阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者髓鞘与轴突的损伤研究

曹岂溱，牛彩虹，齐进冲，魏榕辰，杨冀萍，耿左军

(河北医科大学第二医院医学影像科，河北 石家庄 050000)



·论 著·

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者髓鞘与轴突的损伤研究

曹岂溱，牛彩虹，齐进冲，魏榕辰，杨冀萍*，耿左军

(河北医科大学第二医院医学影像科，河北 石家庄 050000)

目的应用磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)评价阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)患者脑白质髓鞘和轴突的损伤。方法收集OSAHS患者26例，以及与OSAHS组年龄、性别相匹配的正常志愿者22例，2组均为男性，行常规颅脑磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)扫描及DTI扫描。用DTI Studio软件和基于Matlab平台的SPM8和REST软件对所采集的图像进行后处理，并通过基于体素的分析(voxel-based analysis,VBA)方法分析，观察OSAHS组患者轴向扩散系数(axial diffusivity,AD)及径向扩散系数(radial diffusivity,RD)相对于正常对照组的变化，得出2组差异有统计学意义的脑区位置以及簇体积。结果与正常对照组比较，OSAHS组患者部分脑区AD与RD值显著减低(P<0.01)，AD值下降的区域主要位于额叶及顶叶皮质、后扣带回、脑干、腹外侧核、胼胝体、背侧丘脑、海马及小脑等，RD值下降的区域主要位于额叶、顶叶及颞叶皮质、前扣带回、后扣带回、脑干、腹外侧核、胼胝体、背侧丘脑、海马、小脑、楔前叶及岛叶等。结论 OSAHS患者多个脑区AD与RD值均较正常志愿者明显减低，表明OSAHS患者脑白质髓鞘和轴突存在着广泛的损伤。运用基于体素的全脑分析方法对DTI进行分析，可以定性分析脑白质的微结构，进而评价OSAHS患者的脑白质损伤。

睡眠呼吸暂停,阻塞性；弥散磁共振成像；轴突；髓鞘

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)特点是睡眠期间上呼吸道部分阻塞反复发作，导致睡眠障碍和慢性间歇性低氧血症。OSAHS在成人中占2%～4%[1]，而60岁以上人群的患病率高达20%～40%[2]，是多种疾病的一个重要的独立危险因素[3]。磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)对脑组织的微观结构显示较好，其径向扩散系数(radial diffusivity,RD)、轴向扩散系数(axial diffusivity,AD)可以反映脑白质不同类型的病理状态[4]，相应数值的变化分别代表髓鞘和轴突的变化。本研究旨在运用DTI序列探讨OSAHS患者脑白质及其微观结构的损伤情况，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年1—12月在河北医科大学第二医院睡眠鼾症科门诊就诊的OSAHS患者26例为试验组，年龄30～59岁，平均(43.19±8.97)岁，均为男性，体质量指数(body mass index，BMI)21.1～35.3，平均(29.57±2.99)。主要的临床表现为夜间睡眠时打鼾，或有憋气及夜尿，日间乏力或嗜睡等症状。选择与试验组年龄、性别相匹配的正常志愿者22例作为对照组，年龄31～58岁，平均(44.09±8.62)岁，也均为男性，BMI 20.8～25.3，平均(23.39±1.25)；无睡眠呼吸疾病、神经和精神疾病病史，经家属证实均无夜间打鼾、日间乏力及嗜睡等睡眠障碍的症状。

在进行研究以前以书面形式告知受试者本研究内容，受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①符合2011年修订版OSAHS诊断标准[5]，且经整夜多导睡眠图(polysomnogram,PSG)监测(>7 h)后低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)>15次/h的中重度患者；②受试者为新近诊断并且既往未接受过任何药物治疗及手术治疗或持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)治疗；③所有的参与者均为汉族人，右利手；④通过病史与体格检查，无明显中枢系统疾病、脑创伤或脑血管病、心肌梗死等，无烟酒等不良嗜好；⑤年龄范围为30～60岁；⑥体质量<125 kg。

1.3 排除标准 ①非OSAHS的其他睡眠呼吸障碍等疾病；②精神或神经系统疾病；③常规MRI扫描发现的脑梗死、脑出血和脑肿瘤等结构性病变；④酗酒、服用精神类药物病史；⑤有MRI检查禁忌证或不能耐受MRI检查者。

