替加环素治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染的临床疗效

张　鹏，李淑芸，杜云波，李超梁，陈炎堂

(中山大学附属江门市中心医院，广东 江门　529030)



替加环素治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染的临床疗效

张鹏，李淑芸，杜云波，李超梁，陈炎堂

(中山大学附属江门市中心医院，广东 江门529030)

[摘要]目的了解替加环素单药或联合用药治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)感染的临床疗效。方法选择某院重症监护病房(ICU)2013年1月—2014年6月CRAB医院获得性肺炎(HAP)和血流感染者，分析替加环素的治疗效果。结果25例患者，其中肺部感染21例，血流感染、肺部感染合并血流感染各2例。其中13例为多重耐药鲍曼不动杆菌(MDRAB)，10例为泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)。25株CRAB对替加环素的敏感率为84%。使用替加环素后患者白细胞计数、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)均呈逐渐下降趋势(均P<0.01)。临床有效率为68.00%(17/25)，细菌清除率66.67%(14/21)，30 d病死率为28.00%(7/25)；其中21例肺部感染患者的临床有效率为76.19%(16/21)，2例血流感染患者1例有效，2例肺部感染合并血流感染者死亡。结论替加环素对于CRAB HAP具有良好疗效，对血流感染的疗效不确切，仍需增大样本量进一步研究。

[关键词]替加环素；耐碳青霉烯；鲍曼不动杆菌；医院获得性肺炎；血流感染

[Chin J Infect Control，2016，15(6)：380-383]

鲍曼不动杆菌属于条件致病菌，是目前我国医院感染的主要致病菌之一，该菌具有强大的获得耐药性及克隆传播能力[1]。多重耐药鲍曼不动杆菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)及泛耐药鲍曼不动杆菌(extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii，XDRAB)正呈逐年增加趋势，引起大量学者及临床医生的高度重视。随着碳青霉烯类抗生素临床应用的增多，既往曾是治疗鲍曼不动杆菌感染的一线药物，现越来越多产生耐药。2012年鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中[2]，替加环素被推荐用于MDRAB、XDRAB感染的治疗。迄今为止，国内对于使用替加环素治疗耐药鲍曼不动杆菌感染的研究较少,本研究主要目的是回顾性分析替加环素对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii，CRAB)感染的临床疗效。

1对象与方法

1.1研究对象纳入标准：2013年1月—2014年6月中山大学附属江门中心医院重症监护病房(intensive care unit，ICU)收治的CRAB医院获得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)和血流感染患者，采用替加环素单药或联合用药治疗。排除标准：年龄<18岁；替加环素治疗<5 d；污染或定植菌。

1.2相关定义和诊断标准CRAB是指对亚胺培南或美罗培南耐药的鲍曼不动杆菌,HAP及血流感染参考卫生部制定的诊断标准[3]。

1.3数据收集收集患者年龄、性别、原发病、感染部位、APACHE II评分、白细胞计数(WBC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、用药方案、药敏试验结果、临床疗效、细菌清除情况等资料。

1.4临床疗效痊愈：临床感染症状、体征、实验室和细菌学检查均完全恢复正常；显效：病情明显改善，但上述4个项目中仍有1项未能完全恢复正常；进步：感染症状、体征有所改善，实验室检查尚未恢复正常，细菌培养仍为阳性；无效：治疗后病情未见好转甚至加重，需改用其他抗菌药物。其中痊愈和显效均为有效。

1.5细菌学疗效分为清除、未清除、替换和再感染4个疗效。清除：治疗后连续2次细菌学培养阴性；未清除：治疗后细菌培养鲍曼不动杆菌仍为阳性；替换：治疗后细菌学培养鲍曼不动杆菌被清除，但培养到其他无临床感染症状且不需要治疗的细菌；再感染：治疗后鲍曼不动杆菌细菌学培养阴性，但培养出一种需要治疗的新病原菌。

1.6药敏试验采用美国BD公司生产PHOENIX-100型全自动细菌鉴定和药敏测试系统进行细菌鉴定和药敏试验。参考四环素折点，将替加环素最低抑菌浓度(MIC)≤2 μg/mL定义为敏感；2 μg/mL

