小脑扁桃体下疝畸形合并垂体前叶激素缺乏三例临床特征分析

王英南，陈 康，杨国庆，窦京涛，杜 锦，谷伟军，臧 丽，金 楠，巴建明，吕朝晖，母义明



·临床诊疗提示 ·

小脑扁桃体下疝畸形合并垂体前叶激素缺乏三例临床特征分析

王英南，陈 康，杨国庆，窦京涛，杜 锦，谷伟军，臧 丽，金 楠，巴建明，吕朝晖，母义明

目的通过对小脑扁桃体下疝畸形(Chiari畸形)合并垂体前叶激素缺乏患者临床特征进行分析，加强对本病的认识。方法分析2010年9月—2014年6月中国人民解放军总医院内分泌科住院的3例Chiari畸形合并垂体前叶激素缺乏患者一般资料、临床表现、实验室检查结果和影像学检查结果。结果3例患者外生殖器阴毛稀疏或无，阴茎短小；患者1、3身材矮小，3例患者骨龄均落后2～3年、心功能未见异常。内分泌功能检查显示，患者1生长激素(GH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、促黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)均缺乏，患者2垂体前叶激素LH、FSH缺乏，患者3垂体前叶激素GH缺乏。MRI显示3例患者均表现为小脑扁桃体下疝畸形，患者1、3伴脊髓空洞症；患者1垂体前叶高度降低，垂体后叶正常短T1信号影未显示，垂体柄未显示；患者2垂体略变窄，高度约4 mm，左翼见稍长T1信号影，增强扫描后呈相对稍低T1信号影；患者3 T1信号影未见明显异常。结论Chiari畸形患者临床表现多样，可以合并垂体前叶激素缺乏，MRI检查可伴脊髓空洞症或T1信号影异常。

Arnold-Chiari畸形；垂体功能减退症；疾病特征

王英南，陈康，杨国庆，等.小脑扁桃体下疝畸形合并垂体前叶激素缺乏三例临床特征分析[J].中国全科医学，2016，19(21)：2577-2580.[www.chinagp.net]

WANG Y N，CHEN K,YANG G Q,et al.Clinical features of three cases of tonsillar hernia malformation combined with anterior pituitary hormone deficiencies[J].Chinese General Practice，2016，19(21)：2577-2580.

小脑扁桃体下疝畸形(Chiari畸形)的诊断需依据MRI检查，表现为小脑扁桃体向下疝入枕骨大孔，也可同时伴有其他畸形。有文献报道，Chiari畸形与腺垂体功能减退存在一定关系，Chiari畸形可以合并多种先天性畸形，垂体发育不良导致的垂体前叶激素缺乏只是这些畸形中的一种，因此Chiari畸形的患者可合并垂体前叶激素缺乏的表现[1]。现对本院近年收治的3例Chiari畸形合并垂体前叶激素缺乏患者的临床表现、激素水平及影像学检查结果进行回顾性分析，以提高临床医师对本病的认识。

1　资料与方法

1.1临床资料回顾性收集2010年9月—2014年6月中国人民解放军总医院内分泌科住院的3例Chiari畸形患者，其中患者1以生长发育迟缓为主诉，患者 2以性不发育为主诉，患者3以生长迟缓为主诉。

1.2方法

1.2.1收集一般资料、临床表现及实验室检查结果收集患者一般资料(包括性别、年龄、身高、体质量、外生殖器情况、性腺发育情况)、临床表现〔是否身材矮小(身高低于同年龄、同性别平均身高的2个标准差)、面容、骨龄(BA)、心功能等〕、实验室检查结果〔包括生长激素(GH)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、皮质醇(Cor)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、总甲状腺素(T4)、游离三碘甲状原氨酸(FT3)、总三碘甲状原氨酸(T3)、促黄体生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)〕。

