重组人尿激酶原在STEMI溶栓治疗中的安全性和疗效分析

王正中，王丽Δ，冉立群，曾恋

(1.重庆市黔江中心医院 心内科，重庆 409000；2.重庆市黔江区中医院 心内科，重庆 409000；3.重庆市酉阳县人民医院 心内科，重庆 409899)

重组人尿激酶原在STEMI溶栓治疗中的安全性和疗效分析

王正中1，王丽1Δ，冉立群2，曾恋3

(1.重庆市黔江中心医院 心内科，重庆 409000；2.重庆市黔江区中医院 心内科，重庆 409000；3.重庆市酉阳县人民医院 心内科，重庆 409899)

目的 探讨采用重组人尿激酶原(recombinant human prourokinase，rhPro-uk)对急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者的治疗疗效及安全性。方法 选取重庆市3家医院2014年～2015年收治的90例确诊为STEMI的患者为研究对象，采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组各45例。试验组采用rhPro-uk溶栓治疗、对照组采用尿激酶溶栓治疗，观察2组患者的溶栓效果及不良事件发生率。结果 溶栓治疗2 h后，试验组患者ST段回落≥50%率80.00%、ST段完全回落率55.56%、冠脉再通率77.78%，均显著的高于对照组患者的60.00%、33.33%和55.56%，且差异有统计学意义(P<0.05)；溶栓治疗2 h后，2组心肌梗塞溶栓治疗(thrombolysis myocardialinfarction，TIMI) 分级差异有统计学意义(Z=-3.198，P<0.05)；溶栓治疗后，试验组和对照组的肌钙蛋白I(cardiac troponin I,CTn-I)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB,CK-MB)峰值水平差异均无统计学意义；试验组患者的达峰时间、平均再通时间均显著低于对照组(P<0.05)；治疗过程中试验组不良反应发生率13.33%，显著低于对照组33.33%(P<0.05)。结论 rhPro-uk对急性ST段抬高型心肌梗死患者治疗效果优于尿激酶，且具有较高的安全性。

急性ST段抬高型心肌梗死；重组人尿激酶原；溶栓；安全性

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)主要是因患者冠状动脉粥样硬化斑块破裂，并在血小板激活及聚集基础上形成血栓，从而致患者冠状动脉急性闭塞，最终导致患者前向血流中断，患者心肌因严重、持续性缺血而发生坏死。临床上对于AMI的溶栓治疗是改善AMI临床结局，降低不良心血管结局事件的重要方法[1]。

急诊溶栓治疗以及冠状动脉介入治疗仍然为现阶段临床上较为普遍的治疗方式，其中在发病6h内的急诊溶栓治疗的临床总体有效率较高，可达65%以上，同时溶栓后冠状动脉血管的再通率可达75%左右[2-3]，心室壁破裂以及室壁瘤等AMI并发症的发生率也明显下降。但相关研究表明传统的尿激酶溶栓治疗的全身性纤维蛋白溶解系统的激活较为明显，隐匿性脑出血以及重要内脏器官出血的发生率可上升5%左右，临床安全性不佳[4-5]。重组人尿激酶原(recombinant human Pro urokinase，rhPro-uk)属第3代溶栓剂，是具有纤维蛋白选择性的溶栓剂，本次研究重在探讨rhPro-uk对急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarcation，STEMI)患者的治疗疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取重庆市黔江中心医院 、重庆市黔江区中医院、重庆市酉阳县人民医院2014年～2015年确诊为STEMI的90例患者为研究对象，采用随机数字表法分为试验组和对照组，每组各45例。纳入标准：①诊断标准依据ESC/ACC的诊断标准及中华医学会心血管病分会制定的《急性心肌梗死诊断和治疗指南》中的标准[6]；②根据冠脉造影检查、心电图检查等辅助手段确诊，肢体导联ST段抬高>0.1 mV、胸导联>0.2 mV或出现新的左束支传导阻滞；③患者持续性胸痛>30 min，硝酸甘油含服或静脉给药未能缓解；④肌钙蛋白Ⅰ和肌酸激酶同工酶同时升高。排除标准：①合并肝肾功能障碍等全身性疾病的患者；②合并急慢性感染性疾病的患者；③合并自身免疫性疾病、恶性肿瘤的患者；④主动脉夹层的患者、上消化道溃疡出血、凝血功能障碍的患者。2组患者一般资料比较差异无统计学意义。本研究实施前取得医学伦理委员会的批准，治疗方案获得患者家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：对照组采用尿激酶(江苏泰州泰康医药生物科技股份有限公司，国药准字Z20030495)50万U+20 mL生理盐水于3 min内静脉注射完，另取100万U尿激酶+100 mL生理盐水于30 min内静脉滴注完。静脉滴注完后4～6 h需严密监测患者活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)，待其恢复至正常值1.5～2.0倍以下时可采用肝素滴注，使APTT<正常值1.5～2.0倍，肝素静脉滴注时间≥48 h。

