宫颈LSIL的形态学特征及临床意义

华平　蔡健　胡志敏　王世凤

(成都市妇女儿童中心医院病理科， 四川 成都 610092)

·论著·

宫颈LSIL的形态学特征及临床意义

华平蔡健胡志敏王世凤

(成都市妇女儿童中心医院病理科， 四川 成都 610092)

【摘要】目的探讨宫颈低度鳞状上皮内病变(LSIL)的形态学特征及临床意义。方法对我院2013年1月～2015年8月用宫颈液基细胞学(LCT)方法检出的298例LSIL，其中100例有活检或锥切或子宫全切组织学结果，对比细胞学与组织学两种检测结果的一致性；对结果不一致者进行原因分析。 结果在100例LSIL中，组织学显示，低度病变67例，高度病变(HSIL)31例，慢性炎症、无明显湿疣者2例；对组织学证实为高度病变的31例进行回顾性阅片，液基细胞学涂片诊断重复性较好，有27例仍为LSIL病变，4例有分歧。结论组织学与细胞学结果不一致的原因可能如下：①存在明显挖空细胞的HSIL。②HSIL呈分化型改变。③LSIL和HSIL并存。④确属于“不能明确分级的鳞状上皮内病变”。 对细胞学诊断为LSIL的病例，应建议进行阴道镜检查和宫颈活检，避免隐匿的高度病变被漏诊或失访；同时细胞学医师应尽可能全面、正确地评估涂片中细胞，避免出现诊断不足或过度诊断；尤其应正确认识宫颈细胞学检查的初筛作用，不能完全替代组织学检查。

【关键词】宫颈; 细胞学; LSIL; 形态特征；临床意义

宫颈癌是妇科最为常见的恶性肿瘤之一，具有较高的致死率，但随着宫颈癌细胞学筛查的普遍应用，其检出率得到显著提升，宫颈癌及癌前病变发病率与死亡率均已明显降低[1，2]。宫颈细胞学筛查结果，特别是高度鳞状上皮病变、可疑高度病变和可疑癌等，通常会引起患者及医师的高度重视，从而得到及时的后续检查及治疗。但对于低度鳞状上皮内病变(LSIL)，因未能得到足够重视，导致潜在癌前病变漏诊或失访，甚至最终发展为宫颈癌，从而失去了筛查的意义，也失去了及早发现和治疗癌前病变的机会。我科回顾性总结了298例经常规液基细胞学(LCT)检出的LSIL病例，并对其细胞形态学特征、组织学结果及临床意义进行了探讨和分析，现将结果报告于下。

1对象与方法

1.1研究对象纳入2013年1月1日～2015年8月1日在我院妇科门诊常规液基细胞学(LCT)检查结果为LSIL的病例共298例，年龄最小18岁，最大74岁，中位年龄34岁，≤20岁者4例，≥60者6例。其中100例(年龄21～59岁)同期有阴道镜直视下活检或锥切或子宫全切组织学结果。

1.2研究方法

1.2.1宫颈细胞学检查方法用宫颈刷于宫颈鳞柱交界区旋转5圈，取下刷头放入BD液基保存液中备检。制片过程：①将标本瓶与原始申请单进行编号。②在细胞转移机上将标本瓶内的8ml带有主要细胞的标本液转移到对应编号的试管内(该试管事先已经放入4 ml BD液基梯度液)。③第一次离心，沉降。④去除杂质及粘液。⑤第二次离心，沉降。⑥去除上清液后加基液震荡，放到自动染色机上进行标本转移，染色，封片，制成15 mm的细胞薄片。诊断标准按2001年修改后的TBS分级系统[3]，包括对标本的满意度评估，不满意标本重新取材。满意标本区分为：阴性、非典型鳞状/腺细胞(ASC/AGC)、鳞状上皮内低度病变(LSIL)、鳞状上皮内高度病变(HSIL)、鳞状细胞癌(SCC)、腺癌(AC)，以ASC/AGC及以上病变为阳性，另有部分微生物病变。

