RTE对病毒性肝炎肝纤维化分级诊断的meta分析

刘 刚，李孟天，丰锦春，张士杰，吴向未，孙 红，彭心宇



RTE对病毒性肝炎肝纤维化分级诊断的meta分析

刘 刚1，李孟天1，丰锦春1，张士杰2，吴向未2，孙 红2，彭心宇2

【摘要】目的 运用meta分析方法评价实时组织弹性成像技术（real-time tissue elastography，RTE）对病毒性肝炎肝纤维化分级诊断的准确性。方法 系统检索国内外多个文献数据库，收集RTE评价病毒性肝纤维化的相关文献，根据QUADAS-2量表对纳入文献行质量评价；根据METAVIR分级法，选取F≥1，2，3，4级作为肝纤维化的截断值，采用双变量随机效应模型，合并敏感度和特异度，绘制SROC曲线，计算曲线下面积，漏斗图观察发表偏倚情况。结果 共纳入17篇RTE诊断文献，总计2238例受试者，中位数年龄44.60岁，男性占比55.60％；各组别敏感度的异质性卡方检验结果如下：F≥2组，Χ2=24.38，P=0.0589；F≥3组，Χ2=69.53，P＜0.001；F≥4组，Χ2=35.59，P=0.0003。各组别特异度异质性的卡方检验结果如下：F≥2组，Χ2=47.76，P＜0.001；F≥3组，Χ2=83.42，P＜0.001；F≥4组，Χ2=42.11，P=0.0001。合并敏感度和合并特异度分别为：F≥2：0.79、0.76；F≥3：0.72、0.73；F≥4：0.76、0.82；各分级相对应的综合受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别：0.866、0.859、0.864。结论 RTE对慢性肝炎肝纤维化分级诊断具有一定价值，但尚不能取代肝穿刺活检技术。

【关键词】肝纤维化；肝硬化；实时组织弹性成像

肝炎病毒引起的肝纤维化，是造成肝硬化及原发性肝癌的重要病因。目前，肝纤维化评估被普遍用于慢性肝脏疾病的诊断和治疗决策的制定［1］。研究显示不同阶段的肝病患者的预后有较大差异，早期积极的干预可以逆转肝纤维化的发展［2］。肝穿刺活检（liver biopsy，LB）是医学界公认的诊断肝纤维化的“金标准”［3］。但因其属于有创性检查，易引起穿刺出血，疼痛等并发症，甚至死亡［4］；此外，还存在不同病理医师间的主观诊断误差和穿刺样本可能误差等。RTE作为新兴超声诊断技术，具有客观、无创、快速、重复性高等优点。其诊断方法包括，弹性比（elastic ratio）、弹性指数（elastic index）、弹性评分（elaticity score）、肝纤维化指数（liver fibrosis index，LFI）等［5-21］。目前，不同研究机构针对RTE分级诊断肝纤维化结果尚存在争议［5-21］。为了更好地了解RTE对肝纤维化分期的诊断效能，本研究对RTE用于慢性病毒性肝炎肝纤维化分级诊断的相关文献进行系统性评价。

1　资料与方法

1.1文献检索策略 由两位研究者独立检索自2005-01-01至2015-10-31发表的关于RTE技术应用在慢性病毒性肝炎肝纤维化分级诊断中的文献。外文数据库包括PubMed、Springer和Embase数据库；中文数据库包括中国知网（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、万方数据、中国期刊全文数据库（Chinese Journal Full-Text Database，CJFD）、中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）。主要英文检索词为liver cirrhosis、RTE、elasticity imaging、viral hepatitis，再通过chronic hepatitis B、chronic hepatitis C、liver fibrosis（cirrhosis）、liver diseases等检索词进一步筛选；中文检索词为：RTE、病毒性肝炎、肝纤维化。

