2010—2013年全国医院系统质子泵抑制剂应用趋势及相关问题分析

尹　钢，张石革

(1.房山琉璃河社区卫生服务中心药剂科，北京　102403； 2.北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京　100035)



2010
—2013年全国医院系统质子泵抑制剂应用趋势及相关问题分析

尹钢1*，张石革2

(1.房山琉璃河社区卫生服务中心药剂科，北京102403； 2.北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京100035)

摘要目的：了解全国质子泵抑制剂的应用现状、趋势及应用中的风险。方法：借助2010—2013年全国医院质子泵抑制剂临床应用数据，查阅近年来国内、外相关文献，对质子泵抑制剂的应用现状、趋势进行归纳和分析，并探讨质子泵抑制剂应用中的风险。结果：2013年全国消化系统用药销售金额为267.5亿元，品种为395种，其中质子泵抑制剂有6种，其销售金额为67.8亿元，占消化系统用药总销售金额的25.35%；2010—2013年全国质子泵抑制剂口服制剂的用药频度较注射剂增长迅猛，注射剂销售金额的增幅高于口服制剂；奥美拉唑与泮托拉唑仍是主要应用品种，埃索美拉唑和兰索拉唑的用药频度、销售金额均增幅较大、增速较快。质子泵抑制剂临床应用存在的问题主要体现在超适应证应用、超剂量和疗程应用、溶剂选择不适宜、服药时辰不正确及联合用药不适宜等方面。结论：应加强对质子泵抑制剂临床应用的监管，制订相关临床应用指导原则，权衡患者获益是否大于可能出现的风险，保证最佳用药方案，以促进质子泵抑制剂的合理应用。

关键词质子泵抑制剂； 应用趋势； 超适应证； 应用风险

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)为抑制胃酸分泌药物，可特异性和非竞争性地作用于胃酸分泌的终末环节——胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶，自血浆进入胃壁细胞，聚集在强酸性分泌小管中，转化为活性次磺酰胺化合物，与质子泵的半胱氨酸残基上巯基共价结合形成二巯键，抑制中枢和外周介导的胃酸分泌。自第1代药品奥美拉唑于1988年在瑞士上市以来，经过29年的临床实践，PPI已成为大多数酸相关疾病(胃与十二指肠溃疡、消化性溃疡应激性出血、胃食管反流病、与抗菌药物联合用于根除幽门螺杆菌感染、上消化道出血、非甾体抗炎药相关性溃疡、溃疡性症状、胃静脉曲张、佐林格-埃利森综合征)治疗的首选药。数以亿计的临床病例证明，患者长期应用PPI的耐受性较好，不良反应较轻，为相对安全的药物[1]。然而，随着应用人群的不断扩大，PPI致新的、严重的不良反应逐步显现，其潜在风险和不合理应用现象日益突出，尤其是过度使用问题。现对全国医院质子泵抑制剂应用情况及趋势进行回顾性调查分析，为合理用药提供参考，报告如下。

1资料与方法

数据来源于全国合理用药监测系统中2010—2013年全国909家三级甲等医院质子泵抑制剂的临床应用数据，对质子泵抑制剂的销售金额、用药频度(defined daily dose system，DDDs)进行统计分析。并查阅近年来国内、外相关文献，分析质子泵抑制剂的应用现状、趋势，探讨相关风险问题。

2结果

全国合理用药监测系统数据显示，2013年全国医院消化系统用药销售金额为267.5亿元，品种为395种，其中PPI有6种，其销售金额为67.8亿元，占消化系统用药的总销售金额的25.35%。奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑的临床应用分别居PPI的第1～3位。2010—2013年全国质子泵抑制剂口服制剂的用药频度较注射剂增长迅猛，注射剂销售金额的增幅高于口服制剂；奥美拉唑与泮托拉唑仍是主要应用品种，埃索美拉唑和兰索拉唑的用药频度、销售金额均增幅较大、增速较快，见表1～2。PPI的临床应用增长迅猛，但绝大部分为预防性用药(预防应激性出血和溃疡)，而非治疗酸相关性疾病，说明临床PPI超适应证应用的现象极为严重。

