原发性双侧大结节性肾上腺增生一例报道并文献复习

能琼俐，余闫宏，苏 恒



·个案报告·

原发性双侧大结节性肾上腺增生一例报道并文献复习

能琼俐，余闫宏，苏 恒

原发性双侧大结节性肾上腺增生为库欣综合征的少见病因之一，本文报道了1例原发性双侧大结节性肾上腺增生患者经腹腔镜行单侧肾上腺切除术后库欣综合征显著改善，提示应提高对原发性双侧大结节性肾上腺增生的临床特点及病理生理机制的认识，以避免不必要的双侧肾上腺切除术。

原发性双侧大结节性肾上腺增生；库欣综合征；病例报告

能琼俐，余闫宏，苏恒.原发性双侧大结节性肾上腺增生一例报道并文献复习[J].中国全科医学，2016，19(21)：2610-2613.[www.chinagp.net]

NENG Q L,YU Y H,SU H,et al.Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasias:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2016，19(21)：2610-2613.

原发性双侧大结节性肾上腺增生(BMAH)曾被命名为非促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性大结节性肾上腺增生(AIMAH)，为库欣综合征(又名皮质醇增多症)的少见病因之一[1]。肾上腺切除术为BMAH的最有效治疗手段[2]。本文报道1例以亚临床库欣综合征为主要表现的BMAH患者的诊断及治疗，并进行文献复习。

