垂体柄中断综合征21例临床特征分析

尹倩倩，左春林，胡红琳，邓大同，钱银锋，王长江，章 秋



垂体柄中断综合征21例临床特征分析

尹倩倩，左春林，胡红琳，邓大同，钱银锋，王长江，章 秋

230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属医院内分泌科(尹倩倩，左春林，胡红琳，邓大同，王长江，章秋)，影像科(钱银锋)

【摘要】目的探讨垂体柄中断综合征(PSIS)的临床特征，提高对本病的了解，做到早发现、早诊断、早治疗。方法选取2010年6月—2015年9月安徽医科大学第一附属医院内分泌科收治的PSIS患者，回顾性分析患者的一般资料、实验室和影像学检查结果以及治疗情况。结果21例PSIS患者中20例以身材矮小伴性腺发育不全就诊，1例以单纯性腺发育不全就诊。21例患者均生长激素缺乏，其中19例为完全性生长激素缺乏；13例为低促性腺激素性性腺功能减退；13例为中枢性肾上腺皮质功能减退；8例为中枢性甲状腺功能减退；2例为中枢性尿崩症。垂体磁共振成像检査可见患者腺垂体体积小，垂体柄变细或缺如，神经垂体异位。21例生长激素缺乏患者予以生长激素替代治疗，定期随访直到身高达到预期目标或不再增长时再补充性激素。13例肾上腺皮质功能减退者予以糖皮质激素替代治疗，8例甲状腺功能减退者口服左甲状腺素钠治疗。结论PSIS发病率低，临床特征以身材矮小为主，常伴有多种腺垂体激素缺乏症状，本病诊断依靠垂体磁共振成像检查，确诊后应及时给予激素替代治疗。

【关键词】垂体柄中断综合征；性腺发育不全；诊断；治疗

尹倩倩，左春林，胡红琳，等.垂体柄中断综合征21例临床特征分析[J].中国全科医学，2016，19(20)：2486-2489，2492.[www.chinagp.net]

YIN Q Q,ZUO C L,HU H L,et al.Clinical features analysis of 21 patients with pituitary stalk interruption syndrome[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2486-2489，2492.

垂体柄中断综合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是一种少见的先天性多垂体激素缺乏性疾病，指垂体柄缺如或显著变细伴有神经垂体异位，下丘脑分泌的调节肽不能转运至垂体，导致腺垂体激素分泌减少，偶伴有神经垂体激素受损所引起的临床综合征[1]。继日本学者FUJISAWA等[2]1987年首次报道本病后，国内学者赵明等[3]亦在2005年进行了报道，目前相关报道仍较少。本文对21例PSIS患者的临床资料进行回顾性分析，以促进临床医生对PSIS的了解，提高临床医生的诊疗水平。

1对象与方法

1.1研究对象选取2010年6月—2015年9月安徽医科大学第一附属医院内分泌科收治的PSIS患者21例为研究对象。

1.2实验室检查(1)生长激素分泌功能：①精氨酸兴奋试验：精氨酸0.5 g/kg加入0.9%氯化钠溶液100 ml稀释，30 min内静脉滴注，分别测定0、30、60、90、120 min时生长激素水平；②左旋多巴兴奋试验：左旋多巴10 mg/kg口服，分别测定0、30、60、90、120 min时生长激素水平。生长激素峰值均<5.00 μg/L为完全性生长激素缺乏(growth hormone deficiency,GHD)，5.00～10.00 μg/L为部分性GHD。(2)性腺轴功能：①测定促卵泡成熟激素(FSH)、黄体生成激素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(T)基础值；②促性腺激素释放激素(LHRH)兴奋试验：戈那瑞林100 μg加入0.9%氯化钠溶液5 ml稀释后静脉推注，测定0、15、30、60、90 min时FSH、LH水平。静脉推注戈那瑞林后，LH峰值≥基础值3倍为阳性,<基础值3倍为阴性；FSH峰值≥基础值2倍为阳性，<基础值2倍为阴性[4]。(3)肾上腺皮质轴功能：测定促肾上腺皮质激素(ACTH)(8:00)、皮质醇(8:00)水平。(4)甲状腺轴功能：测定三碘甲状腺素(T3)、甲状腺素(T4)、促甲状腺激素(TSH)水平。(5)神经垂体功能(禁水加压试验)：尿比重<1.015患者行禁水试验，若禁水后尿量无显著减少，尿渗透压无显著升高，尿比重<1.010再行加压试验，即皮下注射神经垂体素5 U，若加压后尿量显著减少，尿渗透压上升>450 mOsmol/L,则诊断为中枢性尿崩症。