1.2.2内分泌功能检查结果(1)GH分泌功能：测定GH、IGF-1水平，患者均行胰岛素低血糖兴奋试验(将生物合成人胰岛素0.1 U/kg加入2 ml 0.9%氯化钠溶液中稀释后空腹静脉注射，注射前及注射后30、60、90、120 min抽取静脉血测定血糖、GH水平，当血糖<2.5 mmol/L时有出汗、心悸等低血糖反应)和吡啶斯的明兴奋试验(患者口服溴吡斯的明片2 mg/kg，分别于口服前及口服后60、90、120 min抽取静脉血测GH水平)，两次兴奋试验后GH峰值<5.00 μg/L判断为GH缺乏。(2)垂体肾上腺轴功能：测定8：00 Cor、ACTH水平，24 h尿游离Cor， 8：00 Cor<198.7 nmol/L及ACTH<17.6 pmol/L，24 h尿游离Cor<129.7 nmol/L，胰岛素低血糖兴奋实验后Cor<550.0 nmol/L为垂体肾上腺储备功能低下。(3)垂体甲状腺轴功能：测定TSH、FT4、T4、FT3、T3，以TSH<5.5 mU/L及FT4<10.4 pmol/L提示垂体甲状腺储备功能低下。(4)垂体性腺轴功能：测定LH、FSH、E2、T水平,行戈那瑞林兴奋试验，30 s内静脉滴注戈那瑞林100 μg，于试验前15 min、试验即刻、试验后15、60、120 min时抽取静脉血测LH、FSH水平，LH<1.5 U/L，与给药前LH相比，给药后LH峰值增高<2倍，且FSH<1.4 U/L,E2<50.0 pmol/L,T<14.0 nmol/L,则提示继发性睾丸功能减退。

1.2.3影像学检查结果注射钆喷酸葡胺注射液(中国北陆药业)行垂体MRI检查；依据左腕关节X线片判断BA。

2　结果

3例患者一般资料及临床表现详见表1、2。3例患者均无多饮、多尿、低比重尿。内分泌功能检查显示，患者1垂体前叶激素GH、ACTH、TSH、LH、FSH均缺乏，患者2垂体前叶激素LH、FSH缺乏，患者3垂体前叶激素GH缺乏(见表3)。MRI显示3例患者均表现为小脑扁桃体下疝畸形，患者1、患者3伴脊髓空洞症；患者1垂体前叶高度降低，垂体后叶正常短T1信号未显示，垂体柄未显示；患者2垂体略变窄，高度约4 mm，左翼见稍长T1信号影，增强扫描后呈相对稍低信号影；患者3 T1信号影未见明显异常(见图1)。

表1　患者一般资料

表2　患者临床表现

注：BA=骨龄

注：A为患者1有小脑扁桃体疝伴脊髓空洞症，B为患者2有小脑扁桃体疝，C、D为患者3有小脑扁桃体疝伴脊髓空洞症、脑积水

图1　患者头颅MRI检查

注：参考范围：生长激素(GH)0.05～5.00 μg/L，胰岛素样生长因子1(IGF-1)681.0 μg/L(男13岁)、625.0 μg/L(男16岁)、539.0 μg/L(男18岁)，皮质醇(Cor)198.7～797.5 nmol/L，促肾上腺皮质激素(ACTH)2.2～17.6 pmol/L，促甲状腺素(TSH)0.3～5.5 mU/L，游离甲状腺素(FT4)10.4～4.3 pmol/L，总甲状腺素(T4)55.3～160.8 nmol/L，游离三碘甲状原氨酸(FT3)2.7～6.3 pmol/L，总三碘甲状原氨酸(T3)1.0～2.9 nmol/L，黄体生成素(LH)1.5～9.3 U/L，促卵泡刺激素(FSH)1.4～18.1 U/L，雌二醇(E2)50.0～200.0 pmol/L，睾酮(T)14.0～25.4 nmol/L

