水蛭素治疗骨折后伴发下肢静脉血栓的临床疗效及可能机制

杨燕菲，吴鹏

(山东大学附属第二医院 周围血管病科，山东 济南 250031)

水蛭素治疗骨折后伴发下肢静脉血栓的临床疗效及可能机制

杨燕菲Δ，吴鹏

(山东大学附属第二医院 周围血管病科，山东 济南 250031)

目的 探讨水蛭素治疗骨折后伴发下肢静脉血栓症的临床疗效及作用机制。方法 收集山东大学附属第二医院周围血管病科收治的骨折后伴发下肢静脉血栓症的患者56例，随机分为对照组28例和实验组28例。骨折术后12 h内，对照组患者给予低分子肝素钙皮下注射，实验组在对照组基础上给予脉血康胶囊(水蛭素)口服。治疗前后，对所有患者的血浆凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin，TAT)、凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)、血浆凝血酶时间(thrombin time，TT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶时间(active partial thrombin time，APTT)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)水平及临床疗效进行观察检测。结果 治疗后，实验组患者的总有效率(92.86%)明显高于对照组(71.43%，P<0.05)，与对照组比较，实验组血浆TAT、TAFI水平较低(P<0.05)，血浆D-D、FIB水平较低(P<0.05)，血浆TT、PT、APTT水平较高(P<0.05)。结论 水蛭素能够通过抑制骨折后伴发下肢静脉血栓症患者的凝血酶活性及凝血功能，降低血浆D-D、FIB水平，改善高凝状态，防治血栓形成，以提高临床疗效。

水蛭素；骨折；下肢静脉血栓；临床疗效；机制

下肢静脉血栓为下肢骨折后常见的并发症，属于周围血管疾病，是指血液在下肢静脉内凝结，堵塞管腔，导致静脉回流障碍[1]。本病是一种严重并发症，可表现为局部疼痛、肿胀、功能障碍，影响骨折恢复，还容易出现继发性深静脉瓣膜功能不全，极易并发肺栓塞[2]，危及患者生命。资料显示，下肢静脉血栓在外科患者中的发病率为5%～58%，而下肢骨折后发病率为40%～70%[3]，其中46%～50%可引起肺栓塞。近年来随着临床手术的开展，本病的发生率呈不断上升趋势，寻找安全有效的药物防治本病发生成为目前研究的重点。早期抗凝和溶栓治疗是目前防治下肢静脉血栓形成的主要手段[4]。低分子肝素钙是常用的抗凝药物，具有抗凝血因子和抑制血小板的作用，能够有效防止血栓形成，预防静脉血栓栓塞性疾病[5]，但容易出现用药局部的皮下血肿。水蛭素是提取自水蛭及其唾液腺的活性成分，为天然的凝血酶抑制剂，属于抗凝化瘀药物。本研究主要通过观察患者凝血酶活性、凝血功能变化以及治疗的总有效率，来探讨水蛭素治疗骨折后伴发下肢静脉血栓症临床疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集山东大学附属第二医院周围血管病科2014年3月～2016年3月骨折后伴发下肢静脉血栓的患者56例，随机分为实验组与对照组。实验组28例患者，男性16例，女性12例，年龄30～79岁，平均年龄(57.3±8.9)岁；其中12例髋部骨折，10例股骨骨折，4例胫骨骨折。对照组28例患者，男性15例，女性13例，年龄31～77岁，平均年龄(57.6±8.5)岁；其中10例髋部骨折，11例股骨骨折，5例胫骨骨折。2组患者性别、年龄、病情等基本临床资料比较差异无统计学意义，本实验经本院伦理协会批准，患者签署知情同意书。纳入标准：①均有明确的下肢骨折且接受手术治疗；②下肢静脉血栓的诊断依据2013年中华医学会骨科学分会《创伤骨科患者深静脉血栓形成筛查与治疗的专家共识》中的诊断标准[6]，并经静脉血管彩超与静脉造影检查确诊。排除标准：①存在抗凝禁忌症；②已经接受抗血小板治疗；③存在血液系统疾病病史；④严重的心脏、肝、肾功能衰竭；⑤合并恶心肿瘤；⑥妊娠及哺乳期妇女；⑦高敏体质患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：根据临床用药指南[6]，术后12 h内，对照组给予低分子肝素钙注射液(法国 Laboratoire GlaxoSmithKline，H20080479)0.3 mL，每12 h一次。皮下注射；实验组在对照组基础上给予脉血康胶囊(成分:水蛭素，重庆多普泰制药有限公司，国药准字Z10970056)0.5 g，每天2次口服。2组患者均持续治疗10 d。

