质子泵抑制剂与他汀类药物对氯吡格雷作用的影响

沈筱云+方昱+祝德秋

摘 要 目的：探讨质子泵抑制剂（PPI）与他汀类药物对氯吡格雷作用的影响。方法：查阅国内外文献，综述氯吡格雷与PPI或他汀类药物之间相互作用的情况。结果：PPI和部分他汀类药物对氯吡格雷的影响体现在代谢过程中对CYP2C19和CYP3A4的竞争和抑制，以及CYP450的基因多态性上。同时服用此3类药物的患者抗血小板作用可能无法达到预期效果。结论：就氯吡格雷、PPI和他汀类药物三者之间相互作用而言，建议错时服用或选用对氯吡格雷影响较小的药物。

关键词 质子泵抑制剂 他汀类药物 氯吡格雷 CYP2C19 CYP3A4 CYP450

中图分类号：R969.2； R973.2 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2014）19-0029-03

Impact of proton pump inhibitors and statins drugs on the role of clopidogrel

SHEN Xiaoyun*， FANG Yu， ZHU Deqiu，

（Tongji Hospital Affiliated to Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the impact of proton pump inhibitor （PPI） and statin drugs on the role of clopidogrel. Methods： The interaction of clopidogrel and PPI or statin drugs is overviewed by reading the literatures at home and abroad. Results： The impact of PPI and some statins drugs on the role of clopidogrel is reflected by the competition and suppression of CYP2C19 and CYP3A4 in the metabolic process and the genetic polymorphisms of CYP450 as well. Antiplatelet effect may not achieve the desired results when patients take three kinds of those drugs at the same time. Conclusion： In view of the interaction effect among clopidogrel， PPI and statins drugs， it is recommend that staggering the time for taking those medicine or choosing the drugs with smaller influence on clopidogrel.

KEY WORDS PPI； statins drugs； clopidogrel； CYP2C19； CYP3A4； CYP450

氯吡格雷作为一种新型抗血小板药物，近年来临床上已与阿司匹林常规联合应用来治疗急性冠状动脉综合征（ACS）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI），可进一步降低心血管事件的发生率。另外，指南中也推荐对必要的患者应进行强化调脂，但研究也证实联合抗血小板治疗，引起胃肠道并发症的发生率显著高于单药治疗[1]。因此，在临床治疗过程中，一些有胃黏膜疾病的患者常联用质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）以降低胃肠道出血风险。然而，最近的研究提示，在有效减少消化道并发症的同时，PPI和他汀类药物可能会影响氯吡格雷抗血小板聚集的生物活性，增加术后支架内再狭窄和支架内血栓形成的风险[2]。本文就PPI与他汀类药物对氯吡格雷代谢的影响作一综述。

氯吡格雷的代谢机制

氯吡格雷是噻吩并吡啶类衍生物，本身不具有抗血小板活性，是一种无活性的药物前体，需经过CYP450氧化水解成活性代谢产物后选择性、不可逆地与血小板表面二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体的半胱氨酸残基结合形成二硫键，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受体结合及继发的ADP介导糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 复合物的活化，进而抑制血小板的聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。CYP450中CYP3A4、CYP2C19、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A5、CYP2D6都参与氯吡格雷代谢过程，其中CYP2C19和CYP3A4是氯吡格雷生物活性转化的主要代谢酶，两者的活性对氯吡格雷生物活性转化过程起决定性作用[3-4]。

目前认为，经氯吡格雷治疗的患者中有4%～30%未得到有效的抗血小板治疗[5]。经上述CYP450酶代谢的药物会影响氯吡格雷的代谢过程，并改变氯吡格雷的抗血小板作用。