3　讨论

Chiari畸形为一种先天性疾病，第一个对其进行系统性研究的是奥地利人Hans Chiari，距目前已有100多年的历史，本病无特征性临床表现，不易被早期诊断，可伴发脊髓空洞、颅颈部畸形[2]，其主要临床表现：(1)枕颈区压迫；(2)脊髓受损；(3)小脑损害；(4)合并脑积水时颅内高压。此外，也有脊柱侧弯、听力障碍、睡眠呼吸暂停、夏科关节病等特殊临床表现。对于Chiari畸形合并垂体前叶激素缺乏的病例报道较少，1992年FUJITA等[1]报道了7例Chiari畸形合并垂体前叶激素缺乏的患者,不久后MAGHNIE等[3]也报道了1例妊娠4周时形成的Chiari畸形、脊髓空洞症及垂体前叶激素缺乏患者。2011年宋素彩等[4]报道了1例Chiari畸形并脊髓空洞症致腺垂体功能减退的患者。本院报道的3例患者分别表现为GH缺乏、促性腺激素LH、FSH缺乏、合并垂体柄中断综合征所致垂体前叶激素缺乏。对于Chiari畸形合并垂体前叶功能减退的患者，可出现相应垂体前叶激素缺乏的临床表现。因此，诊断有Chiari畸形的患者需注意对垂体前叶功能的评估。

Chiari 畸形的病因及发病机制目前尚无确切结论。有学者认为，神经外胚层的发育异常是Chiari 畸形形成的原因[5-6]，但DAGTEKIN等[7]的研究推测，Chiari 畸形的原发病变为枕骨发育异常，而这种发育异常起源于旁中胚层，而非神经外胚层。1998年，日本医生回顾性分析了14例脊髓空洞症患者，这些患者同时合并GH缺乏，提示该病的病变可能是中胚层，表现为中胚层体节枕骨部发育不良[8]。杨俊[9]也提出Chiari 畸形的患者可表现为枕骨发育迟缓，在出生后因后颅窝过度挤压，使得正常发育的后脑结构疝入到椎管内，随着颅颈交接的脑脊液循环障碍颅内压逐渐升高，致使垂体组织缺血坏死和/或移位，进而引起垂体前叶激素缺乏。此外，也有家族性Chiari 畸形的病例报道,并提出Chiari 畸形可能有基因学改变[10]。上述学者的观点主要包括先天性发育异常及颅内压改变。垂体柄中断综合征的病因可能与围生期损伤有关，郭清华等[11]报道5例垂体柄中断综合征的患者中4例为臀先露，特发性GH缺乏的病因中也提到了围生期先露异常[12],可能与臀先露的患者颅内压的改变导致垂体功能受损有关[4]。因此，Chiari 畸形合并垂体前叶激素缺乏在病因上有一定的关联性，可能与先天性发育异常或颅内压改变有关。患者3合并脑积水、骨骼畸形，考虑这些因素可能导致其GH缺乏。本文患者2及患者3就诊初期并未确诊有垂体前叶激素缺乏，但在后期的随访观察中逐渐出现垂体前叶激素水平的不足。因此，对于Chiari 畸形的患者除了要观察生长发育情况外，还要做好对垂体激素水平的检测。

Chiari 畸形唯一有效的治疗方法为手术治疗，术前注意对垂体前叶功能的评估，如观察患者身高、性发育情况、Cor水平、甲状腺功能、血糖、电解质。对于有垂体前叶激素缺乏的患者，发现异常及早处理，及早使用激素替代治疗，更有利于降低手术风险，利于患者病情的恢复、改善预后；对于无垂体前叶激素缺乏的患者也要长期随访观察。由于Chiari 畸形合并垂体前叶激素缺乏的患者相对较少，表现不一，需影像学及垂体前叶功能的评估方可诊断。临床医生对于Chiari 畸形的患者要注意全面评估垂体功能，除GH外，应注意其他腺垂体激素水平的检测。

作者贡献：王英南、陈康进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；杜锦、谷伟军、臧丽、金楠进行评估、资料收集；杨国庆、窦京涛、巴建明、吕朝晖、母义明进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]FUJITA K,MATSUO N,MORI O,et al.The association of hypopituitarism with small pituitary,invisible pituitarystalk,type-1 arnold-chiari malformation,and syringomyelia in seven patients born in breech position-a further proof of birth injury theory on the pathogenesis of "idiopathic hypopituitarism" [J].Eur J Pediatr,1992,151(4):266-270.

[2]野战鹰,蔡琦.小脑扁桃体下疝畸形的诊断及治疗的进展[J].神经疾病与精神卫生,2001,1(4):56-57.