1.2.2 血液指标采集：治疗前后，于清晨空腹12 h后，所有患者采集静脉血5 mL，通过CA-500全自动血凝仪(日本Sysmex公司产品)检测血浆凝血酶时间(thrombin time，TT)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血酶时间(active partial thrombin time，APTT)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)水平；采用ELx800酶联免疫检测仪(美国BioTek宝特)，通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血浆凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin，TAT)、凝血酶激活的纤溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)水平。

1.2.3 临床疗效评价[7]：临床疗效判定标准：显效：下肢肿胀、疼痛等临床症状消失，静脉彩超及造影检查显示血管再通，双下肢周径相差不足1 cm；有效：下肢肿胀、疼痛等临床症状好转，静脉彩超及造影检查显示血栓缩小，形成侧支循环，双下肢周径差值较前减小；无效：患者临床症状及检查结果无改善或加重。治疗有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 实验组患者的总有效率为92.86%，明显高于对照组的71.43%(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较[n(%)]

#P<0.05，与对照组比较，compared with control group

2.2 2组患者血浆TAT、TAFI水平比较 与治疗前比较，2组患者治疗后血浆TAT、TAFI水平均明显下降(P<0.05)，且与对照组比较，实验组患者的血浆TAT、TAFI水平较低(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者血浆TAT、TAFI水平比较

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.3 2组患者血浆D-D、FIB水平比较 与治疗前比较，2组患者治疗后血浆D-D、FIB水平均明显下降(P<0.05)，且与对照组比较，实验组患者的血浆D-D、FIB水平较低(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血浆D-D、FIB水平比较

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

2.4 2组患者血浆TT、PT、APTT水平比较 治疗后，与治疗前比较，2组患者血浆TT、PT、APTT水平均明显升高(P<0.05)，且与对照组比较，实验组患者的血浆TT、PT、APTT水平较高(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血浆TT、PT、APTT水平比较

*P<0.05，与同组治疗前比较，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，与对照组治疗后比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

近年来，随着我国社会工业交通发展、人口老龄化进程的加深，骨折的发生率不断上升，骨折后并发下肢静脉血栓的情况也逐渐增加，不仅患者延长住院时间、影响手术治疗效果，还能导致肺栓塞等严重并发症，给患者的生活质量及生命安全造成很大威胁。下肢骨折以及手术治疗能对血管造成机械刺激，引起血管内皮损伤，促进细胞因子释放，激活凝血系统，使血液处于高凝状态，有利于血栓形成；骨折及手术后患者需长期卧床，活动功能受到影响，肌肉收缩减少，下肢静脉回流速度减缓，血液瘀滞，形成血栓；血流速度缓慢、血液高凝状态以及血管壁损伤是静脉血栓形成的主要病因[8]。因此，抗血栓形成治疗尤为重要。中医认为，下肢静脉血栓症属于“脉痹”“股肿”“瘀血”“瘀血流注”等范畴[9]，是由于气血运行不畅，瘀血阻滞所致，治宜活血祛瘀。水蛭为活血类中药，具有良好的破血逐瘀消癥之功。水蛭素是来自于水蛭唾液腺的活性单链多肽，是一种高效的特异性凝血酶抑制剂，能够直接结合凝血酶和纤维蛋白，阻断其凝血功能，同时促进重组组织纤溶酶原激活物溶解血栓另外还具有减轻局部炎症反应的作用。有研究显示，水蛭素在心脑血管疾病、急性弥散性血管内凝血、瘢痕、肾脏疾病等的治疗中发挥重要作用[10]。但是，关于水蛭素在骨折后下肢静脉血栓中治疗作用的相关研究较少，本研究即对此进行探讨。