1.7用药方法替加环素(辉瑞公司，商品名：泰阁，规格：50 mg/瓶) 首剂100 mg，随后50 mg/12 h静脉滴注，疗程≥5 d。头孢哌酮/舒巴坦(辉瑞公司，商品名：舒普深，规格：1.5 g/瓶，头孢哌酮/舒巴坦=2∶1)3.0 g/8 h静脉滴注，疗程≥5 d。

1.8统计学方法应用SPSS 16.0统计软件进行统计分析，采用重复测量方差分析，P≤0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料共获得29例HAP和血流感染患者使用替加环素，其中2例因不符合CRAB感染诊断标准而予以排除，2例因替加环素使用<5 d而予以排除，最终入选病例25例。其中男性12例，女性13例，年龄30～83岁，平均年龄(59.12±14.29)岁， APACHE II评分(22.16±4.02)分。肺部感染21例，血流感染、肺部感染合并血流感染各2例。所有患者均接受过气管插管、机械通气治疗，并留置深静脉导管。12例(48.00%)患者感染前1个月曾使用碳青霉烯类抗生素。25例患者中，同时培养出铜绿假单胞菌4例，金黄色葡萄球菌3例，表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、粪肠球菌各1例。

2.2体外药敏结果入选者感染菌株均为CRAB，其中13例为MDRAB，10例为XDRAB，药敏结果详见表1。

2.3炎症指标结果使用替加环素后，患者血WBC、CRP、PCT均呈下降趋势，差异均有统计学意义(均P<0.01)。见表2。

表125株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的药敏结果(株，%)

Table 1Antimicrobial susceptibility testing results of 25 isolates ofAcinetobacterbaumannii(No. of isolates,%)

抗菌药物耐药中介敏感哌拉西林25(100.00)0(0.00)0(0.00)哌拉西林/他唑巴坦16(64.00)1(4.00)8(32.00)氨苄西林/舒巴坦10(40.00)1(4.00)14(56.00)头孢他啶18(72.00)0(0.00)7(28.00)头孢吡肟18(72.00)0(0.00)7(28.00)头孢哌酮/舒巴坦9(36.00)2(8.00)14(56.00)亚胺培南25(100.00)0(0.00)0(0.00)美罗培南25(100.00)0(0.00)0(0.00)阿米卡星15(60.00)2(8.00)8(32.00)庆大霉素25(100.00)0(0.00)0(0.00)替加环素2(8.00)2(8.00)21(84.00)左氧氟沙星19(76.00)1(4.00)5(20.00)环丙沙星19(76.00)1(4.00)5(20.00)复方磺胺甲口恶唑10(40.00)1(4.00)14(56.00)多粘菌素E0(0.00)0(0.00)25(100.00)

指标治疗前治疗3d治疗7dFPWBC(×109/L)18.72±3.2717.40±4.6613.40±5.129.82<0.001CPR(mg/L)99.24±36.0688.12±37.5059.84±48.406.13<0.001PCT(ng/mL)3.42±1.842.72±1.681.40±1.638.87<0.001

WBC、CPR、PCT：治疗前vs治疗3 d，P值分别为0.30、0.34、0.16；治疗前vs治疗7 d，均P<0.01; 治疗3 d vs治疗7 d，P值分别为0.00、0.02、0.01

2.4临床及细菌学疗效单纯MDRAB使用替加环素单药治疗，XDRAB或CRAB合并铜绿假单胞菌感染者使用替加环素+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗。替加环素使用时间为7～20 d，平均(11.04±3.08)d。患者临床有效率为68.00%，细菌清除率为66.67%。30 d病死率为28.00%(7/25)，其中2例肺部感染合并血流感染者均死亡。见表3。

表3替加环素单药或联合用药治疗CRAB感染的临床与细菌学疗效(%)

Table 3Clinical and bacteriological efficacy of tigecycline alone or in combination with other antimicrobials in treating CRAB infection(%)

感染类型临床有效率细菌清除率肺部感染76.19(16/21)72.22(13/18)血流感染50.00(1/2)50.00(1/2)肺部感染+血流感染0.00(0/2)0.00(0/1)合计68.00(17/25)66.67(14/21)