1.2文献纳入排除标准 纳入标准：（1）中文或英文原创论著，研究对象为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）和/或慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者，或研究对象亚组中有这类患者；（2）肝组织病理学诊断结果，以LB为金标准，并采用METAVIR分级法［F0：无纤维化；F1：汇管区纤维化但无纤维间隔；F2：汇管区纤维化伴少量纤维间隔；F3：大量纤维间隔形成（间隔纤维化）；F4：肝硬化。明显纤维化是F2等级及以上］［22］；若研究中未采用METAVIR分级法，应确保采用相近病理分级方法；（3）研究数据结果需采用四格表展示。排除标准：（1）重复发表的文献，选择纳入患者总数较大者；（2）无法提取文献数据者及无法获取全文者；（3）文献中病例数少于30例；（4）研究对象合并自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等其他肝脏疾病者。1.3 资料提取 其中提取资料包括文献研究作者、国家或地区、发表期刊、发表时间、研究对象样本量、病因、年龄、性别、RTE检查相关数据及统计分析需要的各项参数包括：真阳性数、假阳性数、真阴性数、假阴性数等。截断值设定：F≥1指RTE能将F0与F1-F4级诊断明确，F≥2指将F0/F1与F2-F4诊断明确，F≥3指将F0-F2与F3、F4诊断明确，F≥4指将F0-F3级与F4级诊断明确。由两位研究人员独立提取并统计相关临床资料，绘制表格。若两位研究者对文献观点出现分歧，由第三位研究者与前两者协商解决。

1.4文献质量评价 根据诊断性试验质量评价量表（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS-2）［23］，纳入文献的风险评估与临床适用性问题风险以“高”、“低”或“风险不明确”来评价。

1.5统计学处理 采用双变量随机效应模型［24］，计算纳入文献的合并敏感度、合并特异度、合并诊断比值比（diagnositic odds ratio，DOR）及95％置信区间（confidence interval，CI），并进行综合受试者工作特性曲线（summary receiver operating characteristic，SROC）拟合分析，获得曲线下面积（area undercurve，AUC）；通过Χ2检验，研究数据结果间的异质性，以P＜0.05为差异具有统计学意义。采用Deek's漏斗图（以P＜0.1为差异具有统计学意义）［25］，评估发表偏倚情况。

2　结果

2.1文献筛检和质量评价 按照预先制订的检索策略，初步检索得到相关中英文文献1152篇，经筛选最终17个研究纳入meta分析（表1）［5-21］。其中中文文献2篇，英文文献15篇；来自中国的研究7篇，日本的研究5篇，韩国的研究2篇，意大利的研究2篇，德国的研究1篇；RTE评价肝纤维化方法：采用弹性评分者3篇，弹性指数2篇，弹性比4篇，LFI 8篇。文献质量评价依据QUADAS-2标准（表2）。

2.2统计分析 本研究纳入17篇文献，受试者共2238例，中位数年龄44.60岁，最小年龄35.40岁，最大年龄65.50岁；男性占55.60％。肝组织纤维化程度的病理分期均采用METAVIR分级法。按不同肝纤维化等级分组，各组文献数量分别为：F≥1组，2篇；F≥2组，16篇；F≥3组，10篇；F≥4组，15篇；因F≥1组别文献数较少（仅2篇），不宜进行meta分析。

各组别敏感度的异质性结果如下：F≥2组，Χ2（15）=24.38，P=0.059；F≥3组，Χ2（9）=69.53，P＜0.001；F≥4组，Χ2（14）=35.59，P=0.0003。各组别特异度异质性卡方检验结果如下：F≥2组，Χ2（15）=47.76，P＜0.001；F≥3组，Χ2（9）=83.42，P＜0.001；F≥4组，Χ2（14）=42.11，P=0.0001。上述提示，各组的敏感度与特异度结果均存在较强的异质性，故采用随机效应模型来合并敏感度与特异度。根据不同组别的敏感度、特异度数据结果见表2。

2.3双变量随机效应模型 采用双变量随机效应模型，分析数据得到各组的合并敏感度及95％CI：F≥2组，DOR（95％CI）=0.79（0.76～0.81）；F≥3，DOR（95％CI）=0.72（0.68～0.76）；F≥4，DOR（95％CI）=0.76（0.71～0.80）。同样处理方法计算得到合并特异度及95％CI为：F≥2组，DOR（95％CI）=0.76（0.73～0.78）；F≥3，DOR（95％CI）=0.73（0.70～0.76）；F≥4组，DOR（95％CI）=0.82（0.80～0.84）。计算合并DOR和拟合SROC曲线下面积及95％CI：F≥2，12.55（8.50～18.52）、0.85（0.81～0.87）；F≥3，14.52（4.53～46.50）、0.85（0.81～0.88）；F≥4，14.48（10.08～29.07）、0.87（0.84～0.90），见图1。