1.4 PSG检查 运用多导睡眠图监测仪(Philips Alice 5)对受试者进行整夜多导PSG检查(>7 h)，均在河北医科大学第二医院睡眠鼾症科睡眠实验室进行。

1.5 量表评估 在受试者经PSG检查之后，并且完全清醒时行量表评估：在一个安静、光线柔和的环境中与受试者交谈，完成匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)调查问卷、蒙特利尔认知评估( Montreal Cognitive Assessment ，MoCA)量表、简易智力状态检查(Mini-Mental Sate Examination，MMSE)量表的填写，并按照要求评分。

1.6 MRI及成像参数 应用磁共振成像扫描仪(Philips Achieva 3.0T X-series)扫描，扫描线圈为8通道头颅线圈。常规序列包括轴位T1WI、T2WI及T2FLAIR序列，扫描基线平行于前后联合线，矢状位T2WI包括全脑。扫描参数如下：轴位T1WI(TR/TE/TI，2 000/20/800 ms)，轴位T2WI(TR/TE，1 700/80 ms)，轴位T2FLAIR(TR/TE/TI，9 000/140/2 600ms)，以上序列激励次数均为1，反转角90 °，视野230 mm×222 mm，矩阵528×264，层数25层，层厚5.0 mm，层间距1 mm；矢状位T2WI(TR/TE，1 700/80ms)，激励次数为2，视野230 mm×230 mm，矩阵416×224。DTI扫描采用SE-EPI序列，扫描基线平行于前后联合线，扫描参数如下：TR 7 657 ms，TE 60 ms，激励次数为2，反转角90 °，视野 224 mm×224 mm，体素2 mm×2 mm×2 mm，矩阵112×112，梯度方向为15，层数70层，层厚2.0 mm，层间距0 mm，b值分别为0和800 s/mm2。

1.7 图像后处理 首先利用MRIcron软件将DTI原始数据格式转换成为NIFTI格式，然后利用DTI studio软件对图像进行头动校正和涡流校正等操作后，通过计算生成AD、RD图及B0图。然后将2组受试者进行基于体素的分析比较(voxel based analysis,VBA)。使用SPM8软件包进行图像预处理及分析，在Matlab R2012a平台上进行以下操作：首先将B0的图像配准到SPM8自带的EPI模板上，将此经标准化的参数文件分别写入到各自的AD与RD图上，经过平均计算后，得到初始AD与RD模板，然后将所有原始AD与RD图标化到初始模板上，再次进行平均计算产生最终的自制的AD与RD模板，利用标化后图像的平均图像自制出白质mask(阈值设置为0.3)参与统计分析，以消除脑脊液及大部分灰质的干扰，最后将标化之后的图像进行空间平滑处理(FWHM=8 mm)，以降低噪声并弥补空间标准化的误差，这样就得到了可用于统计分析的AD与RD图像。

1.8 统计学方法 应用SPM8自带的统计软件包对所得数据进行统计分析。将计算得到的AD与RD数据，进行试验组和对照组组间的两样本t检验，设定P<0.001(未经校正)，连续体素超过50个的高亮区域为2组间存在显著差异的脑区，最后得出统计分析的差异图。然后运用REST软件读取上述差异图，将其叠加在软件自带的T1WI图像上，进行alphasim校正之后(最小体素设置更改为58，rmm=5)，可以得到差异有统计学意义脑区的定位、MNI坐标、簇体积的大小以及相应t值。

应用SPSS 21.0版本的统计分析软件处理数据。2组年龄和BMI资料服从正态分布，采用独立样本的t检验；PSQI、MMSE和MoCA资料不服从正态分布，采用两独立样本的非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组各项评分比较 2组PSQI评分、MMSE评分、MoCA评分差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 2组各项评分比较