表1　2010—2013年全国医院质子泵抑制剂的DDDs

3讨论

3.1PPI临床应用中的主要问题

研究结果显示，全球每年因应用PPI所耗费的医疗费用极大，约为70亿英镑，其中70%并非符合临床应用指征[2]。在澳大利亚、爱尔兰和英国接受PPI治疗的患者中，分别有63%、33%和67%的患者并不符合用药标准[3-4]，国内亦是如此[5-7]。2014年相关文献报道，80%以上使用PPI的住院患者属于预防性用药，门诊处方中符合PPI适应证者亦不足40%。因此，合理使用PPI成为首要关键的问题。早在2008年，英国医学杂志曾发表专论，呼吁医师不要过度处方PPI，文中指出，25%～70%的PPI处方适应证掌握不当，其中>90%为用于消化不良患者，仅此一项全球每年增加不必要的医疗支出高达20亿英镑[8]。2011年2月，权威文献报道了服用阿司匹林预防心肌梗死等动脉不良事件联合服用PPI预防消化道出血的疗效和经济学评价，结果显示，消化道出血风险处于平均水平的男性患者服用阿司匹林同时联合应用PPI并无更好的效价比，PPI可能更适合选择性应用于消化道出血风险较大的患者[9]。

表2　2010—2013年全国医院质子泵抑制剂的销售金额

3.1.1超适应证应用：PPI的超适应证应用主要表现在预防性用药方面。预防性应用PPI主要是为了预防急性胃肠黏膜病变和应激性溃疡、出血的发生，包括抗血小板药、非甾体抗炎药及糖皮质激素等所致的相关性胃(肠)黏膜损害、应激性溃疡及手术、全身麻醉所致酸吸入综合征等。但预防时机、指征、条件、剂量和风险高危期一定要适宜、恰当。预防手术刺激的应激性出血方面，对于术后进食即可满足营养摄取的患者，食物可以中和胃酸，应鼓励其尽早进食，以中和胃酸和增强胃肠屏障功能。大面积脑梗死、脑外伤、脑出血、颅内感染可以引起脑水肿和颅脑内压升高，影响下丘脑、脑干和边缘系统，通过神经内分泌和消化系统作用，破坏胃壁、十二指肠黏膜的屏障与攻防平衡，引起广泛性黏膜病变、溃疡和出血，应在高危期给予PPI短期预防。

3.1.2超剂量和超疗程应用：大剂量PPI治疗消化性溃疡的疗效并不优于小剂量PPI，7项研究共纳入了1 157例患者，Meta分析结果显示，非大剂量PPI组与大剂量PPI组(80 mg静脉注射，序贯8 mg/h静脉滴注72 h)患者在出血率(OR=1.30)、手术干预率(OR=1.49)、死亡率(OR=0.89)等3项指标方面的差异无统计学意义(P>0.05)；亚组分析结果显示，PPI的给药途径和剂量对总体预后影响极小[10]。美国食品药品监督管理局曾多次发出警告，要求医师尽量采取小剂量和短疗程的PPI方案，小剂量仍可获与高剂量同等的疗效，不仅不良反应(感染、肿瘤、肝肾毒性、酸反跳、高胃泌素血症、息肉)显著减少，同时具有重要的药物经济学意义。大量资料证明，PPI在服用6个月内是较安全的。美国食品药品监督管理局要求非处方药1个疗程不超过14 d，1年内不超过3个疗程[11]。

3.1.3溶剂选择不适宜：PPI具有相同硫酸酰基苯并咪唑结构[12]，稳定性易受酸度、温度、光线、金属离子等多因素影响[13]。奥美拉唑注射液、埃索美拉唑注射液、兰索拉唑注射液仅用氯化钠注射液或专用溶剂溶解，不宜应用酸性较强的溶剂，且须在溶解后4 h使用完毕。但泮托拉唑钠注射液的稳定环境为pH=9.5～11.0，如以氯化钠注射液(pH=4.5～7.5)为溶剂，溶液色泽可在20 min内变为浅红色，故应适当调整专用溶剂，并在4 h内滴毕[14]；且不宜与氯化钾注射液混合，不宜与多药液体混合，以避免效价降低。

