重组人干扰素α1b注射液雾化吸入辅助治疗婴幼儿毛细支气管炎疗效和安全性的系统评价

陈　灿，马丽萍，张　蕾，沈司京，翟所迪

(1.北京大学第三医院药剂科，北京　100191； 2.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京　100191； 3.北京大学首钢医院药剂科，北京　100144)



·用药评价·

重组人干扰素α1b注射液雾化吸入辅助治疗婴幼儿毛细支气管炎疗效和安全性的系统评价

陈灿1，2*，马丽萍3，张蕾2，沈司京2，翟所迪1#

(1.北京大学第三医院药剂科，北京100191； 2.北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京100191； 3.北京大学首钢医院药剂科，北京100144)

摘要目的：系统评价重组人干扰素α1b注射液雾化吸入辅助治疗婴幼儿毛细支气管炎的有效性和安全性，为临床治疗提供循证医学参考。方法：计算机检索PubMed、Medline、EMBase、Cochrane图书馆、维普中文科技期刊数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库等，检索重组人干扰素α1b注射液雾化吸入治疗婴幼儿毛细支气管炎的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，提取数据并进行方法学质量评价后，采用RevMan 5.3软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入24个RCT，合计2 961例患儿。Meta分析结果显示：观察组患儿的总有效率明显高于对照组(RR=1.20，95%CI=1.16～1.24，P<0.000 01)，观察组患儿的治愈率明显高于对照组(RR=1.37，95%CI=1.27～1.46，P<0.000 01)，观察组患儿的住院时间明显短于对照组(MD=-1.67，95%CI=-2.65～-0.69，P=0.000 8)，观察组患儿的临床症状(如咳嗽，喘息等)和体征缓解或消失时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组患儿药品不良反应发生情况的差异无统计学意义(P>0.05)。结论：在常规治疗的基础上使用重组人干扰素α1b注射液雾化吸入，有利于增强毛细支气管炎的治疗效果，可以显著缩短住院时间、提高治愈率，且未见严重不良反应。但受纳入研究质量的局限，该结论有待大样本、高质量、多中心的RCT进一步验证。

关键词干扰素α1b； 毛细支气管炎； 婴幼儿； 系统评价； Meta分析

毛细支气管炎为婴幼儿较常见的病毒性下呼吸道感染，呼吸道合胞病毒是其最常见的病原体，也是最易引起重症下呼吸道感染的病原体[1-3]。毛细支气管炎主要发生于2岁以下的婴幼儿，峰值发病年龄为2～6月龄，国内尚缺乏公认的针对其病因的有效药物[4-6]。干扰素是机体在感染病毒后产生的重要细胞因子，具有抗病毒和免疫调节双重作用[6-7]。干扰素有不同的亚型，其中，干扰素α1b是我国人群主要的抗病毒亚型[8]。近年来，已有不少研究报道了重组人干扰素α1b注射液雾化吸入治疗婴幼儿毛细支气管炎的疗效，但目前还没有“在常规治疗的基础上联合应用重组人干扰素α1b注射液雾化吸入辅助治疗患儿毛细支气管炎的疗效与安全性”的系统评价，因此，本研究通过检索相关随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)并进行文献荟萃(Meta)分析，以期为临床决策提供循证医学证据。

1资料与方法

1.1文献纳入与排除标准

1.1.1研究类型：国内外公开发表的RCT，文种不限。

1.1.2研究对象：毛细支气管炎患儿，所有患儿均符合《诸福棠实用儿科学》中毛细支气管炎相关诊断标准[9]。

1.1.3干预措施：对照组患儿使用常规对症治疗，或加0.9%氯化钠注射液雾化吸入，或加其他抗病毒药；治疗组患儿在常规对症治疗的基础上加用或将其他抗病毒药换成重组人干扰素α1b注射液雾化吸入治疗。

1.1.4结局指标：(1)主要结局指标为总有效率、治愈率。(2)次要结局指标包括住院时间、临床症状(喘憋、咳嗽)缓解或消失时间、肺部体征[啰音(和)或哮鸣音]消失时间、药品不良反应发生情况。

1.1.5排除标准：排除非雾化吸入重组人干扰素α1b注射液(如肌内注射)治疗毛细支气管炎患儿的研究；重复发表的文献；数据资料不完整或有错误的文献。

1.2文献检索

1.2.1数据库：计算机检索PubMed、Medline(Pudmed)、EMBase(ovid)、Cochrane图书馆、维普中文科技期刊数据库、中国知网、万方数据库，中国生物医学文献数据库，检索时限均为建库起至2015年11月。