观察组采用注射用重组人尿激酶原(上海天士力药业有限公司，国药准字S20110003)20 mg+20 mL生理盐水于3 min内静脉注射完，另取30 mg注射用重组人尿激酶原+100 mL生理盐水于30 min内静脉滴注完。注射前需静脉注射50 mg肝素，后续以500～750 U/h维持，APTT<正常值1.5～2.0倍，肝素静脉滴注时间≥48 h。

2组患者均于溶栓开始前即刻分别口服阿司匹林0.3 g、氯吡格雷0.3 g，之后分别0.1 g/d、0.075 g/d。

1.2.2 观察指标和方法：对比2组患者溶栓治疗2h后心电图( PHS-A10型心电图检测仪，购自山东菲士医学)ST段回落情况及ST段完全回落率的差异；对比2组患者再通率差异，再通的标准为：①胸痛症状在溶栓治疗2 h内迅速缓解及消失，②2 h后心电图回落≥50%，③出现再灌注性心律失常，④血清CK峰值提前出现；其中任何2条即可诊断，除①③组合外。

对比2组患者溶栓治疗90 min时冠状动脉造影(飞利浦256层螺旋CT机Ingenuity Flex32，购自飞利浦公司)血流恢复情况：梗死相关动脉血流达到TIMI 2级、3级表示血管再通，3级表示血管完全再通；0级表示完全闭塞；1级表示可部分通过造影剂，梗死部位供血充盈不完全。

患者于入院当时以及溶栓治疗后采肘静脉血2 mL，室温静置30 min，4000 r/min离心10 min分离血清，采用放射免疫试剂盒(LINCO，南京碧云天生物科技有限公司)检测血清肌钙蛋白I(CTn-I)浓度，免疫放射试剂盒(南京凯基生物科技有限公司)检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较 试验组和对照组患者年龄，性别等一般资料比较差异均无统计学意义，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 治疗后2组患者心电图指标及再通率比较 溶栓治疗2 h后，试验组患者ST段回落≥50%率80.00%(36/45)、ST段完全回落率55.56%(25/45)、冠脉再通率77.78%(35/45)，均显著的高于对照组患者的60.00%(27/45)、33.33%(15/45)和55.56%(25/45)，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 溶栓2 h后2组患者梗死相关血管TIMI分级情况 溶栓治疗2 h后，试验组TIMI 0～1级患者10例，TIMI 2级患者22例，TIMI 3级患者13例；对照组TIMI 0～1级患者20例，TIMI 2级患者20例，TIMI 3级患者5例，2组比较差异有统计学意义(Z=-3.198，P<0.05)。

2.4 溶栓治疗后2组患者CTn-I、CK-MB变化情况 溶栓治疗后，试验组和对照组的CTn-I、CK-MB峰值水平差异均无统计学意义；试验组患者的达峰时间、平均再通时间均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 溶栓后2组患者CTn-I、CK-MB变化情况

2.5 2组患者不良反应比较 试验组发生心功能Ⅲ～Ⅳ级2例、心源性休克1例、再发心绞痛3例，不良反应发生率13.33%；对照组发生心功能Ⅲ～Ⅳ级6例、心源性休克2例、再发心绞痛5例、脑出血2例，不良反应发生率33.33%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

临床上，急性心肌梗死是一种急危重症，该疾病诱发因素较多，且病情发展迅速，严重威胁患者生命。近年来由于高血压、糖尿病以及动脉粥样硬化等基础疾病发生率的增加，心肌梗塞发生率持续维持在较高水平[7]。临床上虽然在急性期采用rt-PA溶栓治疗或者后期长期采用阿司匹林等抗血小板治疗能在一定程度上改善心肌梗塞患者预后，但相关溶栓治疗的临床结局仍然不佳。一项汇集了94例ST段抬高性心肌梗死患者的临床资料，发现虽然尿激酶或者重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓后冠状动脉的再通率达65%以上，病死率下降了25%左右[8]，但患者远期的心血管不良事件的发生率仍然未见明显下降。特别是纤维蛋白溶解系统激活导致的出血性疾病如机体浅表部位如膝关节以及口腔黏膜的出血，同时内脏器官的出血率也明显上升[9]。尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。但尿激酶纤溶能力的非特异性较高，且溶栓治疗24h之后仍然可见明显的纤维蛋白溶解系统的激活，导致凝血以及抗凝系统的不稳定性显著上升，从而增加了出血性疾病的发生[10-11]。

