神经科重症病房老年脑卒中相关性肺炎患者认知功能障碍发病机制

朱　刚　余　成　钟　平　汪国胜　刘　彬　刘　宝　马争飞

(宿州市立医院神经重症监护室，安徽　宿州　230000)

神经科重症病房老年脑卒中相关性肺炎患者认知功能障碍发病机制

朱刚余成1钟平汪国胜刘彬刘宝2马争飞

(宿州市立医院神经重症监护室，安徽宿州230000)

〔摘要〕目的探讨神经科重症病房老年脑卒中相关性肺炎患者认知功能障碍的发病机制。方法收集该院2014年1月至2015年6月在神经科重症病房诊治的老年脑卒中相关性肺炎认知功能障碍患者40例，以同期健康体检者40例为对照组，老年肺炎患者40例设为肺炎组。分析各组受试者认知功能评分及血清中Wnt/β-catenin通路蛋白及细胞凋亡蛋白和氧化还原酶类水平的变化。结果认知患者认知功能指标记忆能力评分、注意力评分和计算能力评分均明显下降(P<0.01)，且血清中Wnt、APC、Axin及GSK-3β蛋白水平明显高于对照组和肺炎组受试者(P<0.01)；同时，患者血清中天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)2、Caspase6、Bax和丙二醛(MDA)水平明显升高，而Bcl2、超氧化物歧化酶(SOD)、还原型谷胱甘肽(GSHpx)和过氧化氢酶(CAT)水平明显降低。结论神经科重症病房老年脑卒中相关性肺炎患者易发生认知功能障碍，且可能与激活的Wnt/β-catenin信号通路和细胞凋亡过程相关。

〔关键词〕认知功能障碍；脑卒中；肺炎；Wnt/β-catenin信号通路；细胞凋亡

老年脑卒中患者由于机体免疫功能降低和多脏器功能减退，容易受到病原菌的感染而发生肺炎综合征〔1～4〕。脑卒中后患者通常发生认知功能障碍，影响其对社会和生活的适应性，并可能引起抑郁、焦虑等，不利于患者的预后〔5〕。但是，目前关于神经科重症病房老年脑卒中相关性肺炎患者认知功能障碍的发生机制尚不明确。Wnt/β-catenin信号通路是细胞内普遍发生的影响细胞增殖、分化发育及神经系统功能的通路，且可以作为药物治疗相关疾病的潜在靶点〔6〕。本研究对神经科重症病房老年脑卒中相关性肺炎患者认知功能障碍发病机制进行分析，为临床诊断和治疗提供参考。

1资料与方法

1.1临床资料对我院2014年1月至2015年6月诊治在神经科重症病房诊治的老年脑卒中相关性肺炎认知功能障碍患者40例(认知功能障碍组)进行分析，以本院同期健康体检者40例为对照组，老年肺炎患者40例设为肺炎组。各组受试者性别比例、平均年龄等一般资料无统计学差异，具有可比性(P>0.05)。

1.2检测指标对各组受试者的认知功能评分(记忆力、计算能力和注意力进行评分)进行分析，并分析各组受试者血清中Wnt、APC、Axin及GSK-3β水平，检测各组受试者血清中细胞凋亡相关蛋白天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)2、Caspase6及Bax/Bcl2水平及丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSHpx)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)水平。

1.3试剂及方法Wnt、APC检测试剂盒购自Sigma Aldrich公司；Axin及GSK-3β检测试剂盒购自Abcam公司；Caspase2及Caspase6蛋白检测试剂盒购自Omega公司；Bax及Bcl2蛋白检测试剂盒购自R&D公司；SOD、MDA、CAT及GSHpx蛋白检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。所有操作过程均按照说明书进行。

1.4认知功能评分采用脑简易精神状况检测评分量表对各组受试者进行评分，包括记忆力评分、注意力评分以及计算力评分。

1.5统计学处理采用SPSS18.0软件行单因素方差分析。

2结果

2.1各组受试者认知功能评分认知功能障碍组患者认知功能指标记忆力评分、注意力评分和计算能力评分均明显下降，且与对照组和肺炎组比较有显著差异(P<0.01)，见表1。