1.2.2检索策略：英文检索词为：“interferon AND bronchiolitis”；中文检索词为：“干扰素AND毛细支气管炎”“运德素AND毛细支气管炎”“赛若金AND毛细支气管炎”。其中，“运德素”和“赛若金”为重组人干扰素α1b注射液的商品名。

1.3文献质量评价

由2位研究者独立评价纳入研究的方法学质量。采用Cochrane手册5.2.9针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。评价过程中有任何分歧，通过讨论达成一致。

1.4资料提取

由2位研究者独立提取资料，交叉核对，有分歧时讨论解决。主要提取的资料包括：文献的基本特征，如文题、年份、出处、研究者姓名等；纳入文献研究对象的基本资料(平均年龄、病例数)、干预措施和结局指标等。

1.5统计学方法

应用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)或相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)为效应指标；计量资料采用均数差(MD)或标准均数差(SMD)及其95%CI为效应指标，检验水准为α=0.05。各研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，若各研究结果间无统计学异质性(P≥0.1，I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性[P<0.1和(或)I2≥50%]，则分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析，若存在明显的临床异质性，则采用亚组分析等方法进行处理，或仅行描述性分析。如果纳入研究数量≥9个，则通过观察漏斗图是否对称判断是否存在发表偏倚。

2结果

2.1文献检索结果

初检获得相关文献558篇，通过排除重复文献，阅读文题、摘要及全文，排除不符合纳入标准的534篇，最终纳入24篇文献[5，8，10-31]，试验地点均为我国，合计2 961例患者，其中观察组1 496例，对照组1 465例。

2.2纳入文献的基本特征

各研究所纳入的研究对象均符合毛细支气管炎的相关诊断标准，且各研究对象均给予止咳平喘、抗感染、吸氧吸痰、改善通气功能和防治并发症等常规对症支持治疗加或不加支气管扩张剂。对照组患儿治疗方案：6项研究[10-11，19，21，23，28]中患儿仅接受常规对症支持治疗，未报道具体治疗方案；8项研究[5，13，15，17，20，22，25，27]使用利巴韦林或病毒唑加或不加0.9%氯化钠注射液雾化吸入治疗(其中1项研究[27]加入布地奈德混悬液同时雾化吸入，1项研究[25]加入糜蛋白酶和地塞米松同时雾化吸入)；1项研究[18]使用利巴韦林加5%葡萄糖注射液静脉滴注治疗；4项研究[16，24，26，29]使用0.9%氯化钠注射液雾化吸入治疗；5项研究[8，12，14，30-31]使用支气管扩张剂加布地奈德加或不加0.9%氯化钠注射液雾化吸入治疗。所有研究的观察组患儿均在对照组基础上加用或将抗病毒药利巴韦林(或病毒唑)换成重组人干扰素α1b注射液雾化吸入治疗，其中3项研究[8，30-31]中观察组设置了高低剂量组，综合其结果，从有效性、安全性和经济性方面考虑，纳入低剂量组的患儿作为研究对象。各项研究中重组人干扰素α1b注射液的用量：10项研究[8，10，14-16，20，22-23，30-31]的用量为1次2 μg/kg，1日2～3次；5项研究[13，24，26-27，29]的用量为1次1 μg/kg，1日2次；6项研究[5，11，19，21，25，28]用量为1次5～10 μg/kg，1日1～2次；其余研究的用量分别为1次4 μg/kg、1日2次[12]、1次0.5 μg/kg、1日2次[17]、1次3 μg/kg、1日3次[18]。除1项研究[5]未提及重组人干扰素α1b注射液的疗程外，其余研究的疗程分别为5～7 d[8，10-16，18-24，26-27，29-31]、3～5 d[17，25，28]。24项研究中，有7项研究[10，19，21-23，28，30]采用氧气驱动雾化吸入，2项研究[5，18]采用超声雾化吸入，7项研究[13-15，20，24，26，29]采用空气压缩雾化吸入，8项研究[8，11-12，16-17，25，27，31]未提及相关的雾化吸入方式。

2.3纳入研究的偏倚风险评价

4篇文献[8，12，17，23]具体描述了随机化方法，1篇文献[8]报道了病例失访情况，23篇文献[5，10-31]的结构数据具有完整性，24篇文献[5，8，10-31]不清楚是否实施分配隐藏以及是否对受试者和执行者实施盲法，24篇文献[5，8，10-31]不清楚是否选择性报告研究结果，其他偏倚来源也不清楚。

2.4Meta分析结果

2.4.1总有效率：14项研究[10-15，17，20，22，24-25，28，30-31]报道了2组患儿的总有效率，观察组和对照组分别纳入972例和959例患儿。各研究间无统计学异质性(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，观察组患儿的总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.20，95%CI=1.16～1.24，P<0.000 01)，见图1。

