轻链淀粉样变性累及多器官1例报道并文献复习

朱耿军，沈卫章，任立参，金立方，贾姣源，连 成，刘 芳，邸 鑫，王 鹏，徐 文

1.吉林大学第二医院肿瘤血液科，吉林长春130041；2.首都医科大学附属北京地坛医院病理科

轻链淀粉样变性累及多器官1例报道并文献复习

朱耿军1，沈卫章1，任立参1，金立方1，贾姣源1，连 成1，刘 芳1，邸 鑫1，王 鹏2，徐 文1

1.吉林大学第二医院肿瘤血液科，吉林长春130041；2.首都医科大学附属北京地坛医院病理科

轻链淀粉样变性（light⁃chain amyloidosis，AL）即原发性系统性淀粉样变性，是由于浆细胞克隆性增殖引起轻链型淀粉样蛋白前体在不同组织中形成不溶性蛋白纤维沉积，可累及全身多个器官，引起多个器官功能衰竭。该病发病率低，临床表现复杂多变，误诊率高，常延误治疗时机，预后较差。现报道1例多器官累及AL，并结合文献复习，探讨该病的发病机制、诊断、治疗与预后特征，提高对该病诊断及治疗的认识，降低误诊率。

淀粉样变性；肝肿大；硼替佐米

病例 患者，女，53岁，因“自觉腹胀20 d”于2015年4月1日来院就诊。患者于入院前20 d自觉腹胀，并进行性加重，伴右上腹痛，与进食及体位无关，无肩背部放射痛，伴有鼻衄，无发热，无恶心、呕吐，无反酸、烧心，无呕血、黑便，行腹部CT检查示肝脏弥漫性增大。既往：1年前跌倒后行脾破裂手术切除史，术后出现右下肢静脉血栓。无其他相关病史及家族史。入院查体：脉搏85次／min，血压125／80 mmHg，神志清，精神可，查体合作。颈部、胸部及腹部可见多发蜘蛛痣，全身皮肤黏膜无出血点，浅表淋巴结无肿大。肺听诊未见明显异常，心率85次／min，各瓣膜听诊区无病理性杂音。胸骨无压痛。腹部膨隆，上腹部压痛，肝脏剑突下约20 cm，右侧锁骨中线达盆腔，质硬，无叩击痛，移动性浊音阴性。双侧脚踝部轻度凹陷性水肿。实验室检查：血常规及凝血功能未见明显异常。肝肾功能：转氨酶及胆红素水平正常，白蛋白21.8 g／L，球蛋白45.1 g／L，白球比倒置，碱性磷酸酶1 022 U／L，γ⁃谷氨酰转肽酶448.3 U／L（见图1），尿酸正常，血脂轻度减低，尿素氮12.75 mmol／L，肌酐107.0 μmol／L。脑钠肽（BNP）342.0 pg／ml。尿蛋白3＋，24 h尿蛋白定量2.83 g。肝炎病毒、HIV抗体均阴性。心电图未见明显异常。心脏超声示：左房饱满，心功能未见明显异常。肝脏CT：肝脏体积明显增大，肝实质密度欠均匀，CT值约为42 HU，肝实质强化不均匀，显著增大（见图2）。

患者于2015年4月8日行超声下肝脏穿刺活检，行病理检查，（肝穿刺组织）肝细胞索变性坏死，有炎性细胞浸润，肝索内肝细胞间有粉染无结构物质，结合刚果红染色不能除外淀粉样变性。免疫组化染色结果：CD34（－）、刚果红染色（弱＋）（见图3）。进一步送北京地坛医院病理会诊，肝脏肝窦内弥漫性红染均质的淀粉样物质沉积，肝细胞萎缩，肝板变薄，汇管区及血管周围也见类似病变，汇管区周围轻度炎症，中央静脉轻度扩张，结合病史，病变符合系统性淀粉样变性。同时加做脾脏病理刚果红染色为阳性，证实为淀粉样变性导致外伤后脾破裂。骨髓：浆细胞占6%，其中幼稚浆细胞占0.5%。免疫球蛋白及轻链定量及免疫固定电泳示：血IgG 2 340 mg／dl，血κ 2 040 mg／dl，血λ 721 mg／dl，κ／λ 2.83，尿κ 52.5 mg／dl，尿λ 25 mg／dl，血免疫固定电泳示一条M蛋白带，与抗IgG和抗κ形成特异性反应沉积带。尿免疫固定电泳示一条M蛋白带，与抗γ和抗κ形成特异性反应沉积带。本周蛋白定性阳性。全身影像学检查，无骨质破坏。建议进一步行肾穿刺活检、胃肠镜及皮下脂肪抽吸活检，患者拒绝。临床诊断为轻链淀粉样变性（light⁃chain amy⁃loidosis，AL）（肝、脾、肾累及），低蛋白血症。