1.3影像学检查垂体磁共振成像(MRI)检查了解垂体发育以及垂体柄连续性情况，性腺B超了解性腺发育情况，左手正位片了解骨龄及骨骺闭合情况。

1.4观察指标回顾性分析21例PSIS患者的一般资料、实验室检查、影像学检查结果及治疗情况。

2结果

2.1一般资料21例PSIS患者中男19例，女2例；就诊时年龄15～42岁，就诊时身高126～173 cm；20例以身材矮小伴性腺发育不全就诊，1例以单纯性腺发育不全就诊。21例患者第二性征均缺如，男性阴茎和睾丸发育不良，隐睾5例，睾丸体积1.0～4.5 ml，女性外生殖器呈幼稚型。21例患者中顺产10例，难产7例，产程延长2例，早产2例，其中1例父母为近亲结婚，均无家族史，染色体检查均与社会性别符合，无突变及缺失。21例PSIS患者一般资料见表1。

2.2实验室检查21例患者行精氨酸兴奋试验和左旋多巴兴奋试验均提示GHD，其中19例完全性GHD；13例患者FSH、LH、E2、T基础值及LHRH兴奋试验提示低促性腺激素性性腺功能减退；8例患者T4水平下降，TSH水平正常或稍高提示中枢性甲状腺功能减退；13例患者ACTH(8∶00)水平在参考范围，皮质醇(8∶00)水平下降提示中枢性肾上腺皮质功能减退(见表2)；2例患者禁水加压试验提示中枢性尿崩症。

表1　21例PSIS患者一般资料

注：PSIS=垂体柄中断综合征

表2　21例PSIS患者实验室检查结果

注：FSH=促卵泡成熟激素，LH=黄体生成激素，E2=雌二醇,T=睾酮,ACTH=促肾上腺皮质激素，T3=三碘甲状腺素，T4=甲状腺素，TSH=促甲状腺激素；E2参考范围:0～191 pmol/L(男)，0～114 pmol/L〔女(绝经期)〕；T参考范围:8.36～28.77 nmol/L(男)，0.48～2.64 nmol/L(女)；ACTH参考范围：0～46 ng/L；皮质醇参考范围：138～690 nmol/L；T3参考范围：0.92～2.79 nmol/L；T4参考范围：58～161 nmol/L；TSH参考范围：0.55～4.78 mU/L

2.3影像学检查垂体MRI提示垂体体积小，前叶发育不良，垂体柄消失或变细，神经垂体异位(见图1)。性腺B超男性提示睾丸小，发育不良，5例存在隐睾；女性提示幼稚子宫。左手正位片提示骨龄均较实际年龄落后，骨骺未闭合。

2.4治疗情况21例GHD患者予以生长激素0.10～0.15 U/kg替代治疗，定期随访直到身高达到预期目标或不再增长时再补充性激素。13例肾上腺皮质功能减退患者予以糖皮质激素替代治疗，醋酸泼尼松7.5 mg口服,1次/d；8例甲状腺功能减退者口服左甲状腺素钠25～100 μg，1次/d，治疗期间动态监测患者甲状腺功能及皮质激素水平，及时调整用药剂量。针对性腺发育不全患者，为解决患者生育需求，对GnRH泵有反应的患者进行GnRH泵治疗。2例合并中枢性尿崩症患者使用醋酸去氨加压素0.1 mg,2次/d或3次/d治疗。