注：4例患者因故未复查细菌培养

2.5药物不良反应所有入选者无明显药物不良反应，无因药物不良反应而停止用药的患者。

3讨论

鲍曼不动杆菌可引起肺部、中枢神经系统、血液、泌尿系统、皮肤软组织等部位的医院感染[4]，而最常见的部位是肺部。鲍曼不动杆菌是HAP，尤其是呼吸机相关肺炎(VAP)重要的致病菌。该菌高发于危重患者，是ICU医院感染的主要致病菌。碳青霉烯类及β-内酰胺类曾经是治疗鲍曼不动杆菌的一线用药，但随着这些药物的临床广泛使用，目前鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率呈逐年升高，临床上CRAB屡见不鲜。根据2011年中国CHINET细菌耐药性监测网数据[5]显示，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率均>60%；对头孢哌酮/舒巴坦和米诺环素的耐药率也高达39.10%和27.30%，对其他测试药的耐药率多>50%，而对多粘菌素B和多粘菌素E的敏感率均>90%。目前，多粘菌素在国内暂无上市产品，而且具有肾毒性及神经毒性，故替加环素被认为是治疗CRAB为数不多的药物之一。

替加环素在中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中被推荐用于MDRAB及XDRAB感染的治疗[2]。多项体外试验表明，替加环素具有良好的体外抗鲍曼不动杆菌活性[6]。本研究使用替加环素治疗CRAB感染者，其中13例为MDRAB感染，10例为XDRAB感染。25株CRAB对替加环素的敏感率为84%，高于其他抗菌药物(多粘菌素除外)。然而由于其组织分布广泛，血药浓度、脑脊液浓度低，常需与其他抗菌药物联合应用。本研究根据药敏结果对于单纯MDRAB感染者，使用替加环素单药治疗，对于XDRAB感染或者合并有铜绿假单胞菌感染者，则使用替加环素联合头孢哌酮/舒巴坦进行治疗。

PCT是降钙素前体物质，在健康成人PCT血清水平极低[7](<0.1 ng/mL)，是细菌感染时严重炎症状态的早期标志物，与疾病的严重程度呈正相关，随着疾病的好转会逐渐下降。孙成栋等[8]认为，PCT、CRP作为炎症指标，具有反映全身感染程度、指导使用抗菌药物、评价疗效及判断预后的作用。WBC则是传统的炎症指标，对判断感染程度有重大意义。本研究显示，使用替加环素后患者血WBC、CRP、PCT均呈逐渐下降趋势，说明替加环素治疗CRAB感染具有良好效果。

国内外多项研究表明，替加环素对CRAB具有良好的体外抗菌活性，但最终仍需临床实践证实。本研究25例CRAB感染者的临床有效率为68.00%(17/25)，细菌清除率为66.67%，30 d病死率为28%。Metan等[9]的回顾性研究中，21例CRAB感染者接受替加环素治疗，临床疗效有效率为80.95%(17/21)，高于本组研究结果；30 d病死率为19.05%，低于本组研究结果。亦有研究[10-12]表明，替加环素治疗HAP的临床有效率为69%～88%，细菌清除率为80%，与本组研究结果接近。

目前，使用替加环素治疗鲍曼不动杆菌血流感染仍存在争议，由于替加环素血液中浓度低(最高浓度为0.63～0.87 mg/L)，影响替加环素在血流感染治疗中的作用。本研究中，4例CRAB血流感染，其中2例是肺部感染合并血流感染，仅1例治疗成功，由于入选例数少，不能完全说明问题。对比国外文献报道，替加环素治疗血流感染也有良好效果，Poulakou等[10]报道，替加环素治疗血流感染的临床成功率为80%，细菌清除率为80%，高于本研究结果。另外，Scheetz等[13]提出，由于替加环素血液浓度低，予增加其治疗剂量以提高血液中的浓度，可能对CRAB血流感染具有更好的疗效，但仍需更多临床试验予以证实。本研究血流感染病例数太少，仅为临床提供有限的参考依据。

替加环素是目前治疗CRAB感染为数不多的药物之一，对CRAB肺部感染具有良好效果，并且药物不良反应少。而对CRAB血流感染的疗效尚不确切，针对替加环素血液浓度低，可尝试联合用药增加疗效，或增加其治疗剂量以提高血液中的浓度，但仍需要更多临床试验予以证实。

[参 考 文 献]

[1]Peleg AY, Seifert H, Paterson DL.Acinetobacterbaumannii: emergence of a successful pathogen[J]. Clin Microbiol Rev, 2008,21(3):538-582.

