种在斑块破裂中具有重要作用的水解酶类，本文发现在脑梗死急性期、恢复期不稳定型CAS组MMP-9 血清水平较其他2组明显升高，但在恢复期中不稳定粥样硬化斑块中各炎性因子相互作用，仍促使其保持较高水平，以往研究证实，其血清水平对预测易损性斑块的敏感性和特异性较高，本文检测结果示稳定斑块组与无动脉粥样硬化组组间无明显差别，也提示MMP-9血清水平升高与不稳定性斑块有密切的关系，也和既往研究基本一致，但组内比较却无明显差异，可能提示脑梗死急性期中MMP-9参与炎性作用相对较少，不排除与治疗干预有关，应进一步扩大样本量检测观察。炎性因子Lp-PLA2位于动脉粥样硬化斑块的脂质核心，贯穿了动脉粥样硬化块形成及破裂的各个阶段，参与导致血栓脱落后形成栓子的整个过程[8]，促使收缩血管的物质(ET-1)的释放，因此在脑血管痉挛中起作用；同时在凝血的过程中，活化的血小板产生Lp-PLA2可进一步促进血小板聚集，加重脑缺血的发生；徐冬玲等[9]研究认为，血浆Lp-PLA2检测能反映斑块的不稳定性，可作为临床预测易损斑块的血清学指标。本文检测发现，不稳定性CAS组的Lp-PLA2水平在急性期、恢复期持续高于其他2组符合当前理论；各组血清Lp-PLA2水平在恢复期明显下降，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)，也提示炎性因子Lp-PLA2参与脑梗死的炎性作用。 ICAM-1是介导黏附反应重要的一个黏附分子，通过介导炎性细胞黏附并渗透到内皮细胞下，释放各种细胞活性物质，最终导致动脉粥样硬经斑块形成；在脑卒中发生时，血管内皮细胞受损、缺氧及再灌注损伤引起内皮细胞上CAM-1等黏附分子的表达及其他炎性因子的释放，同时缺血缺氧产生的炎性因子进一步促进ICAM-1的产生[9]，本文排除了脑梗死面积及临床症状严重差异的影响，检测结果发现在急性期、恢复期，无CAS组、稳定型CAS组、不稳定型CAS组血清ICAM-1水平逐渐升高，且组间比较差异常明显，证实ICAM-1参与动脉粥样斑块的形成、破裂等过程，但在各组内间差异无统计学意义，分析可能与多种因素如检查质量控制、样本及样本量等有关。hsCRP在动脉粥样硬化斑块形成、发展、破裂及脑梗死中的作用的研究较多，整体认为hsCRP能加重炎症反应并引起斑块不稳定性增加，促使斑块破裂出血及血栓形成，参与了急性脑梗死组织损伤的病理过程，动态观察患者hsCRP 含量变化对疾病的诊断、治疗及预后评估有指导作用，可作为急性脑梗死评估指标，随着病程的发展，炎症的减轻，其血清水平也明显下降，本文观察病程急性期和恢复期hsCRP的血清水平，仍表现为不稳定斑块组最高，无斑块组较低，这和既往研究一致，提示hsCRP参与了动脉斑块及脑梗死的炎症反应。

动脉粥样斑块的形成、发展与高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等多种危险因素有关，而动脉粥样斑块是缺血性脑血管病的发生主要原因，检测炎性因子hsCRP、 IL-18、ICAM1、MMP-9、Lp-PLA2对判断斑块的稳定性和对缺血性脑血管病发生有早期预警价值。深入研究脑梗死发生、发展中炎性因子的种类及变化，有利于更有效制定缺血性脑卒中二级预防、三级预防等多种干预方案，旨在从分子层面预防和治疗动脉粥样硬化及脑缺血性疾病提供了新方法。

4参考文献

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(收稿2015-09-12)

基金项目：内江市级科技支撑项目(2012)57号

【中图分类号】R743.33

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)14-0006-03

The study of relationship between carotid atherosclerosis plaque and inflammatory factors in patients with cerebral infarction

HuangJiajun﹡，DuLin，WangYongqiang，WangWei，WuJianping

﹡TheSecondPeople'sHospitalofNeijiang，Neijiang641000，China

【Abstract】Objective To investigate the dynamic changes of inflammatory factors in patients with carotid atherosclerosis plaque and cerebral infarction. Methods According to carotid color Doppler ultrasound divide the patients with acute cerebral infarction (ACI) into no atherosclerosis plaque group (42 cases)， stable atherosclerosis plaque group 58 cases， unstable atherosclerosis plaque group (64 cases)， and observed the serum level changes of IL-18， ICAM1， MMP-9， LP-PLA， hsCRP in the acute stage (2 days) and recovery stage (15 days) in patients with cerebral infarction.Results Serum IL-18， ICAM1， hsCRP， MMP-9， Lp-PLA2 levels of no atherosclerosis plaque group stable atherosclerosis plaque and unstable atherosclerosis plaque group in patients with cerebral infarction increased in turn. Difference between groups was statistically significant (P<0.05)．The levels of inflammatory factors in the unstable plaque group were higher than those in the other two groups in the recovery stage(P<0.05)，but there was no significant difference between the ICAM1 and MMP-9 in the serum level of the non plaque group and stable plaque group(P>0.05).ConclusionThe serum hsCRP， IL-18， ICAM1， MMP-9， Lp-PLA2 levels were significantly correlated with the stability status of carotid atherosclerotic plaque．At the same time，hsCRP， IL-18， Lp-PLA2 may be involved in the inflammatory effect is more obvious than MMP-9， ICAM1 in the acute phase of cerebral infarction．

【Keywords】Inflammatory factor；Carotid atherosclerotic plaque； Acute cerebral infarction