1　病例简介

患者，女，48岁，主因“发现血压升高5年，多毛伴肾上腺结节1年”于2014-12-17入院。患者5年前体检时发现血压升高，最高时达148/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，当时无明显头晕、头痛，无四肢软瘫及饮水呛咳。曾使用“培哚普利6.00 mg/晨，吲达帕胺0.75 mg/晨，比索洛尔5.00 mg/晨”，血压可控制于140/90 mm Hg以下。近1年来血压控制欠佳，并出现阵发性头晕、头痛，伴上唇毳毛增多。肾上腺CT检查发现双侧肾上腺结节，门诊以“双侧肾上腺结节待查、高血压”收住本院内分泌代谢科。20年前妊娠时发现血压升高，伴颜面多毛、痤疮及双下肢水肿症状，因血压无法控制而终止妊娠，之后上述症状缓解，血压降至参考范围(<140/90 mm Hg)。近5年无发作性头痛、心悸及大汗，无怕热、多汗、手抖，无发作性四肢无力、软瘫等。月经周期45～50 d，经期4～5 d，规律来潮。近1个月余精神、睡眠差，饮食尚可，大小便正常，体质量增加3 kg。既往病史：2型糖尿病病史4年，目前治疗方案为：二甲双胍(0.5 g，3次/d，餐前口服)+阿卡波糖(50 mg，3次/d，餐时嚼服)+甘精胰岛素(21 U，睡前皮下注射)，自测空腹血糖(FBG)10.0 mmol/L左右(参考范围3.9～6.1 mmol/L)，餐后2 h血糖(2 hPG)8.0～9.0 mmol/L。20年前曾行卵巢囊肿剥离术。家族史：父亲患有糖尿病，母亲患有高血压。查体：体温36.0 ℃，脉搏98 次/min，呼吸20 次/min，血压120/83 mm Hg，体质指数(BMI)26.0 kg/m2，腰围90 cm；全身皮肤未见紫纹、痤疮，无明显满月脸、水牛背，上唇毳毛增多，双眼晶状体无混浊；甲状腺可触及，质中，无压痛，未扪及结节，未闻及血管杂音；腹部未闻及血管杂音；心、肺、腹未见异常；双下肢无水肿。实验室检查：血生化：三酰甘油(TG)2.45 mmol/L(参考范围0.56～1.70 mmol/L)，FBG 9.3 mmol/L，果糖胺(GSP)384 μmol/L(参考范围205～285 μmol/L)，糖化血红蛋白(HbA1c)6.7%(参考范围4.8%～6.0%)，尿酸(UA)644 μmol/L(参考范围178～416 μmol/L)，余未见异常。甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸(T3)0.9 nmol/L(参考范围1.3～3.1 nmol/L)，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)2.8 pmol/L(3.1～6.8 pmol/L)，余各项正常。动态皮质醇(Cor)(参考范围0.50～2.50 μg/L)：8:00 2.11 μg/L，16:00 1.51 μg/L，24:00 1.79 μg/L；ACTH(参考范围0～46.0 ng/L)：8:00 10.0 ng/L，16:00 <10.0 ng/L，24:00 <10.0 ng/L。性六项：睾酮(T)3.75 nmol/L(参考范围0.29～1.67 nmol/L)，硫酸去氢表雄酮(DHEA-S)77.25 μg/L(参考范围14.80～40.70 μg/L)，雄烯二酮(Andros)0.758 μg/L(0.030～0.350 μg/L)，血17羟孕酮水平正常(参考范围<22 nmol/L)。尿17羟类固醇(17-OHS)27.63 mg/24 h(参考范围2.00～8.00 mg/24 h)，17酮类固醇(17-KS)44.27 mg/24 h(参考范围6.00～14.00 mg/24 h)。1 mg地塞米松抑制试验：Cor 1.83 μg/L(8:00)，ACTH<10.0 ng/L(8:00)；8 mg地塞米松抑制试验：Cor 1.59 μg/L(8:00)，ACTH 10.8 ng/L(8:00)；均提示清晨Cor水平未被抑制。卧位醛固酮(ALD)19.58 μg/L(参考范围6.00～17.40 μg/L)，肾素活性(PRA)1.65 ng·ml-1·h-1(参考范围0.07～1.15 ng·ml-1·h-1)。影像学检查：CT(平扫+增强)示双侧肾上腺增生，以左侧明显，部分腺体呈结节样改变(见图1，本文图1、2彩图见本刊官网 www.chinagp.net电子期刊相应文章附件)；垂体、下丘脑区域未见异常。骨密度检查未见异常。诊疗经过：结合病史及相关检查考虑诊断为(1)库欣综合征；(2)高血压1级高危组；(3)2型糖尿病；(4)高三酰甘油血症；(5)高尿酸血症。泌尿外科会诊后，建议行腹腔镜下左侧肾上腺结节切除术。术中见左侧肾上腺呈多个结节样改变，结节边界清楚，最大者3.5 cm×5.5 cm，切面为金黄色，呈非色素性。术后病理检查示：(左侧肾上腺)皮质结节性增生。术后患者出现乏力、食欲不振等不适，复查Cor 0.67 μg/L(8:00)，予以泼尼松早上5.0 mg、下午2.5 mg替代治疗后症状消失。随访过程中患者血压逐渐降至参考范围(<140/90 mm Hg)，并停用降压药物，术后1个月内甘精胰岛素逐渐减量并停用，此后仅阿卡波糖50 mg中、晚餐时口服，二甲双胍0.5 g早餐前口服，自测FBG 5.0～6.5 mmol/L，2 hPG 6.0～9.0 mmol/L。半年后复诊：血生化示TG 3.39 mmol/L，FBG 6.0 mmol/L，GSP 264 μmol/L，HbA1c5.6%，UA 521 μmol/L，余未见异常。甲状腺功能示促甲状腺素(TSH)8.45 mU/L，余各项正常。动态Cor水平均<0.500 μg/L。性六项示T 0.75 nmol/L，DHEA-S 279.90 μg/L，Andros 0.048 μg/L。尿17-OHS 14.46 mg/24 h，17-KS 24.13 mg/24 h。卧位ALD 12.76 ng·ml-1·h-1，PRA 0.28 ng·ml-1·h-1。影像学检查：腹部CT示左侧肾上腺术后缺如，术区见术后金属夹影；右侧肾上腺结节样增生改变，程度较术前无明显变化(见图2)。患者曾行相关基因测序检测，发现基因14q32.33存在拷贝数目多态性(CNV)。

图1　患者术前肾上腺CT提示双侧肾上腺增生(箭头所示)