1.2.2阴道镜直视下活检方法①采样准备: 生理期1周前或1周后行阴道镜检查，检查前1d禁止同房，并保持阴道清洁。 ②先用无菌棉球擦去宫颈表面分泌物，观察鳞-柱上皮交界及血管，用5%醋酸溶液涂在宫颈表面1min后镜下观察出现白色上皮、镶嵌、点状血管和各种异常血管，然后用2%的碘液涂抹于宫颈，不着色为碘试验阳性区[4]。③在可疑阳性区或阳性区取材送检。无明显阳性改变时按常规在3、6、9、12点位取组织送检。

1.2.3宫颈组织学诊断①正常或炎症。②宫颈上皮内瘤变(CIN)：CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ或原位癌(CIS)。③浸润癌(SCC)。④HPV感染，镜下可见挖空细胞，即湿疣。低度病变包括CINⅠ和湿疣，高度病变包括CINⅡ、CINⅢ或原位癌(CIS)。

1.2.4细胞学涂片的重复性研究将组织学结果为高度病变的31例细胞学涂片随机编号成1～31号，让3位有宫颈细胞学诊断经验5年以上的主治及以上医师重新阅读、讨论LSIL诊断标准后，独立阅片，记录编号和结果，统计重新阅片结果(统计时将完全一致者重新编号在前面，不一致者放在后面)。

1.3评价方法以组织学为金标准，对比细胞学与组织学结果；对于不符病例以2001年版TBS做诊断标准对细胞学涂片进行重复阅片，检测其一致性；对细胞学结果前后一致者，进一步分析其与组织学不一致的原因。

2结果

2.1细胞学与组织学结果LSIL的细胞形态学特征包括：典型挖空细胞和非挖空细胞，表现为宫颈中表层细胞的多边形，胞核明显增大，核膜轻度不规则，深染，较正常中层细胞核大3倍以上(图1～3);组织学结果：低度病变(包括CIN1和湿疣，图4～5)67例，高度病变31例(见图6～7)，慢性炎症，无明显湿疣者2例。可见细胞学LSIL中存在一定比例的高度病变(31/100例)，也存在少量的炎症性病变(2/100例)。

图1典型挖空细胞 (巴氏染色涂片，×200倍)

Figure 1Typical koilocyte (Pap staining smear,×200)

注：A.中层细胞核周空晕，单核或双核，核增大约2～3倍，有一定异型性。B.表层挖空细胞，单核或双核，轻度增大，有一定异型性。

图2非挖空细胞(巴氏染色涂片，×200倍)

Figure 2Non koilocytotic cell (Pap staining smear,×200)

注：A、B.均示中层细胞，无核周空晕，核增大约3倍以上，深染，有一定异型性

图3挖空或非挖空细胞 (巴氏染色涂片，X20倍)

Figure 3Koilocyte or non koilocytotic cell (Pap staining smear,×200)

注：A.一个中层挖空细胞，双核，核显著增大，达6倍以上；较多表层非挖空细胞，核增大，深核，核膜不规则，细胞质出现不同程度角化。B.表层非挖空细胞，核增大，深染，细胞质角化

图4低度病变 (HE, ×100倍)

Figure 4LSIL (HE,×100)

注：A、B中表层典型挖空细胞，不规则或灶状分布，核增大，深核，有异型性

图5低度病变 (HE, ×100倍)

Figure 5LSIL (HE,×100)

注：A、B中表层典型的挖空细胞，核增大，深核，有异型性；基底层细胞极性消失，核排列拥挤

图6高度病变 (HE, ×100倍)

Figure 6HSIL (HE,×100)

注：A、B中底层细胞增大，胞浆红染、宽，似中层细胞样；核增大，深核，有异型性；细胞极性消失，核排列较稀疏

图7高度病变(HE, ×100倍)

Figure 7HSIL (HE,×100)