图1 治疗中碱性磷酸酶及γ⁃谷氨酰转肽酶变化Fig 1 Changes of alkaline phosphatase and gamma glutamic transpeptid ase during the treatment

图2 肝脏CT A：治疗前；B：治疗后Fig 2 Liver CT A：before the treatment；B：after the treatment

图3 肝脏病理染色 A：HE（10×）；B：刚果红（20×）Fig 3 Liver pathological staining A：HE（10×）；B：Congo red（20×）

患者于2015年4月24日开始接受VTD方案（硼替佐米1.3 mg／m2，第1、4、8、11天皮下注射；沙利度胺50 mg／d，逐渐递增至150 mg／d；地塞米松10 mg，第1～2天、4～5天、8～9天、11～12天）方案治疗，治疗后3 d复查肝功能，谷丙转氨酶由17 U／L升至56 U／L，谷草转氨酶由32 U／L升至111 U／L，给予保肝及支持对症治疗后降至正常范围，考虑到患者肝脏耐受情况，化疗方案调整为硼替佐米1.3 mg／m2，第1、8、15、22天皮下注射，沙利度胺50 mg／d，逐渐递增至150 mg／d，地塞米松10 mg，第1～2天、8～9天、11～12天、22～23天，治疗过程中，肝功能未见明显异常。至2015年9月，共完成4个周期的化疗，游离轻链水平及比例恢复正常，骨髓穿刺单克隆浆细胞消失，肝脏肋下无触及，影像学恢复正常大小，24 h尿蛋白定量由2.83 g降至1.08 g，血浆白蛋白水平由白蛋白21.8 g／L升至38 g／L，碱性磷酸酶由1 022 U／L降至493 U／L，γ⁃谷氨酰转肽酶由448.3 U／L降至115.0 U／L。治疗过程中未出现2级以上不良反应，外周神经毒性轻，提示患者对硼替佐米及沙利度胺的耐受性好。疗效评价：血液学完全缓解，肝、肾功能改善。

讨论 AL发病率低，是系统性淀粉样变性中最常见的类型，目前尚无大宗流行病学数据报道，梅奥诊所根据周边地区AL的发生率粗略估计美国的发病率为0.89／10万［1］。英国国家淀粉样变性中心数据为0.8／10万［1］。老年人居多，男性的发病率为女性的2倍以上。AL的特征性改变是轻链蛋白质错误折叠引起的细胞外基质及血管壁淀粉样纤维不溶物沉积，其发病机制尚未明确，研究［2］发现热稳定性下降的轻链蛋白更易形成淀粉样纤维，特殊类型的基因突变和重排是产生不稳定性轻链的根源。目前研究发现淀粉样沉积物主要通过以下几个方面介导细胞及组织损伤：阻断邻近细胞的物质能量交换；趋化巨噬细胞导致组织损伤；可溶性AL蛋白可诱导细胞凋亡。

系统性淀粉样变性分为原发性和继发性。原发性系统性淀粉样变性患者中轻链型占绝大部分。起病隐袭，老年人多见，累及器官和组织广泛，临床症状缺乏特异性，主要症状有消瘦、水肿、气促、心慌、腹胀、舌大等。90%以上表现为2个及以上系统受累，消化系统受累率最高，达70%～80%，从口腔到直肠均可累及，以小肠沉积最常见［3］；肝脏受累表现为肝大，碱性磷酸酶及γ⁃谷氨酰转氨酶明显升高，谷丙转氨酶及谷草转氨酶可轻度升高［4］；肾脏受累近50%，表现类似肾病综合征；心脏受累多累及传导系统，以心房纤颤多见；血液系统受累缺乏特异性，15%可合并凝血时间延长，对于有出血倾向的淀粉样变性应常规检查凝血常规；神经系统累及多表现为周围神经和植物神经损伤。因此对于出现上述情况，原因不明时应考虑淀粉样变性，通过器官活检及皮下脂肪抽吸明确诊断。