Figure 1Computed tomography image showing bilateral adrenal hyperplasias of the patient before operation(arrow)

图2　患者术后左侧肾上腺缺如，右侧无明显变化(箭头所示)

Figure 2Absence of left adrenal and no obvious change on the right side after operation(arrow)

2　讨论

库欣综合征按其病因分为ACTH依赖性库欣综合征和非ACTH依赖性库欣综合征两大类：前者是由于下丘脑-垂体或垂体以外的某些肿瘤组织分泌过量ACTH和/或促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)，引起双侧肾上腺皮质增生并分泌过量的Cor，包括库欣病、异位ACTH综合征和异位CRH综合征；后者是由于肾上腺皮质肿瘤或增生导致自主分泌过量Cor，且不受ACTH的调节所致，其总体比例占所有库欣综合征的15%～20%，双侧肾上腺皮质结节性增生少见，包括原发性色素性结节性肾上腺病(PPNAD，结节直径<1 cm)、AIMAH(结节直径≥1 cm)，仅占库欣综合征的1%以下[1]。PPNAD为Carney综合征的组成疾病之一[3]。AIMAH最早由KIRSHER等于1964年报告[4]。BMAH患者一般发病年龄较大(50～60岁)，晚于PPNAD患者(平均年龄18岁)，发展缓慢，病程较长，男女比例相近[2]。BMAH属于非ACTH依赖性库欣综合征，主要可分为：(1)原发性醛固酮增多症型，主要临床表现为高血压和低血钾的综合征群；(2)库欣综合征型，可以出现典型的临床表现如向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、多毛、痤疮、紫纹等，而高血压和糖尿病亦常见，部分患者还可伴有月经紊乱，少数可出现精神症状如抑郁、躁狂等，严重的可出现骨质疏松症；(3)儿茶酚胺症型，主要临床表现为高血压，可为阵发性和持续性，可伴有头痛、心悸、多汗等。部分患者可同时出现上述多种临床表现，以一种临床表现为主[2]。本例患者为库欣综合征型的亚临床型，无典型的库欣外貌及体征，表现为难以控制的高血压、高血糖，伴上唇毳毛增多。国外文献报道，大多数BMAH患者表现为亚临床综合征或仅有轻微的症状和体征并持续数年之久[1]。SWAIN等[5]研究发现，BMAH从起病到诊断平均时间间隔可长达7.8年。

BMAH的相关激素分泌为肾上腺自主分泌，血Cor水平可升高或在参考范围内，昼夜节律消失；尿17-OHS、17-KS水平可升高；血ACTH水平处于参考范围下限或低于参考范围；1、8 mg地塞米松抑制试验中血Cor水平均不能被抑制；女性患者T、DHEA-S、Andros水平升高[6]。本例患者血Cor昼夜节律消失，ACTH水平处于参考范围下限，1、8 mg地塞米松抑制试验均不能抑制血Cor水平；睾酮及其合成前体产物-T、DHEA-S、Andros水平明显升高，尿17-OHS、17-KS水平升高，符合BMAH中Cor症型的激素改变[2]。

BMAH的CT或MRI影像学改变为双侧肾上腺失去正常形态，呈多发结节或分叶团块样软组织密度肿块，结节大小不一，最大直径可达5.5 cm，也可表现为肾上腺弥漫性增大而无明显结节[1,7]。BMAH的病理表现为肾上腺结节巨大，重量和体积明显增大，可为边界清楚的单个或多个结节，切面呈金黄色、棕黄色或黄褐色，呈非色素性，肾上腺皮质结构扭曲[8]。本例患者就诊时即行肾上腺CT发现双侧肾上腺增生，左侧部分腺体呈结节样改变；术中所见左侧肾上腺结节约3.5 cm×5.5 cm，边界可见多个结节，切面为金黄色，呈非色素性；术后病理检查示，(左侧)肾上腺皮质结节性增生，支持BMAH诊断。