本研究结果显示，实验组患者的总有效率为92.86%，明显高于对照组的71.43%(P<0.05)，表明水蛭素能够有效提高对于骨折后下肢静脉血栓的治疗效果。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，在骨折刺激下被激活，能够激活血小板与凝血因子，促进纤维蛋白生成，维持血块稳定，在血栓形成的过程中起到重要作用。TAT是凝血酶与抗凝血酶结合后形成的复合物，其血浆水平能够反映凝血酶的浓度，是评估凝血酶活性的指标，有研究显示，TAT水平对骨折术后下肢静脉血栓形成有预测作用[11]；TAFI是一种无活性的糖蛋白，在肝脏中合成，可以被凝血酶激活，发挥抑制纤溶酶生成、组织纤维蛋白降解、抑制纤溶系统的作用，其水平与纤溶系统功能负相关[12]。本研究结果显示，实验组患者的血浆TAT、TAFI水平低于对照组(P<0.05)，表明水蛭素能够通过有效抑制凝血酶的活性，促进纤溶过程，发挥抗凝、抗血栓形成的作用。

FIB是具有凝血功能的球蛋白，主要由肝脏合成，能够在凝血酶的作用下转化为纤维蛋白单体，聚合成纤维蛋白网，吸附血小板、血细胞、凝血因子等，形成血块；D-D则为纤溶系统主要因子，是交联纤维蛋白降解的特异性产物，能够反映继发性纤溶过程，提示静脉血栓形成[13]。有研究认为，血浆D-D、FIB水平升高能够反映机体的高凝状态[14]。本研究结果显示，实验组患者的血浆D-D、FIB水平低于对照组(P<0.05)，表明水蛭素能够改善患者血液高凝状态，防止下肢静脉血栓发展。

TT、PT、APTT均为凝血功能相关指标，TT反映FIB转化为纤维蛋白的时间，PT 与外源性凝血系统的状态有关，APTT与内源性凝血系统的状态有关，PT及APTT缩短能够反映机体血液高凝状态。有研究称，下肢静脉血栓患者TT、PT、APTT水平均下降[15]。本研究显示，实验组患者的血浆TT、PT、APTT水平高于对照组(P<0.05)，表明水蛭素能够有效延长凝血时间，抑制凝血功能，防止血栓形成，改善患者预后。

本实验选取了56例骨折后伴发下肢静脉血栓症患者，术后分别给予相应治疗，比较2组患者血浆TAT、TAFI、D-D、FIB、TT、PT、APTT水平及临床疗效，证实了水蛭素能够通过抑制骨折后伴发下肢静脉血栓症患者的凝血酶活性及凝血功能，降低血浆D-D、FIB水平，改善高凝状态，防治血栓形成，来提高临床疗效。在接下来的研究中，本课题组将进一步评价药物的安全性，为水蛭素更好地应用于骨折后伴发下肢静脉血栓的防治提供依据。

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(编校：王俨俨)

Clinical effect and mechanism of hirudin in treating lower limb venous thrombosis after fracture

YANG Yan-feiΔ, WU Peng

(Department of Peripheral Vascular Diseases, The Second Affiliated Hospital of Shandong University, Ji’nan 250031, China)

ObjectiveTo analyse the clinical effect and mechanism of hirudin in the treatment of patients with lower limb venous thrombosis after fracture.Methods56 patients who were diagnosed with lower limb venous thrombosis after fracture in our hospital were collected.All patients were randomly divided into experimental group (n:28) and control group (n:28).12h after fracture operation, patients in control group were treated with subcutaneous injection of low molecular weight heparin calcium, patients in experimental group were treated with Maixuekang capsule (hirudin) orally on the basis of control group.Before and after the treatment, the plasma levels of thrombin antithrombin complex (TAT), thrombin activated fiber soluble inhibitor (TAFI), D-Dimer (D-D), fibrinogen (FIB), thrombin time (TT), prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and clinical effect were detected in all patients.ResultsAfter treatment, the total effective rate of experimental group (92.86%) was significantly higher than that of the control group (71.43%) (P<0.05);compared with control group, the plasma levels of TAT, TAFI were lower in the experimental group (P<0.05); the plasma levels of D-D, FIB were lower in the experimental group (P<0.05); the plasma levels of TT,PT,APTT were higher in the experimental group (P<0.05).ConclusionThe hirudin could inhibit thrombin activation and coagulation function in fracture patients with lower limb venous thrombosis, decrease the plasma D-D and FIB levels for improving blood hypercoagulable state and preventing thrombosis，thus improve the clinical efficacy.

hirudin; fracture; lower limb venous thrombosis; clinical effect; mechanism

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.52

杨燕菲，通信作者，女，硕士，住院医师，研究方向：周围血管病，E-mail：yyf198212@163.com。

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