治疗的主要目标是清除恶性浆细胞克隆。经典的治疗方案是高剂量马法兰预处理联合自体干细胞移植治疗。波士顿大学医学中心结果显示［5］，421例经过移植的AL患者中位生存期6.3年，无进展生存期2.6年。但充血心衰、血肌酐水平升高、受累器官数目增多、高龄增加AL移植后早期死亡率［6⁃7］。因此严格的选择有经验的移植中心是降低治疗相关死亡的基本措施。AL常发生于老年人，伴多系统改变，常合并心肺等基础疾病，故多数患者属于不能耐受移植的类型。口服马法兰联合泼尼松血液学反应及器官反应率低，中位生存期仅18个月［8］。MDex血液学反应好，中位生存期可达5.1个月，器官反应率33%，不良事件主要为液体潴留和全血细胞减少［9］。MDex对于心脏累及患者疗效差，早期死亡率28%，中位生存期10.5～18个月［10⁃11］。以沙利度胺为代表的免疫调节剂尽管对AL有效，耐受性差于MM，主要不良事件为液体潴留、疲劳、心肌标志物的升高等，应用受限。

硼替佐米的出现对多发性骨髓瘤是一个里程碑式的改变。应用于AL也取得了令人鼓舞的成绩。通过特异性抑制蛋白酶体26S亚基的活性后，能明显减少核因子κB（NF⁃κB）的抑制因子（ⅠκB）的降解，ⅠκB与NF⁃κB结合后能有效抑制NF⁃κB的活性，抑制与细胞增殖相关基因的表达，减少IL⁃6等骨髓瘤细胞生长因子的分泌和黏附因子的表达，最终导致肿瘤细胞凋亡。AL对硼替佐米耐受性好，反应迅速，尤其对进展疾病。多中心的回顾性研究［12］显示，硼替佐米联合地塞米松治疗AL，血液学反应率为71%，中位反应时间为52 d，器官反应率为30%。前瞻性研究［13］对比硼替佐米周方案和1周2次方案，无论中位生存、反应率及反应时间差异均无统计学意义。UK关于环磷酰胺、地塞米松联合硼替佐米临床试验（n＝43，74%累及心脏），血液学反应率为81%，2年生存率为98%［14］。对自体干细胞移植后未获得完全缓解的患者应用硼替佐米与地塞米松联合辅助治疗，90%以上的患者获得血液学缓解，完全反应率65%，器官反应率55%［11］。文献［15］报道，皮下给药，周围神经毒性的发生率低于静脉给药，两种给药方式的疗效差异无统计学意义。

该患者肝脾经过病理证实淀粉样变性，肾脏虽未行穿刺活检，但经过治疗后尿蛋白明显改善，24 h尿蛋白定量由2.83 g降至1.08 g，也考虑累及，因此至少累及3个系统，临床少见。患者肝脏严重肿大，有破裂的风险，就诊时状态较差，硼替佐米较其他化疗药安全性更高，尽管就诊时肝功能无明显异常，但是储备能力较差，常规剂量及方法给予硼替佐米（第1天、4天、8天、11天皮下注射）后迅速出现肝酶水平升高，更改为周方案后未出现肝功能损伤，治疗4个周期后评价治疗效果，血液学及骨髓完全缓解，肝、肾功能改善，疗效未受影响。提示对于重要脏器受累严重的患者，可给予硼替佐米周方案治疗，皮下注射更为适合。

AL是一个临床少见病，症状、体征及实验室检查缺少特异性，临床误诊率高，疗效差。传统标准治疗是大剂量马法兰／造血干细胞移植，但是自硼替佐米面世以来，以硼替佐米为基础的治疗方案显示了快速的血液学及器官反应，对于常规给药方法不能耐受，推荐给予硼替佐米周方案皮下注射。

［1］Pinney JH，Smith CJ，Taube JB，et al.Systemic amyloidosis in Eng⁃land：an epidemiological study［J］.Br J Haematol，2013，161（4）：525⁃532.

［2］Ramirez⁃Alvarado M.Amyloid formation in light chain amyloidosis［J］.Curr Top Med Chem，2012，12（22）：2523.

［3］刘继喜，张明刚，王秀红，等.结肠淀粉样变性的临床及内镜表现：3例报道并文献复习［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（10）：1240⁃1242.Liu JX，Zhang MG，Wang XH，et al.Clinical and endoscopic features of colonic amyloidosis：three cases reports and literature review［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2014，23（10）：1240⁃1242.

［4］闫文姬，罗小洋，杨云生，等.7例肝淀粉样变性的临床分析［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（4）：339⁃341.Yan WJ，Luo XY，Yang YS，et al.Clinical analysis of 7 patients with hepatic amyloidosis［J］.Chin J Gastroenterol Hepatol，2012，21（4）：339⁃341.