PPI对氯吡格雷作用的影响

PPI是治疗和预防阿司匹林相关胃和十二指肠损伤的首选药。在临床诊疗过程中较多患者会同时服用氯吡格雷和PPI。在众多PPI中，奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑等主要都是经过CYP2C19代谢。从药物代谢角度分析，氯吡格雷和PPI 均通过CYP2C19 代谢，故合用时可能会因共同竞争CYP2C19 的同一结合位点而发生药物相互作用，其程度和结果取决于每种药物与CYP2C19 亲和力的相对大小，其中高亲和力药物将与CYP 2C19 结合并抑制低亲和力药物的生物转化[6]。因此，近年来各国学者迅速展开了氯吡格雷与PPI相互作用的大量讨论与研究，大部分认为PPI可降低氯吡格雷疗效而增加心血管事件。有研究表明，缺乏CYP2C19或该酶活性较低的患者相比于该酶活性正常患者服用同样的氯吡格雷，发生心脑血管风险几率明显增加，这进一步说明CYP2C19可能是影响氯吡格雷临床疗效的重要肝代谢药酶[7]。临床上常用PPI对CYP2C19活性竞争性抑制的强度大小为，兰索拉唑>奥美拉唑>埃索美拉唑>雷贝拉唑>泮托拉唑[8]。然而，也有学者认为CYP2C19对氯吡格雷的临床疗效无显著影响。美国Brigham妇女医院与哈佛药物基因组学专家Rassen认为氯吡格雷与PPI的相互作用被放大，他们得出的结论是氯吡格雷与PPI相互作用确实存在，但治疗风险增加应该小于20%[9]。消化病专家Laine与Hennekens[10]总结了这2个合并用药有影响的研究报告和10个几乎无影响的报告，从而得出结论是氯吡格雷与PPI的确有药物相互作用，但其影响程度较小或中等，这与Rassen的观点不谋而合，他们均认为氯吡格雷是经过多种药物代谢酶代谢，不会因某一种肝药酶活性的改变而使其代谢受到较大影响。但由于氯吡格雷主要依赖CYP2C19代谢，Laine与Hennekens仍然同意美国FDA的警示：氯吡格雷与PPI不仅确实存在相互作用，并且高度警惕其他也可抑制或诱导CYP2C19酶的药物或经CYP2C19代谢的药物，需要在严格掌握其适应证的基础上谨慎使用。并鉴于氯吡格雷与PPI的生物半衰期皆为12～20 h，笔者建议这些药物应错开服用，氯吡格雷在早餐时口服， PPI在晚餐前口服。因人体胃酸在夜间分泌高于白天，PPI可有效抑制夜间胃酸分泌高峰而不干扰消化系统正常生理功能。而急性心血管事件多在早上9～11点发生，故氯吡格雷在早上服用更好。加大服药间隔即可避免彼此产生竞争性抑制的相互作用。

他汀类药物对氯吡格雷作用的影响

他汀类药物属羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂能显著降低胆固醇作用，耐受性良好，他汀类药物结构与HMG-CoA相似，与HMG-CoA还原酶的亲和力比HMG-CoA高数千倍，对该酶发生竞争性抑制，使细胞内胆固醇合成减少。除了使血浆胆固醇降低外，还通过反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体数量和活性增加、使血清LDL降低，继而使极低密度脂蛋白（VLDL）代谢加快，并因肝脏合成及释放VLDL减少，导致血浆VLDL及甘油三酯下降。

另外，他汀类药物在动脉粥样硬化治疗中存在多重保护作用，故临床上常与氯吡格雷联合应用。脂溶性他汀类药物在肝脏内经CYP3A4代谢将其内酯环打开转化成活性物质，以利于肾脏排泄，如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等，而氟伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀等并不经过CYP3A4代谢清除。部分他汀类药物的主要代谢途径见表1[11]。

结语

综上所述，PPI以及部分他汀类药物对氯吡格雷的影响体现在代谢过程中对CYP2C19和CYP3A4的竞争和抑制，以及CYP450的基因多态性上。所以，同时服用此3类药物的患者抗血小板作用可能无法达到预期效果。基于三者的作用机理和代谢过程，医师在临床诊疗过程中应谨慎选择此类联合用药。对于接受氯吡格雷治疗且必需抑酸干预的患者，在进行PPI治疗时，建议尽可能地选择相互作用影响较小的泮托拉唑，也可考虑受体拮抗剂，如雷尼替丁等，从而最大程度地降低心血管不良事件的发生率[12]。另外，必要时他汀类药物也尽量选择与氯吡格雷代谢途径不同的瑞舒伐他汀、普伐他汀或氟伐他汀。

药物相互作用是复杂的，许多药物的代谢途径可被联用药物抑制或诱导，有时会引起药物药理或毒理效应的显著变化。代谢性药物相互作用发生率高，临床效应显著。因此，就氯吡格雷、PPI和他汀类药物三者之间相互作用而言，笔者建议错时服用或选用对氯吡格雷影响较小的药物。目前，对PPI使用剂量及使用剂型对氯吡格雷影响的研究不多，有待进一步探讨，需要设计更加科学的随机的大样本前瞻性研究，进一步验证氯吡格雷药物相互作用的临床风险，包括与使用时间、剂型、剂量、临床风险等的关系。现有条件下的循证医学指导下的个体化治疗方案是我们临床医师和临床药师努力的方向。

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（收稿日期：2014-06-16）