注：A、B.表层见典型的挖空细胞，中底层细胞增大，核大，深核，有异型性；细胞极性消失，核排列较拥挤

2.2组织学证实为高度病变的31例细胞学涂片重新阅片结果27例仍为LSIL，4例有分歧，见表1。

表1　31例细胞学LSIL的重复性研究

根据表1结果，第29～31号可在本组资料中排除，因为存在细胞学诊断评估不足，其余28例在本组资料中属于合格的对象。

2.3细胞学与组织学结果比较298例LSIL中，100例有组织学结果，后续检查率约33.6%；而97例LSIL(100例中除外细胞学重复诊断时不符合要求的3例)中发现组织学低度病变67例，约占69.1%，高度病变28例(31例中除外不符合要求的3例)，比例约28.9%，未见上皮内病变的2例。本组数据宫颈LSIL的高度病变预测值为28.9%。

3讨论

LSIL是由各种高危型或低危型HPV感染所致。但人们习惯认为LSIL或CINⅠ由低危型HPV引起，HSIL或CINⅡ/Ⅲ由高危型HPV感染所致的观点是完全错误的。Thrall MJ、Moscicki AB、Moore G 等[5～8]的系列研究结果表明，在细胞学检查为LSIL的患者中，HPV 感染率高，高危型HPV(HR-HPV)感染率达58%～85%。流行病学资料[9]显示，随着年龄的增高，HR-HPV的感染率下降，30岁以下组感染率最高，但发现CINⅡ以上病变的比例并不高，可能的原因是病毒清除率高，多呈一过性感染，感染时间短，不足以引起细胞异型变的发生[9～11]。因而不适合用HR-HPV分流管理所有LSIL人群，可结合年龄及宫颈情况进行个性化管理。

TBS系统中低度鳞状上皮内病变(LSIL)包括典型挖空细胞和非挖空细胞。其细胞形态学特征包括：①中等大小，单个或片状排列，胞质成熟，呈边界清晰的中表层样多边形细胞。②核异型：核增大，一般达正常中层鳞状细胞核的3倍，深染，双核，核膜轻度不规则，无核仁。③胞质挖空(核周空晕形成)或不同程度角化(非挖空细胞)。本组资料的细胞学结果绝大部分与组织学结果互相印证；个别病例未发现组织学病变，这可能与取材有关或已经恢复；少数病例组织学证实为高度病变，经3位有诊断经验的主治及以上医师重新阅片，发现重复性良好，27例完全一致，4例有分歧，其中1例属于可接受的分歧，另外3例重新阅片结果基本属于HSIL和可疑HSIL范畴，可从本组数据中去除。这也说明细胞学诊断医师在诊断过程中存在诊断标准把握不严、评估不全面等问题，最终导致诊断不足。

LSIL诊断成立后，除少数特殊人群(孕妇、≤20岁年轻女性及绝经后女性)外，均需要做阴道镜检查及活检，也可做宫颈管搔刮。本组数据表明阴道镜直视下活检容易发现病变，活检结果与细胞学结果一致性较好，说明阴道镜检查及阴道镜直视下活检是很有必要的，能及时发现可疑病变或确切病变，利于后续的相关检查或治疗。但本组数据也表明，同期接受阴道镜直视下活检的比例较低，仅为33.6%(298例中有100例检查过)，其余均失访，这可能与患者及临床医师对LSIL病变的认识和重视程度不够有关。实际上即便是很有经验的细胞学诊断医师，严格按照TBS标准诊断，得出LSIL结论的患者，仍有约10%～25%[3]组织学证实存在CINⅡ以上病变，本组资料发现的高度病变比例为28.9%(97例中有28例)，略高于文献报道，这可能与本组数据不足够大有关。对细胞学LSIL中存在一定比例的组织学高度病变，初步分析其原因可能如下：①存在明显挖空细胞的HSIL(图7)：宫颈上皮表面的挖空细胞明显，在细胞学涂片中占绝对优势，异常小细胞数量较少(<3个)，极易被忽视，导致按照LSIL进行定级。②HSIL呈分化型改变(图6)：即异常细胞胞质成熟，呈中间层或表层鳞状细胞的胞质，显示为多边形细胞，增大，深染，但染色质分布尚较均匀，核膜轻度不规则，核浆比小；而与具有高核浆比、染色质粗且分散不均、核膜增厚的高度病变细胞完全不同，难以识别。③ LSIL和HSIL并存：Nasser等认为，LSIL和HSIL可以共存于宫颈组织中[12]。 这种现象是单一高危型HPV感染后细胞形态学变化进程中的一种表现，宫颈细胞学可以反映细胞的变化进程，或者用于评估高危型HPV感染后的上皮病变。④确属于“不能明确分级的鳞状上皮内病变”，即该类病例典型细胞具有明确LSIL特征，但少数细胞提示为HSIL或ASC-H，又叫LSIL不除外HSIL(LSIL-H)。目前普遍认为，LSIL-H 与高度病变密切相关[13～15]。而进行阴道镜检查及活检的目的就是通过检查发现这部分隐匿的高度病变，避免延迟发现真正的癌前病变或导致可能的癌变，失去宫颈癌筛查的意义。