表1 17篇纳入文献的基本特征

表2 meta分析中所纳入文献的风险评估、临床适用性问题及RTR分级诊断病毒性肝炎肝纤维

2.4发表偏倚 RTE诊断肝纤维化各级（F≥2，F≥3，F≥4）相应漏斗图对称性结果为：F≥2，t=0.58，P=0.573；F≥3，t=2.09，P=0.070；F≥4，t=1.39，P=0.187。可见，RTE诊断F≥2及F≥4级肝纤维化时，漏斗图基本对称，无明显发表偏倚，研究结果的稳定性较好；而RTE诊断F≥3级肝纤维化时，Deek's漏斗图不对称，存在发表偏倚，研究结果稳定性差，诊断准确性有过高估计的可能，见图2。

3　讨论

诊断性meta分析是通过综合多个研究，无形中扩大了样本含量，从而得到对待评价试验诊断效能可信度较高的综合结论。关于RTE分级诊断肝纤维化，各机构的结论不一。通过本meta分析，按照AUC标准判断RTE诊断价值：AUC≤50％表明诊断试验无意义；50％＜AUC≤70％表明诊断的准确率较低；70％＜AUC≤90％表明诊断的准确率中等；AUC＞90％表明诊断的准确率较高，即越接近于1（曲线越接近左上角）表明诊断准确率越高；本研究结果显示对于评价肝纤维化组别F≥2、F≥3组和F≥4组AUC分别为0.85、0.85、0.87；提示RTE对慢性病毒肝炎肝纤维化分级诊断的准确率中等，尚未达到较高准确率水平。尚不能通过无创新技术RTE来取代肝穿刺活检技术，分级诊断肝纤维化程度。对于已明确病毒性感染肝病患者，RTE有助于明显肝纤维化（F≥2）患者的检出，以便决定是否行抗病毒治疗；而RTE对于肝硬化（F≥4）诊断，是监测门脉高压、腹水、肝性脑病等严重并发症的重要依据。

本研究结果与国外相关瞬时弹性成像（transient elastography，TE）分级诊断肝纤维化的meta分析结果相近［26］；但对比TE分级诊断肝纤维化，肝硬化（F≥4）期，合并敏感度和合并特异度分别为DOR（95％CI）=0.89（0.80～0.94）、DOR（95％CI）=0.76（0.82～0.91），而RTE诊断合并敏感度和合并特异度分别为DOR（95％CI）=0.76（0.71～0.80）、DOR（95％CI）=0.82（0.80～0.84），较前者诊断准确性略差。

Deek's漏斗图结果显示，RTE对于明显肝纤维化（F≥2）、肝硬化（F≥4）组诊断的结果稳定性较高。而RTE诊断（F≥3）期，存在较明显发表偏移，考虑与没有统计学意义的小样本试验未被发表或待发表有关。因此，后期应加入更多高质量的研究文献，提高RTE诊断的可信度。

图1　RTE分级诊断肝纤维化的不同组别的SROC曲线

图2　漏斗图展示的是以样本量（sample size）和效应量估计（effect-size estimate）分别为纵横轴的二维图

QUADAS-2量表提示，部分研究未说明RTE诊断试验与金标准检测过程是否采用盲法，影响总体结果可信度；另外，各机构所采用的RTE诊断方法不统一；仅就使用弹性评分系统的三项研究，其评分方式也各有不同；而使用弹性比的研究中，其对比的正常组织有选择肋间肌肉、临近病变组织的周围肝内大血管及肝内胆管系统，因参照标准不同，同类研究的结果也有差异。因此，建议标准化RTE诊断肝纤维化的诊断方法，从而缩小研究间的选择方法误差，从而提供更加准确的研究结果，为临床提供更加合理的循证依据。本meta分析为了提高RTE诊断肝纤维化的准确度，仅对目前临床上作为引起肝纤维化的主要病因病毒性肝炎（HBV/HCV）的RTE分级诊断结果做系统评价，尚有其他肝脏疾病如酒精性、脂肪肝等引发肝纤维化者排除在外，有待更大数据量统计试验进一步论证RTE针对全部病因肝纤维化病情分级诊断疗效如何。