2.4.2治愈率：12项研究[10-12，15，17，19，20，23，27-28，30-31]报道了2组患儿的治愈率，观察组和对照组分别纳入患儿756例和749例。各研究间无统计学异质性(P=0.50，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，观察组患儿的治愈率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.37，95%CI=1.27～1.46，P<0.000 01]，见图2。

2.4.3住院时间：13项研究[5，13-16，20-22，24-26，28，31]报道了2组患儿的住院时间，观察组和对照组分别纳入患儿808例和790例。各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=98%)，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，观察组患儿的住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.67，95%CI=-2.65～-0.69，P=0.000 8)，见图3。

2.4.4临床症状或体征消失或缓解时间：Meta分析结果显示，观察组患儿的临床症状或体征消失或缓解时间均明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.4.5药品不良反应发生情况：17项研究[5，8，12-14，17，19-22，24-26，28-31]报道了药品不良反应发生情况，其中14项研究[5，13-14，17，19-22，24-26，28-30]中观察组和对照组患儿均无药品不良反应发生，其余3项研究[8，12，31]间无统计学异质性(P=0.59，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，2组患儿药品不良反应发生情况的差异无统计学意义(RR=0.71，95%CI=0.23～2.20，P=0.55)，见图4。

图1　2组患儿总有效率比较的Meta分析森林图Fig 1　Meta-analysis forest plot of total effective rate in two groups

图2　2组患儿治愈率比较的Meta分析森林图Fig 2　Meta-analysis forest plot of cure rate in two groups

图3　2组患儿住院时间比较的Meta分析森林图Fig 3　Meta-analysis forest plot of length of hospital stay in two groups

结局指标纳入研究/个病例数统计效应模型MD(95%CI)/dP咳嗽消失时间19[8,10-13,17-20,22-26,27-31]2515随机效应模型-1.83(-2.16～-1.50)<0.00001喘憋消失时间11[8,11-14,16,19,25,29-31]1668随机效应模型-1.41(-1.79～-1.02)<0.00001肺部啰音消失时间12[5,8,11-12,14,16,18,20,22,25,27,29]1497随机效应模型-1.81(-2.35～-1.27)<0.00001哮鸣音消失时间11[8,10-11,13,15,17,24,26-28,30]1368随机效应模型-1.21(-1.49～-0.94)<0.00001退烧时间8[5,12,16-18,20,28-29]1092随机效应模型-1.69(-2.14～-1.24)<0.00001喘憋缓解时间8[10,15,17,19,21-23,28]831随机效应模型-1.37(-1.63～-1.11)<0.00001气促缓解时间3[5,20,27]200随机效应模型-1.25(-2.26～-0.24)0.02气促消失时间2[24,26]262固定效应模型-1.39(-1.76～-1.02)<0.00001

图4　2组患儿药品不良反应发生情况比较的Meta分析森林图Fig 4　Meta-analysis forest plot of incidence of adverse drug reactions in two groups

2.5发表偏倚分析

以总有效率为指标，绘制倒漏斗图，结果显示，倒漏斗图对称性较好，提示结果受发表偏倚影响的可能性较小，见图5。

图5　总有效率的倒漏斗图Fig 5　Inverted funnel plot of total effective rate

本系统评价共纳入24个RCT(其中1个为多中心研究[8])，4个研究[8，12，17，23]采用随机数字表进行分组，其余研究未描述具体随机方法；所有研究均未提及分配隐藏和盲法。1个研究[8]报告了退出病例数，但有受试患儿脱落的研究[8]未进行意向性分析。纳入的文献总体质量不高，尚缺乏大样本、多中心的高质量临床研究。

3.2纳入文献的异质性

本系统评价纳入的文献存在一定的临床异质性，如对照组用药、使用的雾化吸入装置类型、重组人干扰素α1b注射液的剂量、雾化液体积、雾化时间和次数均存在差异，且部分次要结局指标，如住院时间和临床症状或体征缓解或消失时间的Meta分析结果存在显著的统计学异质性，虽进一步对重组人干扰素α1b注射液的用量、雾化液体积、雾化时间、对照组用药、雾化吸入频率和雾化装置进行亚组分析，但不能完全消除研究间的异质性，因此，需谨慎看待这部分结果。