[2]陈佰义，何礼贤，胡必杰，等. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中华医学杂志，2012,92(2):76-85.

[3]中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准(试行)[J].中华医学杂志， 2001,81(5)：314-320.

[4]Munoz-Price LS, Robert AW.Acinetobacterinfection[J]. N Engl J Med, 2008, 358:1271-1281.

[5]胡付品，朱德妹，汪复，等. 2011年中国CHINET细菌耐药性监测[J]．中国感染与化疗杂志，2012,12(5)：321-329.

[6]邵海连，汪定成，郭静，等.多重耐药鲍曼不动杆菌体外活性分析[J]．中国感染控制杂志，2013,13(3)：138-140.

[7]Maruna P, Nedelníková K, Gürlich R. Physiology and genetics of procalcitonin [J]. Physiol Res, 2000, 49(Suppl 1):S57-S61.

[8]孙成栋，刘斯，李真，等.医院获得性肺炎重症患者辅助性T细胞亚群和降钙素原变化及相关性分析[J]．中国危重病急救医学，2012,24(2)：100-102.

[9]Metan G, Alp E, Yildiz O, et al. Clinical experience with tigecycline in the treatment of carbapenem-resistantAcinetobacterinfections [J]. J Chemother, 2010, 22(2):110-114.

[10] Poulakou G, Kontopidou FV, Paramythiotou E,et al. Tigecycline in the treatment of infections from multi-drug resistant gram-negative pathogens[J].J Infect, 2009, 58 (4):273-284.

[11] Schafer JJ,Goff DA,Stevenson KB,et al. Early experience with tigecycline for ventilator-associated pneumonia and bacteremia caused by multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii[J].Pharmacotherapy,2007,27(7):980-987.

[12] Curcio D, Fernández F, Vergara J,et al. Late onset ventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistantAcinetobacterspp.:experience with tigecycline[J]. J Chemother,2009,21(1):58-62.

[13] Scheetz MH,Qi C,Warren JR,et al. In vitro activities of various antimicrobials alone and in combination with tigecycline against carbapenem-intermediate or-resistantAcinetobacterbaumannii[J]. Antimicrobial Agents Chemother, 2007, 51 (5):1621-1626.

(本文编辑：周鹏程)

Clinical efficacy of tigecycline in the treatment of infection with carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii

ZHANGPeng,LIShu-yun,DUYun-bo,LIChao-liang,CHENYan-tang

(JiangmenCentralHospital,SunYat-senUniversity,Jiangmen529030,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate clinical efficacy of tigecycline alone or in combination with other antimicrobials in treating infection caused by carbapenem-resistantAcinetobacterbaumannii(CRAB). MethodsPatients with hospital-acquired pneumonia (HAP) and/or bloodstream infection in the intensive care unit of a hospital between January 2013 and June 2014 were selected, efficacy of tigecycline treatment was analyzed. ResultsOf 25 patients with CRAB infection, 21 were with HAP, 2 with bloodstream infection, and 2 with both HAP and bloodstream infection. 13 cases were multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii(MDRAB), 10 cases were extensively drug-resistantAcinetobacterbaumannii(XDRAB). The susceptibility rate of 25 CRAB isolates to tigecycline was 84%. After treated with tigecycline, white blood cell count(WBC), C-reactive protein (CRP), and procalcitonin (PCT) all significantly decreased (all P<0.01). The clinical effective rate, bacterial clearance rate, and 30-day mortality were 68.00% (17/25), 66.67%(14/21), and 28.00% (7/25) respectively; effective rate of 21 cases of HAP was 76.19% (16/21), 1 case of bloodstream infection was effective, 2 cases of HAP combined bloodstream infection died. ConclusionTigecycline is effective in the treatment of HAP caused by CRAB, but the therapeutic effect on bloodstream remains uncertain, further research is needed.

[Key words]tigecycline；carbapenem；Acinetobacterbaumannii；hospital-acquired pneumonia；bloodstream infection

[收稿日期]2015-09-18

[基金项目]广东省医学科研基金(A2012726)

[作者简介]张鹏(1982-)，男(汉族)，广东省江门市人，主治医师，主要从事重症医学研究。 [通信作者]杜云波E-mail：13822348396@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.004

[中图分类号]R181.3+2

[文献标识码]A

[文章编号]1671-9638(2016)06-0380-04

·论著·