2.2 2组AD值比较 与对照组相比较，试验组部分脑区AD值显著减低(P<0.001)，其中AD值下降的主要脑区有：双侧中央前回、双侧梭状回、双侧边缘叶、双侧海马旁回、双侧舌叶、双侧楔前叶、双侧额下回、双侧额中回、双侧后扣带回、双侧枕中回、双侧的内侧和旁扣带回、右侧前扣带回和旁扣带回、右侧中央后回、右侧小脑前叶、右侧腹外侧核、脑干右侧份、胼胝体右侧份、左侧额下回、左侧额上回、左侧岛叶、左侧顶上小叶、左侧顶下小叶(表2)。运用基于体素的全脑分析方法，经过Alphasim校正(P<0.05)，得到的试验组26例相对于对照组22例AD值减低的全脑脑区差异图(图1)。

2.3 2组RD值比较 与对照组相比较，试验组部分脑区RD值显著减低(P<0.01)，其中RD值下降的主要脑区有：双侧颞中回、双侧岛叶、双侧楔前叶、双侧后扣带回、双侧额中回、双侧额下回、双侧顶下小叶、双侧中央后回、双侧的内侧和旁扣带回、双侧小脑前叶、脑干、左侧小脑后叶、左侧边缘叶、左侧前扣带回、左侧枕中回、左侧屏状核、左侧枕中回、左侧顶上小叶、右侧颞上回、右侧颞下回、右侧梭状回、右侧枕下回、右侧腹外侧核、右侧海马、右侧壳核、右侧角回(表3)。运用基于体素的全脑分析方法，经过Alphasim校正(P<0.05)，得到的试验组26例相对于对照组22例RD值减低的全脑脑区差异图(图2)。

表2 试验组相对于对照组AD值减低的脑区

表3 试验组相对于对照组RD值减低的脑区

3 讨 论

OSAHS的主要特点是在睡眠过程中反复发生气道阻塞、气道气流停止，而同时腹式呼吸仍然存在，这样就造成间歇性缺氧状态以及呼吸恢复时的复氧状态连续发生，脑组织的氧供得不到满足，导致细胞内外钠离子和钾离子含量发生改变[6]。钠和钾离子通道的变化，能够改变细胞内和细胞外的水的状态，并导致细胞和轴突肿胀。机体也会释放过多的谷氨酸，导致组织的损伤。受到上述状态影响的神经胶质细胞、神经元和组成髓鞘结构的少突胶质细胞都在轴突的功能和存活中至关重要[7]，并且它们对缺氧高度敏感。所以，低氧状态会导致髓鞘和轴突的肿胀，并且会减少细胞外和轴突外的空间。

DTI对脑组织的微观结构显示较好，AD代表与轴突方向平行的水分子的弥散，即为轴向扩散张量，多用来反映轴突的完整性和纤维束丛的密度；RD代表与轴突长轴成对角平面的弥散，即为径向扩散张量，反映了白质纤维髓鞘的完整性和轴突密度。RD和AD可以用来区分脑白质不同类型的病理改变：通过RD显示髓鞘的状况，通过AD主要显示轴突的变化[4,8]，从而可以帮助评估组织的特征。这2个指标对微结构变化的敏感性提供了非常有用的病理信息，而且已经成功地应用于许多中枢神经系统疾病的纤维微结构的测定，包括多发性硬化、阿尔茨海默病等疾病。同时，也有学者对于非中枢神经系统疾病的脑白质微观结构进行了研究，发现心力衰竭患者多个脑区AD和RD均发生了明显的改变，表明缺氧或者低氧状态对脑白质微观结构存在着明显的损伤作用[9]。

在急性缺氧的阶段，轴突发生炎症，造成轴突外的空间狭小，由于平行于神经纤维的扩散减少，AD值就会降低；髓鞘肿胀可使垂直于神经纤维方向的扩散减慢，然后RD值降低。在急性缺氧和缺血的病理条件下，RD和AD值下降可分别显示髓鞘和轴突的改变。

全脑范围内AD和RD值的变化，显示OSAHS患者双侧脑区都有损伤，但是相比较而言，左侧损伤的脑区较右侧更多且范围更广，而且存在单边受损的状况。不对称损伤的机制尚不清楚，但可能取决于左、右脑区的相对灌注的差异。白质的不对称损伤也可能与脑血管机能不全相关。部分脑区的单侧损伤引起我们对心血管疾病的关注，因为单侧损伤可能导致不对称的交感神经放电增强、心跳加快、冠状动脉扩张、血压上升，对心脏起了一个兴奋的作用，加速心搏频率和心搏力量，这很有可能引发严重的心律失常。