目前，BMAH病因和发病机制尚未完全明确，已证实肾上腺皮质抑胃肽、精氨酸加压素、儿茶酚胺、黄体生长素/绒毛膜促性腺素、5-羟色胺受体等的异常表达可导致BMAH[9]。大多数BMAH呈散发性，也有少数家族聚集的报道，呈常染色体显性遗传[8]。ASSIÉ等[10]发现，约50%的BMAH存在ARMC5基因链的突变；HSIAO等[11]发现，BMHA患者存在MEN-1、APC、PDE11A、GNAS、MCAS基因的突变；SWORDS等[12]发现，MC2R基因的异常表达也可能导致BMAH。本例患者经相关基因测序检测未检测到上述常见的BMAH基因突变，发现基因14q32.33存在CNV，但是否与BMAH有关尚不明确。

BMAH有相对自主分泌的特点，治疗应遵循个体化原则。既往认为，双侧肾上腺切除术是BMAH最有效的治疗策略，但术后需要采用糖皮质激素进行终身替代治疗[13]。有观点认为，对于Cor水平轻、中度升高的患者，单侧肾上腺切除术(即切除病变较大的一侧)同样也是安全有效的，当Cor水平进一步升高时，再考虑切除对侧肾上腺[14]。国内李江等[14]、徐云泽等[15]采用单侧或双侧肾上腺切除术治疗BMAH均取得了较好的疗效。数字减影血管造影引导下将导管直接插入双侧肾上腺静脉处分段采血检查(AVS)有助于术前判别激素分泌的优势侧，有助于指导手术方式[16]。本例患者术前未行AVS检查，但影像学检查提示左侧肾上腺体积比右侧大，结构紊乱，边界不清，因此选择左侧肾上腺切除术，术后患者血Cor、T、DHEA-S、Andros、尿17-OHS、17-KS水平显著下降，高血压、高血糖控制情况明显改善，说明左侧肾上腺为优势激素分泌侧。本例患者术后出现肾上腺皮质功能不全，予以糖皮质激素替代治疗，手术半年后复查清晨Cor水平仍<5.0 μg/dl，提示右侧肾上腺激素分泌仍未恢复。

综上所述，BMAH患者可表现为亚临床库欣综合征，增生的双侧肾上腺可表现为一侧呈Cor优势分泌，而对侧功能被优势侧抑制。治疗上针对优势Cor分泌侧行单侧肾上腺切除术也可获得较好疗效。不足之处在于本文只报道了1例患者，结论有待于进一步验证。此外，此患者术前如能进行AVS检查可能更有助于确定优势激素分泌侧，有益于手术方式的选择。术后病理组织中肾上腺皮质抑胃肽、精氨酸加压素、儿茶酚胺、黄体生长素/绒毛膜促性腺素、5-羟色胺等的受体检测也将有助于后续的内科药物治疗。

作者贡献：能琼俐收管此患者，对其整个病程进行追踪，并对相关原发性双侧大结节性肾上腺增生文献资料进行查阅；余闫宏为患者施行腹腔镜下单侧肾上腺切除术；苏恒指导论文撰写并进行修改。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Primary Bilateral Macronodular Adrenal Hyperplasias:A Case Report and Literature Review

NENGQiong-li,YUYan-hong,SUHeng,etal.

DepartmentofEndocrinology,theFirstPeople′sHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,China

Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia(BMAH) is a rare cause of Cushing′s syndrome.This article presented a case of BMAH patient who had marked remission in Cushing′s syndrome by unilateral laparoscopic adrenalectomy.We suggest that the understanding of clinical characteristics and pathophysiology of BMAH should be improved in order to avoid unnecessary bilateral adrenalectomy.

Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasias;Cushing syndrome;Case reports

650032 云南省昆明市，云南省第一人民医院 昆明理工大学附属医院内分泌代谢科(能琼俐，苏恒)，泌尿外科(余闫宏)

苏恒，650032 云南省昆明市，云南省第一人民医院 昆明理工大学附属医院内分泌代谢科；E-mail：su_hen@hotmail.com

R 586.2

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.21.024

2015-08-05；

2016-01-05)