3.3临床疗效和安全性评价

本系统评价结果显示，采用重组人干扰素α1b注射液雾化吸入辅助治疗的观察组患儿的总有效率、治愈率均明显高于对照组，差异有统计学意义，说明在常规治疗的基础上加用雾化吸入重组人干扰素α1b注射液，可以提高婴幼儿毛细支气管炎的治疗效果。其他次要结局指标，如住院时间，喘息、咳嗽缓解或消失时间和肺部湿性啰音或哮鸣音消失时间，观察组患儿均明显短于对照组，但研究间亦有显著的统计学异质性，结论需谨慎看待。本系统评价纳入的24个RCT中，有17项研究[5，8，12-14，17，19-22，24-26，28-31]对药品不良反应进行了报道，其中14项研究[5，13，14，17，19-22，24-26，28-30]中观察组和对照组均无药品不良反应发生。余下3项研究[8，12，31]：1项研究[31]中观察组1例患儿发生发热反应，予以物理降温，1 d后好转；1项研究[8]中对照组3例患儿发生腹泻、2例患儿发生发热，观察组2例患儿发生腹泻、1例患儿发生发热；1项研究[12]中对照组1例患儿发生轻度腹泻，但未影响治疗，自行缓解。2组患儿药品不良反应发生情况的差异无统计学意义(P>0.05)，且均未发现严重的药品不良反应，说明重组人干扰素α1b注射液用于婴幼儿毛细支气管炎具有较好的安全性。

3.4不足之处和局限性

(1)纳入的文献总体质量不高，故结论有待大样本、高质量的RCT进一步验证；(2)纳入的各项研究所使用的重组人干扰素α1b注射液的剂量、对照组用药、雾化装置、雾化液体积、雾化时间和雾化频率不一致，研究间存在明显的异质性。

总之，现有证据显示，在常规治疗的基础上加用重组人干扰素α1b注射液雾化吸入辅助治疗，可以提高婴幼儿毛细支气管炎的治疗效果，并可显著缩短患儿的住院时间和临床症状或体征缓解或消失时间，且未见严重药品不良反应发生。鉴于研究间存在显著的临床异质性，今后还需进一步细化研究重组人干扰素α1b注射液的剂量、雾化频率、雾化装置、对照组用药和雾化液体积等的影响，以期为临床提供更佳的证据。

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Efficacy and Safety of Recombinant Human Interferon α1b Injection Inhaling as Adjuvant Therapy for Bronchiolitis in Infants: A Systematic Review and Meta-analysis

CHEN Can1，2，MA Liping3，ZHANG Lei2，SHEN Sijing2，ZHAI Suodi1

(1.Dept.of Pharmacy, Peking University the Third Hospital, Beijing 100191, China; 2.Dept.of Pharmaceutical Administration and Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China; 3.Dept.of Pharmacy, Peking University Shougang Hospital, Beijing 100144, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically assess the efficacy and safety of recombinant human interferon α1b injection inhaling as adjuvant therapy for bronchiolitis in infants, so as to provide reference of evidence-based medicine for the clinical treatment. METHODS: Randomized controlled trails (RCTs) of interferon α1b inhaling for bronchiolitis in infants were searched through PubMed, Medline, EMBase, Cochrane library, VIP, CNKI, WanFang Database and CBM; RCTs were selected according to the inclusion and exclusion criteria. Related data were extracted and the meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. RESULTS: 24 RCTs were involved, including 2 961 patients. The meta-analysis revealed that the total effective rate of the observational group was higher than that of the control group(RR=1.20，95%CI=1.16-1.24，P<0.000 01)，and the cure rate was also higher than that of the control group(RR=1.37，95%CI=1.27-1.46，P<0.000 01); in addition, compared with control group, the observational group had a significantly shorter mean length of hospital stay(MD=-1.67，95%CI=-2.65 --0.69，P=0.000 8); and the remission or disappearance time of clinical symptoms (such as cough, wheezing, etc.) and signs in the observational group were significantly shorter than that in the control group, with statistically significant difference(P<0.05). There was no significant difference in incidence of adverse drug reactions between two groups(P>0.05). CONCLUSIONS: On the basis of conventional treatment, the use of interferon α1b atomization inhalation is conducive to improve the treatment effects for bronchiolitis in infants, which can significantly shorten the length of hospital stay, improve the cure rate with no severe adverse drug reactions. However, by the limitations of the quality of studies, the conclusion remains to be further verified by high quality, large samples and multiple center RCTs.

KEYWORDSInterferon α1b; Bronchiolitis; Infants; Systematic review; Meta-analysis

3讨论

3.1文献质量和证据强度

#通信作者：主任药师，教授，博士生导师。研究方向：临床药学与药物评价。E-mail：zhaisuodi@163.com

中图分类号R977

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)06-0806-05

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.06.032

(收稿日期：2015-12-22)

*硕士研究生。研究方向：临床用药评价与合理用药。E-mail：xiaogua_yu@163.com