2.2Wnt/β-catenin通路蛋白分析认知功能障碍组患者血清中Wnt、APC、Axin及GSK-3β蛋白水平明显高于对照组和肺炎组受试者(P<0.01)，见表2。

2.3各组患者异常的细胞凋亡相关蛋白分析认知功能障碍组患者血清中促进凋亡蛋白Caspase2、Caspase6及Bax蛋白水平明显高于对照组和肺炎组受试者，而抑制凋亡Bcl2蛋白水平明显降低，差异存在统计学意义(P<0.01)，见表3。

表1　各组认知功能评分比较，分)

与对照组相比：1)P<0.05，2)P<0.01；与肺炎组相比：3)P<0.05，4)P<0.01；下表同

表2　各组患者异常的Wnt/β-catenin通路

表3　各组患者异常的细胞凋亡相关蛋白分析±s,n=40)

2.4各组患者血清中氧化还原酶水平变化分析认知功能障碍组患者血清中MDA水平明显升高，而GSHpx、SOD和CAT水平明显降低(P<0.01)，见表4。

表4　各组患者血清中氧化还原酶水平分析±s,n=40)

3讨论

认知功能障碍是大脑获取知识和智能加工发生异常的病理状态，并可能伴有失语、失行等。认知功能障碍是神经及脑疾病诊断和治疗中的重要课题。本研究发现，神经科重症病房老年脑卒中相关性肺炎患者易发生认知功能障碍，且可能与激活的Wnt/β-catenin信号通路和细胞凋亡过程相关。

Wnt/β-catenin信号通路参与了多种神经系统疾病及脑组织异常的发生过程，且可能作为药物干预疾病发展的潜在靶点〔7,8〕。在研究Wnt/β-catenin通路对大鼠脑出血保护作用的研究中发现，通过活化Wnt1、抑制GSK-3β可引起β-catenin在细胞内聚集和转移，进而调控下游基因表达〔9〕。在研究益气活血方及补肾生髓方对脑缺血再灌注大鼠海马组织Wnt5a蛋白表达影响的研究中发现，药物主要通过调节Wnt5a蛋白异常表达、调控Wnt/β-catenin通路改善大鼠脑缺血损伤〔10〕。张应花等〔11〕研究发现，Wnt/β-catenin信号通路相关蛋白表达的异常与孤独症模型大鼠重复呆板样行为具有密切的相关性。本研究提示，激活的Wnt/β-catenin信号通路也与神经科重症病房老年脑卒中相关肺炎患者认知功能障碍异常有关。细胞凋亡是细胞内最常见的调控细胞生命周期的过程，由一系列的细胞凋亡蛋白介导或参与，细胞凋亡过程也参与了多种神经系统疾病的过程〔12，13〕。以往的研究证实鼠脑外伤后人工脑脊液灌洗能通过调节ERK通路及脑组织神经细胞凋亡过程改善脑损伤的程度〔14〕。本研究提示，神经科重症病房老年脑卒中相关肺炎患者发生明显的细胞凋亡过程，且与患者认知功能障碍的发生相关。

因此，神经科重症病房老年脑卒中相关性肺炎患者易发生认知功能障碍，且可能与激活的Wnt/β-catenin信号通路和细胞凋亡过程相关。

4参考文献

1张凤春，郑磊，袁栋才.脑卒中神经修复治疗影响因素的研究进展〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2013；21(15)：7120-2.

2刘晋钊，安全宇.针刺联合氟西汀治疗老年脑卒中后抑郁症 52 例〔J〕.河南中医，2014；18(9)：1700-1.

3周荣佼，王金燕，孙健.老年缺血性脑卒中患者颈动脉斑块性质与血脂、细胞纤维结合蛋白和同型半胱氨酸水平的关系〔J〕.郑州大学学报(医学版)，2014；9(6)：876-8.

4张立红，彭道勇，李迪，等.老年缺血性脑卒中发病4.5h内患者重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗转归不良的危险因素〔J〕.中国老年学杂志，2014；34(23)：6549-51.