3讨论

PSIS是一种多垂体激素缺乏性疾病，发病率低，约为5/10 000[5]，男性多于女性，男女之比为2.3～6.9∶1[6]。因为下丘脑分泌的调节肽无法转运至垂体，PSIS患者常存在多种腺垂体激素缺乏，偶可伴有神经垂体激素受损，但不明显。GHD导致身材矮小，促甲状腺激素缺乏导致甲状腺功能减退，促性腺激素缺乏导致性腺不发育或延迟发育，神经垂体激素缺乏导致中枢性尿崩症。PSIS患者因就医年龄不同、累及的腺体不同临床特征也有所差别，青少年患者主要表现为身材矮小、性腺发育不全、毛发稀疏等，成年患者主要表现为甲状腺功能减退如怕冷无汗、皮肤干燥等。

因腺垂体激素缺乏程度不一，临床特征有所差别，最常见的是GHD，40%～60%患者可同时伴有多种腺垂体激素缺乏[7-8]。本组21例患者中GHD、性腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退分别为21例、13例、13例、8例。本组21例患者均GHD，19例为完全性GHD。1例患者虽然GHD，身高却在参考范围，可能是生长激素部分缺乏或发生较迟的缘故，具体原因还有待探讨。本组患者性激素(E2或T)水平低于参考范围下限，全部表现为第二性征缺如和外生殖器发育不全，如小阴茎、小睾丸。少数患者睾丸体积较大，可能是曾经有过青春期启动，中途停滞所致。LHRH兴奋试验提示13例患者存在低促性腺激素性性腺功能减退，11例患者LH峰值<基础值3倍,7例患者FSH峰值<基础值2倍，其中5例患者LH峰值<基础值3倍和FSH峰值<基础值2倍。国内学者GUO等[9]对55例中国PSIS患者临床资料进行分析，结果显示GHD、性腺功能减退、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退分别占100.0%、95.8%、81.8%、76.3%；同时合并1～4种激素异常者分别为1.8%、5.5%、23.6%、38.2%；51例(92.7%)患者超过3种垂体激素异常。WANG等[10]对59例中国PSIS患者的研究结果显示，GHD、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退分别占100.0%、71.2%、84.7%。GUO等[9]的研究显示同时合并4种激素异常者所占比例最高，合并1种激素异常者所占比例最低。本组同时合并2种激素异常者最多。研究结果的差异可能与样本量不同有关、LHRH兴奋试验选择切点不同相关，需继续增加样本量、统一LHRH兴奋试验正常反应标准。虽然不同研究中激素缺乏种类和程度有所差别，但是均以GHD为主，性腺功能减退也很常见，本组患者中有20例以身材矮小伴性腺发育不全就诊，仅1例以单纯性腺发育不全就诊。

诊断PSIS主要依靠垂体MRI的改变，诊断标准如下:(1)垂体柄消失或明显变细；(2)垂体窝内无正常神经垂体的高信号；(3)神经垂体异位，第三脑室漏斗隐窝可见高信号结节是PSIS的特征性标志[11]。因垂体柄非常细小，临床医生开具检查单前要和影像科医生沟通，保证检查的质量。

注：A正中矢状位T1加权成像(T1WI)平扫，垂体体积小，垂体柄未显示，神经垂体高信号消失，第三脑室漏斗隐窝处可见点状短T1信号；B(与A为同一患者)冠状位T1WI平扫，神经垂体高信号异位于第三脑室漏斗隐窝；C正中矢状位T1WI平扫，垂体柄变细，神经垂体短T1信号未见；D(与C为同一患者)冠状位T1WI平扫，垂体柄变细，神经垂体高信号异位于第三脑室漏斗隐窝处

图1PSIS典型病例垂体MRI改变

Figure 1Typical pituitary MRI changes of PSIS patient

PSIS患者常以一种或多种腺垂体激素缺乏表现就诊，因此临床上应与以下疾病鉴别：(1)特发性垂体性侏儒症：该病以身材矮小就诊，但患者身高较PSIS更为矮小，腺垂体其他激素均正常且垂体MRI可见垂体柄和神经垂体高信号；(2)特发性低促性腺激素性性腺功能减退：该病也表现为性腺发育不全、第二性征缺如等，但骨龄发育和垂体MRI检查均正常，其中的Kallmann综合征仅见垂体嗅球发育不良；(3)继发性腺垂体功能减退症：继发于各种病因导致的腺垂体功能部分或全部受损，如颅内肿瘤、炎症、创伤或手术、缺血，自身免疫、放射治疗等，结合临床病史和MRI检查可鉴别。