通过细胞学和组织学两种诊断结果的对比，提示患者和临床医师均应对细胞学诊断为LSIL的病例足够重视，建议及时进行阴道镜检查和阴道镜直视下活检，避免隐匿的高度病变被漏诊或失访；另一方面，病理医师在诊断宫颈细胞学时，应严格按诊断标准，尽可能全面、正确地评估涂片中的所有细胞，避免出现诊断不足或过度诊断，特别是对LSIL-H等类似情况的正确认识，因为这样的病变本身就是过诊LSIL和低诊HSIL的原因之一；最后，也是最重要的一点：我们应正确认识宫颈细胞学检查的初步筛查作用[16,17],其结果对临床更多的是提示作用，受各方面条件限制，目前尚不能完全替代组织学检查。因此，我们应该正确认识和应用宫颈细胞学的诊断结论，而不是过度依赖并依据细胞学结果，避免作出不恰当的处理，导致不必要的后果。

4结论

组织学与细胞学结果不一致的原因可能如下：①存在明显挖空细胞的HSIL。②HSIL呈分化型改变。③LSIL和HSIL并存。④确属于“不能明确分级的鳞状上皮内病变”。 对细胞学诊断为LSIL的病例，应建议进行阴道镜检查和宫颈活检，避免隐匿的高度病变被漏诊或失访；同时细胞学医师应尽可能全面、正确地评估涂片中细胞，避免出现诊断不足或过度诊断；尤其应正确认识宫颈细胞学检查的初筛作用，不能完全替代组织学检查。

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The morphological characteristics and clinical significance of LSIL on cervix

HUA Ping, CAI Jian,HU Zhimin,et al

(DepartmentofPathology,ChengduWomenandChildren′sCentralHospital,Chengdu610092,China)

【Abstract】ObjectiveTo study the morphological characteristics and clinical significance of low grade squamous intraepithelial lesions on cervix. Methods298 patients of our hospital between Jan,2013 and Aug,2015 were cytologically diagnosed as LSIL. 100 cases of them were treated with subsequent histological results of biopsy or leep cervix or hysterectomy. The diagnostic results were compared. ResultsOf the 100 cases, 67 were confirmed by low grade lesions histologically and 31 were histologically diagnosed as high grade. When cytologically reviewed the 31 cases histologically diagonsed as high grade lesions, there were 27 cases diagnosed as LSIL. ConclusionWe should pay special attention to the cases cytologically diagnosed as LSIL, by putting forward appropriate recommendations such as reminding gynecologist colposcopic test and biopsy and avoiding dormant HSIL be missed diagnosis or losing follow-up. At the same time, diagnostician should be strictly following the criteria, and do his best to give a comprehensive assessment of the sample to avoid over-diagnosis or missed. Most of all, we should understand the preliminary screening function of cervical cytology correctly and cannot replace histological examination completely.

【Key words】Cervix; Cytology; LSIL; Morphological characteristics; Clinical significance

【中图分类号】R 361+.3

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.032

(收稿日期：2016-01-04； 编辑： 张文秀)