［5］Kumar SK，Gertz MA，Lacy MQ，et al.Recent improvements in sur⁃vival in primary systemic amyloidosis and the importance of an early mortality risk score［J］.Mayo Clin Proc，2011，86（1）：12⁃18.

［6］Cibeira MT，Sanchorawala V，Seldin DC，et al.Outcome of AL amy⁃loidosis after high⁃dose melphalan and autologous stem cell transplanta⁃tion：long⁃term results in a series of 421 patients［J］.Blood，2011，118（16）：4346⁃4352.

［7］Gertz MA，Lacy MQ，Dispenzieri A，et al.Risk⁃adjusted manipulation of melphalan dose before stem cell transplantation in patients with amy⁃loidosis is associated with a lower response rate［J］.Bone Marrow Transplant，2004，34（12）：1025⁃1031.

［8］Kyle RA，Gertz MA，Greipp PR，et al.A Trial of three regimens for primary amyloidosis：colchicine alone，melphalan and prednisone，and melphalan，prednisone，and colchicines［J］.N Engl J Med，1997，336（17）：1202⁃1207.

［9］Palladini G，Perfetti V，Obici L，et al.Association of melphalan and high⁃dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL（primary）amyloidosiswhoareineligibleforstemcell transplantation［J］.Blood，2004，103（8）：2936⁃2938.

［10］Lebovic D，Hoffman J，Levine BM，et al.Predictors of survival in pa⁃tients with systemic light⁃chain amyloidosis and cardiac involvement initially ineligible for stem cell transplantation and treated with oral melphalan and dexamethasone［J］.Br J Haematol，2008，143（3）：369⁃373.

［11］Dietrich S，Schönland SO，Benner A，et al.Treatment with intrave⁃nous melphalan and dexamethasone is not able to overcome the poor prognosis of patients with newly diagnosed systemic light chain amy⁃loidosis and severe cardiac involvement［J］.Blood，2010，116（4）：522⁃528.

［12］Kastritis E，Wechalekar AD，Dimopoulos MA，et al.Bortezomib with or withoutdexamethasoneinprimarysystemic（lightchain）amyloidosis［J］.J Clin Oncol，2010，28（6）：1031⁃1037.

［13］Reece DE，Hegenbart U，Sanchorawala V，et al.Efficacy and safety of once⁃weekly and twice⁃weekly bortezomib in patients with relapsed systemic AL amyloidosis：results of a phase 1／2 study［J］.Blood，2011，118（4）：865⁃873.

［14］Mikhael JR，Schuster SR，Jimenez⁃Zepeda VH，et al.Cyclophospha⁃mide⁃bortezomib⁃dexamethasone（CyBorD）produces rapid and com⁃plete hematologic response in patients with AL amyloidosis［J］.Blood，2012，119（19）：4391⁃4394.

［15］Reece DE，Hegenbart U，Sanchorawala V，et al.Efficacy and safety of once⁃weekly and twice⁃weekly bortezomib in patients with relapsed systemic AL amyloidosis：results of a phase 1／2 study［J］.Blood，2011，118（4）：865⁃873.

（责任编辑：王全楚）

Light⁃chain amyloidosis involving multiple organs：one case report and literature re⁃views

ZHU Gengjun1，SHEN Weizhang1，REN Lishen1，JIN Lifang1，JIA Jiaoyuan1，LIAN Cheng1，LIU Fang1，DI Xin1，WANG Peng2，XU Wen1
1.Department of Oncology and Hematology，the Second Hospital of Jilin University，Changchun 130041；2.Department of Pathology，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，China

Light⁃chain amyloidosis（AL）is a plasma cell dyscrasia characterized by the pathologic production of fi⁃brillar proteins comprised of monoclonal light chains which deposit in tissues and can cause organ dysfunction.The diag⁃nosis can be challenging because of the low incidence and complexity of clinical manifestations.To improve the under⁃standing of the diagnosis and treatment of AL，the clinical features，pathogenesis，diagnosis，therapy and prognosis of AL were further investigated through literatures review.

Amyloidosis；Hepatomegaly；Bortezomib

R553

B

1006－5709（2016）12－1408－03

2016⁃01⁃22

10.3969／j.issn.1006⁃5709.2016.12.028

朱耿军，在读硕士研究生，E⁃mail：richard910307＠126.com

徐文，主任医师，教授，硕士生导师，研究方向：乳腺癌及浆细胞疾病预防及治疗。E⁃mail：xuwen8282＠sina.com