3.1.4服用时辰不正确：质子泵分为活性泵和静息泵，分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化，当进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大部分静息泵转变为活性泵而发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多。PPI的作用部位是在细胞膜上，仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作用的强弱取决于作用底物——活性泵的数量，食物摄入所产生的刺激可使胃壁细胞兴奋，促使大量储备状态的质子泵进入细胞膜被激活，刺激胃酸分泌，使活性泵数量增加10倍[15]，也使PPI有足够的作用底物。单纯增加PPI剂量并非增加效果和持续时间[16]，大剂量PPI宜采用分2次(早、晚餐)给药，机制在于：(1)分次给药可以增加PPI捕获活性泵的概率；(2)单剂量PPI已能达到所期望的胃内pH，增加剂量并不能延长作用持续时间；(3)一日三餐，人体至少有3次活化静息泵的机遇，可使PPI有更多的作用底物；(4)重复给药可提高PPI的生物利用度。鉴于PPI为前药，需要在酸性环境中活化，同时60%～70%的质子泵活化出现在餐后，即质子泵最活跃之时，仅约5%出现在空腹时，故最佳服药时间为餐前0.5 h即服。但奥美拉唑应在餐前1 h服用，因食物可减少奥美拉唑吸收达33%～50%。应注意：(1)PPI血浆达峰时间(30 min)和血浆半衰期短，餐前0.5 h服用PPI的血浆浓度高，同时进餐刺激静息泵活化，使药物的峰浓度与活性泵数量大的时间平行。服用PPI时间过早，质子泵未被激活而药物已经大部消除；服用时间过晚，质子泵激活时而药物未被吸收，血浆浓度和作用强度均未达峰。(2)PPI不耐酸，为肠溶制剂，服药时不宜嚼碎。(3)PPI有酸突破现象，即夜间可出现超过1 h的胃内pH≤4.0，同时，质子泵的再生时段主要在夜间，因此，睡前服用PPI的抑酸效果不明显，若加用H2受体阻断剂可显著提高治疗效果。(4)PPI与抗酸剂联合应用，可降低其生物利用度，如需联合应用，则2类药应至少间隔30 min。

3.2预防性应用PPI的基本原则

3.2.1严格确立和筛选预防性用药的指征：无明显酸相关症状的消化不良者可应用助消化药或促胃肠动力药，胃酸过多者可应用胃黏膜保护剂、抗酸剂，一般手术无风险存在者或可以进食者(无术后禁食)不宜应用PPI。依据各国指南，可考虑应用PPI的临床指征包括：(1)具有围术期高危险因素之一(机械通风≥48 h；凝血功能障碍者，血小板计数≤50×109/L或国际标准化比值≥1.5)预防性应用PPI，尽可能涵盖出血危险期，渡过风险期立即停用；(2)用于手术持续时间≥4 h、应急状态并发急性黏膜损伤、胃手术后引起的上消化道出血者；(3)用于重症疾病，如脑出血、颅脑外伤、严重创伤、烧伤(烧伤面积≥35%)、脊髓损伤、脓毒症、脏器移植、肝肾衰竭、重度黄疸、多器官衰竭、合并休克或持续低血压、重症急性胰腺炎者；(4)用于全身麻醉及大手术后昏迷以防止胃酸反流合并吸入性肺炎者；(5)用于长期服用抗血小板药、抗凝血药、非甾体抗炎药、大剂量糖皮质激素可能引起溃疡和出血的高危人群；(6)用于1年内有消化道出血史者；(7)用于胃内低pH者(pH≤1.3)；(8)用于高龄者(≥65岁)。

3.2.2采用短程、适量给药：应激性溃疡和出血的高风险期集中在原发疾病产生的3～5 d内，少数人可迁延至2周，一旦风险解除，无须长程持续应用PPI。(1)术后患者应尽早进食，以中和胃酸和建立胃肠黏膜的保护屏障。(2)预防性应用PPI一般1日1次给药，老年肝功能异常、大量失血、严重创伤、重大手术者必须维持胃内pH=4.0～6.0者，则可补充1次或1日2次给药。(3)高危人群预防应激性溃疡发生，口服常规剂量PPI 1日1次即可，不能口服给药者方可考虑静脉用药，剂量和方法同前。(4)术前预防性应用PPI可在拟定术前1 d内给药；对于存在2个以上高危因素的危重症患者，建议静脉给予PPI，以使胃内pH迅速上升至4.0以上。(5)预防性用药疗程以患者停止机械通气、可耐受肠内营养、临床症状开始好转、临床出血风险降低或转出重症监护病房为限，但对于存在高胃酸分泌情况[如头颅手术、严重烧伤(烧伤面积≥30%)等]的患者，建议用药至患者能进食满足所需营养时停药，必须避免无充分必要的长程用药。

参考文献

[1]Lo EA，Wilby KJ，Ensom MH.Use of proton pump inhibitors in the management of gastroesophageal varices:a systematic review[J].Ann Pharmacother，2015，49(2)：207-219.

[2]Reeve E，Andrews JM，Wiese MD，et al.Feasibility of a patient-centered deprescribing process to reduce inappropriate use of proton pump inhibitors[J].Ann Pharmacother，2015，49(1)：29-38.