重组人尿激酶原是近年来临床应用较为广泛的新型纤维蛋白溶解制剂，循环系统中的rhPro-uk的上升可以通过与血管内血栓的特异性结合，进而诱发尿激酶的激活和溶解活性，相关血栓性动物模型试验证实，rhPro-uk的血栓再通率较高，且对于脑血管凝血以及出血相关机制的影响较低[12]，对于凝血因子Ⅶ以及凝血因子Ⅲ的抑制作用时间较短，降低了尿激酶对于机体的整体纤溶系统平稳的影响。本次研究的创新性在于首次探讨rhPro-uk溶栓治疗后血管再通TIMI分级以及相关心肌损伤蛋白的变化，揭示了rhPro-uk的溶栓效果。

本次研究发现试验组患者ST段回落≥50%率80.00%、ST段完全回落率55.56%、冠脉再通率77.78%均明显高于对照组，提示rhPro-uk溶栓效果明显，冠状动脉再通率的上升有利于降低因为缺血性心肌梗死导致的恶性心律失常如室颤以及III度房室传导阻滞的发生，而ST段回落率的上升可进一步降低心室壁细胞的损伤，临床预后明显改善。血流TIMI分级是评估心肌梗死后冠状动脉再通程度的重要指标，血流TIMI分级的上升往往提示血管完全再通情况较为理想，TIMI 3级患者比例越高溶栓效果越好，rhPro-uk组TIMI 3级患者28.89%，显著高于对照组的11.11%，溶栓效果更为理想，冠状动脉血管再通情况良好。Hundt等[13]分析了54例采用rhPro-uk溶栓的ST段抬高性心肌梗死患者的临床结局，发现rhPro-uk溶栓的血管再通率可较对照组上升15%，且TIMI 3级患者的比例可上升15%，恶性心律失常事件的发生率也明显下降，病死率可降低4%左右。rhPro-uk是通过激活与血纤维Y/E片段结合的纤溶酶原来实现其血纤维和栓塞血栓的专一性，导致栓塞血块部分降解，其对于全身性的影响较小，不会增加脑出血以及肝脏出血的风险。心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、肌酸激酶同工酶(Creatine Kinase MB，CK-MB)是评估溶栓治疗后的心肌细胞损伤程度的重要指标，CTn-I、CK-MB峰值越低、达峰时间越短，患者心肌细胞的损伤程度越低，本次研究中虽然CTn-I、CK-MB峰值水平差异均无统计学意义，但2者达到峰值所用的时间明显缩短，进一步表明用重组人尿激酶原溶栓治疗 AMI 效果确切。对于临床安全性的分析也可见，观察组患者心力衰竭、脑出血等发生率也明显减少，提示rhPro-uk溶栓的安全性更为可靠。

重组人尿激酶原多用于急性 ST 段抬高性心肌梗死的溶栓治疗，既具有更高的冠脉开通率，又保持了其特异性，同时可以减少全身性纤维蛋白溶解系统激活导致的出血风险的增加，是一种理想的安全、有效的溶栓药。

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(编校：吴茜)

Safety and efficacy of rhPro-uk in treatment of STEMI thrombolysis

WANG Zheng-zhong1, WANG Li1Δ, RAN Li-qun2, ZENG Lian3

(1.Department of Cardiology, Chongqing Qianjiang Central Hospital, Chongqing 409000, China;2.Department of Cardiology, Chongqing Qianjiang District Hospital, Chongqing 409000, China;3.Department of Cardiology, Youyang Municipal People’s Hospital, Chongqing 409899, China)

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of recombinant human Pro urokinase (rhPro-uk) in treatment of patients with acute ST segment elevation myocardial infarction.Methods90 cases from 2014 to 2015 selected in three hospital diagnosed with STEMI were randomly assigned into experimental group and control group, 45 cases in each test group.Experimental group

rhPro-uk thrombolytic therapy, control group received urokinase thrombolytic therapy, thrombolytic efficacy and incidence of adverse events were observed and compared between two goups.ResultsAfter thrombolysis 2 h, ST segment decline ≥50% of patients in experimental group was 80.00%, ST segment completely fall rate was 55.56%, coronary recanalization rate was 77.78%, all significantly higher than that in control group(60.00%, 33.33%, 55.56 %,separately.P<0.05).After thrombolysis 2h, the difference of TIMI grade between two group was significant (Z=-3.198,P<0.05).After thrombolytic therapy, CTn-I, CK-MB peak levels between two groups were not significantly different.The peak time and average time of experimental group were significantly lower than that in control group (P<0.05).The incidence of adverse events of experimental group 13.33%, significantly lower than 33.33% in control group(P<0.05).ConclusionTherapeutic effect of rhPro-uk on acute ST-segment elevation myocardial infarction is better than urokinase, and has higher safety.

acute ST segment elevation myocardial infarction; recombinant human Pro urokinase; thrombolysis; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.51

王正中，男，本科，副主任医师，研究方向：冠心病诊疗，E-mail：qiwzz@126.com；王丽，通信作者，女，本科，主治医师，研究方向：冠心病诊疗，E-mail：465325925@qq.com。

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