5程琼，庄文锦，李云飞，等.阿托伐他汀对老年缺血性脑卒中患者氧化应激和脂质过氧化的影响〔J〕.中国老年学杂志，2014；34(23)：6577-8.

6邓文超，方敬爱.黄芪对糖尿病肾病大鼠肾间质Wnt/β-catenin及TGF-β_1信号通路表达的影响〔J〕.中国中西医结合肾病杂志，2012；9(7)：571-4.

7郝少才，王峰，牛占锋，等.Wnt/β-catenin通路相关蛋白在复发胶质瘤中的表达及其临床意义〔J〕.宁夏医科大学学报，2014；44(8)：838-41.

8刘美，廖红.Wnt信号通路在神经系统发育和神经系统疾病过程中的作用〔J〕.中国临床药理学与治疗学，2013；41(9)：1059-64.

9李治华，陈曦，臧卫东，等.Wnt/β-catenin通路对大鼠脑出血的保护作用〔J〕.郑州大学学报(医学版)，2015；12(6)：749-53.

10宋祖荣，胡建鹏，徐伟，等.益气活血方和补肾生髓方对脑缺血再灌注大鼠海马CA1区wnt5a、LRP5蛋白表达的影响〔J〕.辽宁中医药大学学报，2015；6(1)：36-8.

11张应花，贾云杰，张天然，等.Wnt/β-catenin信号通路对孤独症模型大鼠重复呆板样行为的影响〔J〕.中国临床解剖学杂志，2015；8(4)：430-3.

12陈江君，刘宁，陈军.红景天对大鼠脑缺血再灌注c-Fos表达及神经细胞凋亡的影响〔J〕.中国康复理论与实践，2014；7(3)：233-5.

13赵林岩，李芳，王苏平，等.一氧化碳中毒迟发性脑病小鼠脑HO-1表达变化及其与细胞凋亡的关系〔J〕.中国临床解剖学杂志，2014；11(6)：711-5.

14姜交德，刘运生，方文华.鼠脑外伤后人工脑脊液灌洗对ERK通路和神经细胞凋亡的影响〔J〕.中南大学学报(医学版)，2014；15(11)：1111-7.

〔2015-12-03修回〕

(编辑李相军)

The mechanism of pathogenesis of cognition dysfunction in elderly stroke related pneumonia patients in neurological intensive care unit

ZHU Gang,YU Cheng,ZHONG Ping,et al.

Neurological Intensive Care Unit,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 230000,Anhui,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the mechanism of pathogenesis of cognition dysfunction in elderly stroke related pneumonia patients in neurological intensive care unit.Methods40 cases of elderly stroke related pneumonia patients in neurological intensive care unit were enrolled in this study.The cognition functions of all the subjects were assayed by MMES table and the serum Wnt/β-catenin related proteins were detected by ELISA.40 cases of healthy subjects and 40 cases of pneumonia patients at the same period were taken as control.ResultsThe MMSE scores were interrupted greatly in elderly stroke related pneumonia patients.The serum levels of Wnt,APC,Axin and GSK-3 were increased greatly(P<0.01),and the expressions of Caspase2,Caspase6 and Bax were increased greatly(P<0.01).The serum levels of SOD,CAT,GSHpx were higher in elderly stroke related pneumonia patients(P<0.05).ConclusionsActivated Wnt/β-catenin signaling pathway and apoptosis process are involved in the pathogenesis of elderly stroke related pneumonia patients in neurological intensive care unit.

【Key words】Cognition dysfunction;Stroke;Pneumonia;Wnt/β-catenin signaling pathway;Apoptosis

基金项目：国家自然科学基金项目(81270265)

通讯作者：刘宝(1957-)，男，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事重症医学研究。

〔中图分类号〕R74

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)10-2361-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.021

1海南省人民医院心脏外科

2安徽医科大学附属省立医院重症医学科

第一作者：朱刚(1975-)，男，硕士，副主任医师，主要从事重症医学研究。