[3]Naunton M，Peterson GM，Bleterson GM，et al.Overuse pf proton pump inhibitors[J].J Clin Pharm Ther，2000，25(5)：330-340.

[4]Walker NM，McDonald J.An evaluation of the use of proton pump inhibitors[J].Pharm World Sci，2001，23(3)：116-117.

[5]纪冬霞，崔俊丽，丁兴进，等.2011—2013年南通大学附属东台医院质子泵抑制剂应用[J].中国医院用药评价与分析，2014，14(10)：893-896.

[6]盛莉.某院质子泵抑制剂使用情况分析[J].中国药房，2013，24(42)：3962-3963.

[7]王华，周鹏.某院质子泵抑制剂应用情况分析[J].中国医院药学杂志，2013，33(21)：1808-1810.

[8]Thachil J.Overprescribing PPIs：Time for a hospital antacid policy on Clostridium difficile[J].BMJ，2008，336(7636)：109.

[9]Earnshaw SR，Scheiman J，Fendrick AM，et al.Cost-utility of aspirin and proton pump inhibitors for primary prevention[J].Arch Intern Med，2011，171(3)：218-225.

[10]Wang CH，Ma MH，Chou HC，et al.High-dose vs non-high-dose proton pump inhibitors after endoscopic treatment in patients with bleeding peptic ulcer：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Arch Intern Med，2010，170(9)：751-758.

[11]McColl KE，Gillen D.Evidence that protom-pump inhibitor therapy induces the sysptoms it is used to treat[J].Gastroenterology，2009，137(1)：20-22.

[12]Huber R，Kohl B，Sachs G，et al.Review article：the continuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole[J].Aliment Pharmacol Ther，1995，9(4)：363-378.

[13]Roche VF.The chemically elegant proton pump inhibitors[J].Am J Pharm Educ，2006，70(5)：101.

[14]张石革，毛节明，张继春.国家执业药师考试指南：药学专业知识(二)[M].7版，北京：中国医药科技出版社，2015：72-73.

[15]Sachs G.Proton pump inhibitors and acid-related diseases[J].Pharmacotherapy，1997，27(1)：22-37.

[16]Wong WM，Lai KC，Hui WM，et al.Double-blind, randomized controlled study to assess the effects of lansoprazole 30 mg and lansoprazole 15 mg on 24-h oesophageal and intragastric pH in Chinese subjects with gastro-oesophageal reflux disease[J].Aliment Pharmacol Ther，2004，19(4)：455-462.

Analysis on Application Trend and Related Problems of Proton Pump Inhibitors in the National Hospital System during 2010-2013

YIN Gang1, ZHANG Shige2

(1.Dept.of Pharmacy, Health Service Center of Fangshan Liulihe Community, Beijing 102403, China； 2.Dept.of Pharmacy,the Fourth Clinical Medical College of Peking University，Beijing Jishuitan Hospital，Beijing 100035，China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the application status, trend, and risks of proton pump inhibitors. METHODS: The application status and trend were summarized and analyzed and the risks were investigated through looking up the clinical application data of proton pump inhibitors in the national hospitals and retrieving the related domestic and international literatures. RESULTS: The consumption sum of drugs in the national digestive system was 26.75 billion yuan, with 395 categories; among which there were 6 categories of proton pump inhibitors, with consumption sum of 6.78 billion yuan, accounting for 25.35% of the total consumption sum. The DDDs of oral proton pump inhibitors increased more significantly than the injections during 2010-2013, the consumption sum of the injections were higher than that of oral prescriptions. Meanwhile, omeprazole and pantoprazole were the main application drugs, and the amplification of DDDs, consumption sum of esomeprazole and lansoprazole were relatively high. The main problems of clinical application of proton pump inhibitors were performed as over indications, over dosage and treatment course, improper selection of solvent, incorrect administration time and improper drug combination, etc. CONCLUSIONS: It is necessary to strengthen the supervision of application of proton pump inhibitors in clinic, formulate the related guide principles for application of proton pump inhibitors, balance the benefit of patients over the possible risks, so as to ensure the best scheme of medication and promote the rational application of proton pump inhibitors.

KEYWORDSProton pump inhibitors; Application trend; Over indications; Risks

#通信作者：主管药师。研究方向：临床抗肿瘤药。E-mail：yanglei851005@163.com

中图分类号R975+.6

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)06-0817-04

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.035

(收稿日期：2016-03-28)

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：gxghome@126.com

*主管药师。研究方向：临床药学。E-mail：dlysmysm@163.com