PSIS发病机制尚未完全清楚，围生期损伤如臀位、足先露、剖宫产、早产和出生后窒息等与PSIS有关，但部分PSIS患者并无围生期异常史，本研究中有10例患者为顺产。出生前基因突变可能导致颅脑结构的先天性发育异常[8]，目前文献报道，PROP1、HESX1、POU1F1、LHX4、SOX3、OTX2、GPR161、PROKR2等基因可能与垂体发育异常相关[12-13]，由于PSIS患者很少进行基因检测来评价其与该病的相关性，致病基因仍未明确。

目前尚不能通过药物或手术使PSIS患者垂体柄恢复功能，因此唯一有效的治疗措施是针对缺乏的激素进行相应的药物替代治疗。确诊PSIS患者应根据其激素缺乏的种类，给予相应激素替代治疗，单纯肾上腺皮质功能减退者补充生理剂量糖皮质激素，甲状腺功能减退者补充左甲状腺素，GHD者注射生长激素，性腺功能减退者予以性激素替代治疗，合并中枢性尿崩症者予以醋酸去氨加压素片治疗。多种激素缺乏的替代顺序依次为肾上腺素-甲状腺素-生长激素-青春期时的性激素。合并肾上腺皮质功能减退伴甲状腺功能减退时，糖皮质激素替代应在甲状腺激素之前，需定期复查血糖、电解质及血压、甲状腺功能等，以免发生垂体危象。合并GHD伴性腺功能减退时，若患者骨骺未闭合，性激素应延缓使用，以防骨骺过早闭合，应首先补充生长激素解决身高问题，直到身高达到预期目标或不再增长时再补充性激素制剂；若患者骨骺已闭合，可直接予性激素制剂替代治疗。

综上所述，PSIS是一种少见的先天性疾病，临床特征以身材矮小为主常伴有多种腺垂体激素缺乏症状，因腺垂体激素缺乏程度不一，临床表现各异，易导致漏诊及误诊,确诊有赖于垂体MRI检查。本研究旨在通过回顾性分析PSIS患者的临床特征，提高对PSIS的认识。临床上遇到生长发育迟缓尤其伴多种腺垂体激素分泌异常的患者时，应考虑PSIS的可能，及时行垂体MRI检查确诊。本研究存在样本量有限，随访时间短、缺乏基因学检测等不足，需继续增加样本量、延长随访时间以及完善基因学检测。

作者贡献：尹倩倩负责收集病例资料，整理数据，撰写论文；左春林、胡红琳、邓大同负责收治患者；钱银锋负责分析影像资料；王长江负责病房全体患者的医疗规范及安全；章秋负责选题和设计，文章审阅和修改。

本文无利益冲突。

参考文献

[1]TAUBER M,CHEVREL J,DIENE G,et al.Long-term evolution of endocrine disorders and effect of GH therapy in 35 patients with pituitary stalk interruption syndrome[J].Horm Res,2005,64(6):266-273.

[2]FUJISAWA I,KIKUCHI K,NISHIMURA K,et al.Transection of the pituitary stalk:development of an ectopic posterior lobe assessed with MR imaging[J].Radiology,1987,165(2):487-489.

[3]赵明,王晓,张忠军，等.垂体柄中断综合征一例[J].中华内分泌代谢杂志,2005,21(3):280.

[4]陆湘云,邵敬於,严隽鸿,等.国产戈那瑞林对正常人与妇科病人兴奋垂体促性腺激素试验[J].生殖医学杂志,1998,7(1):25-28.

[5]EI CHEHADEH-DJEBBAR S，CALLIER P，MASUREL-PAULET A，et al.17q21.31 microdeletion in a patient with pituitary stalk interruption syndrome[J].Eur J Med Genet,2011,54(3):369-373.