本研究表明，RTE对于早期及明显肝纤维化分级诊断准确率中等，尚处于初级研究阶段。在实际临床应用中，可作为动态监测肝纤维化病情的无创性技术，对早期症状轻微甚至无明显不适患者作为排除检查时使用，对于已明确病理诊断的肝纤维化进展期的患者，RTE检查亦可作为常规动态监测及随访检查手段。但无创新技术RTE尚不能取代肝穿刺活检技术，单独诊断肝纤维化程度。

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（2016-03-21 收稿2016-06-01 修回）

（责任编辑郭 晓）

Diagnostic accuracy of hepatic fbrosis stage by Real-Time Tissue Elastography with viral hepatitis：a meta-analysis

LIU Gang1，LI Mengtian1，FENG Jinchun1，ZHANG Shijie2，WU Xiangwei2，SUN Hong2，and PENG Xinyu2. 1.School of Medicine，Shihezi Univerisity，Xinjiang Uygur Autonomous Region，Shihezi 832000，China； 2. Department of Hepatobiliary Surgery，First Affiliated Hospital of Medical College of Shihezi University，X injiang Uyghur Autonomous Region，Shihezi 832000，China Corresponding author：PENG Xinyu，E- mail：pengxinyu2000@sina.com

【Abstract】Objective To evaluate the overall accuracy of real-time tissue elastography（RTE）for the staging of liver fibrosis with viral hepatitis by meta-analysis.Methods Systematic retrieval of domestic and foreign literature database for both original Chinese and English-language articles about RTE for the staging of liver fibrosis with viral hepatitis.The quality of studies included in this study were assessed using the Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy included in Systematic Review（QUADAS-2）.For each cut-off stage of fibrosis，i.e.，F≥1，F≥2，F≥3，and F≥4（METAVIR），a bivariate random effects model were used to obtain overall sensitivity and specificity，summary receiver operating characteristic（SROC）curve was performed and the area under the curve（AUC）was calculated，the risk of publication bias was judged by funnel plots.Results 1152 articles related were searched，of which 17 studies used in the meta-analysis.A total of 2238 participants were included，the median age was 44.60 and 55.60％ of the subjects were men.The chi-square tests of heterogeneity for sensitivity were all significant（Χ2=24.38，P=0.0589 for F≥2；Χ2=69.53，P＜0.001 for F≥3；Χ2=35.59，P=0.0003 for F≥4.），as were the tests for heterogeneity of specificity（Χ2=47.76，P＜0.001 for F≥2；Χ2=83.42，P＜0.001 for F≥3；Χ2=42.11，P=0.0001 for F≥4）.The significant heterogeneity in both sensitivity and specificity warrants the use of a random-effects model.Summary of sensitivity and specificity were 0.79 and 0.76 for F≥2，0.72 and 0.73 for F≥3，and 0.76 and 0.82 for F≥4，respectively.And the area under curve（AUC）of summary receiver operating characteristic（SROC）curve of F≥2 is 0.866，F≥3，0.859；F≥4，0.864，respectively.Conclusions RTE has certain value for the diagnosis of liver fibrosis grading in chronic hepatitis，but cannot replace liver biopsy technique.

【Key words】liver fibrosis；liver stiffness；real-time tissue elastography

【中国图书分类号】R575.2

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.06.003

基金项目：国家科技援疆专项（2014AB051）

作者简介：刘 刚，在读硕士研究生，E-mail：ron_33852453@163.com

作者单位：1.832000，石河子大学医学院； 2.832000，石河子大学医学院第一附属医院肝胆外科

通讯作者：彭心宇，E-mail：pengxinyu2000@sina.com