[3]MAGHNIE M,LARIZZA D,ZULIANI I,et al.Congenital central nervous system abnormalities,idiopathhic hypotituitsrism and breech delivery what is the connection? [J].Eur J Pediatr,1993,152(2):175.

[4]宋素彩,栗夏莲,王丹萍,等.Chiari 畸形并脊髓空洞症致腺垂体功能减退1例并文献复习[J].医药论坛杂志,2011,32(7):48-50.

[5]MCLONE D G,KNEPPER P A.The cause of Chiari II malformation:aunified theory[J].Pediatr Neurosci,1989,15(1):1-12.

[6]范博，张亮，李俊,等.Chiari畸形I型合并脊髓空洞症1例[J].疑难病杂志，2012，11(5)：392.

[7]DAGTEKIN A,AVCI E,KARA E,et al.Posterior cranial fossa morphometry in symptomatic adult Chiari I malformation patients:comparative clinical and anatomical study[J].Clin Neurol Neurosurg,2011,113(5):399-403.

[8]KOGA T,ABE T,NORIYUKI H,et al.Isolated partial growth hormonr deficient short ststure with birth injury [J].Intern Med,1998,37(8):674-677.

[9]杨俊.Chiari畸形的诊治进展[J].西南军医,2011,13(1):115-117.

[10]TUBBS R S,HILL M,LOUKAS M,et al.Volumetric analysis of the posterior cranial fossa in a family with four generations of the Chiari malformation Type I[J].J Neurosurg Pediatr,2008,1(1):21-24.

[11]郭清华,陆菊明,窦京涛,等.垂体柄中断综合征五例分析并文献复习[J].中华内分泌代谢杂志,2008,24(5):480-482.

GUO Q H,LU J M,DOU J T,et al.Clinical analysis of 5 cases of pituitary stalk interruption syndrome and literature review[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism,2008,24(5):480-482.

[12]陆召麟,宁光.内分泌内科学[M].北京:人民卫生出版社,2009:28.

(本文编辑：李婷婷)

Clinical Features of Three Cases of Tonsillar Hernia Malformation Combined With Anterior Pituitary Hormone Deficiencies

WANGYing-nan,CHENKang,YANGGuo-qing,etal.

DepartmentofEndocrinology,PLAGeneralHospital,Beijing100853,China

ObjectiveTo analyze the clinical features of patients with tonsillar hernia malformation(Chiari malformation) combined with anterior pituitary hormone deficiencies,in order to improve the understanding about this disease.MethodsThe general data,clinical features,laboratory examination results and imaging examination results of three patients with Chiari malformation combined with anterior pituitary hormone deficiencies who were admitted into the Department of Endocrinology of PLA General Hospital from September 2010 to June 2014 were analyzed.ResultsThe three patients had few or no pubes on externalia and small penises.Patient 1 and patient 3 had small stature,and the three patients lagged behind in bone age for 2 to 3 years.No abnormality was noted in cardiac function.The examination of endocrine functions showed that patient 1 had deficiency in GH,ACTH,TSH,LH and FSH,patient 2 had deficiency in LH and FSH,and patient 3 had deficiency in GH.MRI showed that the 3 patients all had tonsillar hernia malformation,and patient 1 and patient 3 also had syringomyelia;patient 1 had decrease in the height of prepituitary gland,without normal posterior pituitary short T1 signal noted and pituitary stalk observed;hypophysis of patient 2 narrowed slightly,with an height of 4 mm,and slightly longer T1 signal shadow was noted in the left wing and became slightly lower after scan enhancement;no abnormalities were noted in the T1 signal shadow of patient 3.ConclusionThe clinical manifestations of Chiari malformation patients are diverse,and anterior pituitary hypofunction is combined.MRI may show syringomyelia or T1 signal shadow abnormality.

Arnold-Chiari malformation;Hypopituitarism;Disease attributes

100853北京市，中国人民解放军总医院内分泌科(王英南现工作单位为承德医学院附属医院内分泌科)

陈康，100853北京市，中国人民解放军总医院内分泌科；E-mail：cycon-ck@yeah.net

R 741

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.21.017

2015-12-25；

2016-03-24)