[6]GUTCH M，KUMAR S，RAZI S M，et al.Pituitary stalk interruption syndrome:case report of three cases with review of literature[J].J Pediatr Neurosci,2014,9(2):188-191.

[7]ROTTEMBOURG D，LINGLART A，ADAMSBAUM C,et al.Gonadotrophic status in adolescents with pituitary stalk interruption syndrome[J].Clin Endocrinol(Oxf),2008,69(1):105-111.

[8]REYNAUD R，ALBAREL F，SAVEANU A，et al.Pituitary stalk interruption syndrome in 83 patients:novel HESX1 mutation and severe hormonal prognosis in malformative forms[J].Eur J Endocrinol,2011,164(4):457-465.

[9]GUO Q,YANG Y,MU Y,et al.Pituitary stalk interruption syndrome in Chinese people:clinical characteristic analysis of 55 cases[J].PLoS One,2013,8(1):e53579.

[10]WANG Q，HU Y，LI G,et al.Pituitary stalk interruption syndrome in 59 children:the value of MRI in assessment of pituitary functions[J].Eur J Pediatr,2014,173(5):589-595.

[11]刘影,李传福,张杨,等.垂体柄阻断综合征的MRI诊断[J].中华放射学杂志,2006,40(3):324-325.

[12]DE GRAAFF L C，ARGENTE J，VEENMA D C，et al.PROP1，HESX1，POU1F1，LHX3 and LHX4 mutation and deletion screening and GH1 P89L and IVS3+1/+2 mutation screening in a Dutch nationwide cohort of patients with combined pituitary hormone deficiency[J].Horm Res Paediatr,2010,73(5):363-371.

[13]KARACA E,BUYUKKAYA R,PEHLIVAN D,et al.Whole-exome sequencing identifies homozygous GPR161 mutation in a family with pituitary stalk interruption syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(1):E140-147.

(本文编辑：陈素芳)

Clinical Features Analysis of 21 Patients With Pituitary Stalk Interruption Syndrome

YINQian-qian,ZUOChun-lin,HUHong-lin,etal.

DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230022,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical features of pituitary stalk interruption syndrome(PSIS),to improve the understanding of the disease,and to ensure early detection,early diagnosis and early treatment.MethodsPSIS patients who received treatment in the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University from June 2010 to September 2015 were enrolled,and a retrospective analysis of patients′ general data,examination results of laboratory and iconography and treatment condition was made in this study.ResultsAmong the 21 PSIS patients,20 cases came to see a doctor due to short stature with gonadal dysgenesis,1 case because of pure gonadal dysgenesis.21 cases were lack of growth hormone,of which 19 cases were absolute growth hormone deficiency;13 cases were gonad hypofunction of low gonadotropin;13 cases were central adrenocortical hypofunction；8 cases were central hypothyroidism;and 2 cases were central diabetesinsipidus.Small volume of pituitary gland of patients,vague or absent pituitary stalk,and ectopic posterior pituitary were presented by pituitary magnetic resonance imaging(MRI) inspection.Replacement therapy of growth therapy was given to the 21 growth hormone deficiency patients,regular follow-up was made and supplement of sex hormones was not provided until their stature reached the expected target or finished growing.Glucocorticoid replacement therapy was given to the 13 patients with adrenocortical hypofunction,and the 8 patients with hypothyroidism were treated with oral levothyroxine sodium.ConclusionPSIS,a disease of low incidence,is primarily featured as short stature clinically,which is usually combined with multiple anterior pituitary hormonoprivia syndrome.The diagnosis of PSIS relies on MRI,and timely hormone replacement therapy should be administered after definitive diagnosis.

【Key words】Pituitary stalk interruption syndrome；Gonadal dysgenesis；Diagnosis；Therapy

通信作者：章秋，230022安徽省合肥市，安徽医科大学第一附属医院内分泌科；E-mail:aynfmk@163.com

【中图分类号】R 584.2

【文献标识码】B

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.026

(收稿日期：2015-11-27；修回日期：2016-05-24)

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