本研究中，OSAHS患者多个脑区AD和RD值显著降低，证明其脑白质微结构存在较广泛的损伤。OSAHS患者所表现出的认知能力受损，可能与前扣带皮层、海马体、穹窿、小脑和额叶皮层的损伤有关。额叶、小脑、顶叶以及基底节和丘脑感觉系统的损坏或有可能影响多个认知和行为方面的执行功能。这些区域AD和RD值明显减低，而MoCA认知量表和MMSE量表可以在一定程度上对患者的认知能力、短时记忆能力进行评价。本研究中试验组与对照组相比，2个量表评分差异有统计学意义，这或者可以从一定程度上说明OSAHS患者脑白质损伤的同时，相应认知、记忆等脑功能受损。调节情感和自主意识的大脑皮质广泛投射系统、岛叶和扣带纤维也发生了损伤，提示相应功能受损。

目前，DTI的研究已经从对神经纤维完整性的研究，扩展到了对神经纤维损伤的病理性质的研究，可以显示轴突的缺失和髓鞘的损伤。而在检测白质损伤时，AD和RD对轴突和髓鞘损伤的敏感性提供了很大的便利条件，尤其在髓质和中脑区域这样普通检查手段无法明确局部损伤的情况下，可以得到更多的损伤信息。

本研究结果表明OSAHS患者脑白质髓鞘和轴突存在着广泛的损伤，运用基于体素的全脑分析方法对DTI进行分析，可以定性分析脑白质的微结构，进而评价OSAHS患者的脑白质损伤。(本文图见封三)

[1] Archbold KH,Borghesani PR,Mahurin RK,et al. Neural activation patterns during working memory tasks and OSA disease severity:preliminary findings[J]. J Clin Sleep Med,2009,5(1):21-27.

[2] 中华医学会呼吸病学会睡眠呼吸障碍学组. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者持续气道正压通气临床应用专家共识(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):13-18.

[3] Park JG,Ramar K,Olson EJ. Updates on definition,consequences,and management of obstructive sleep apnea[J]. Mayo Clin Proc,2011,86(6):549-554.

[4] Song SK,Yoshino J,Le TQ,et al. Demyelination increases radial diffusivity in corpus callosum of mouse brain[J]. Neuroimage,2005,26(1):132-140.

[5] 中华医学会呼吸病学会睡眠呼吸障碍学组. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(1):9-12.

[6] Oehmichen M,Ochs U,Meissner C. Regional potassium distribution in the brain in forensic relevant types of intoxication preliminary morphometric evaluation using a histochemical method[J]. Neurotoxicology,2001,22(1):99-107.

[7] Shereen A,Nemkul N,Yang D,et al. Ex vivo diffusion tensor imaging and neuropathological correlation in a murine model of hypoxia-ischemia-induced thrombotic stroke[J]. J Cereb Blood Flow Metab,2011,31(4):1155-1169.

[8] Kumar R,Pham TT,Macey PM,et al. Abnormal myelin and axonal integrity in recently diagnosed patients with obstructive sleep apnea[J]. Sleep,2014,37(4):723-732.

[9] Kumar R,Woo MA,Macey PM,et al. Brain Axonal and Myelin Evaluation in Heart Failure[J]. J Neurol Sci,2011,307(1/2):106-113.

Myelin and axonal injury in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

CAO Qi-zhen, NIU Cai-hong, QI Jin-chong,WEI Rong-chen, YANG Ji-ping*, GENG Zuo-jun

(Department of Medical imaging, the Second Hospital of Hebei Medical Universitay, Shijiazhuang 050000, China)

Objective The aim of this study was to explore the brain myelin and axonal injury in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS) using magnetic resonance diffusion tensor imaging(DTI). Methods Twenty-six male patients with OSAHS and twenty-two male healthy controls matched for age and gender were included in this study. Two groups were all males. Conventional brain magnetic resonance imaging(MRI) and DTI scans were performed. The DTI data were processed with the DTI Studio, the software of REST and SPM8 on the Matlab. We used voxel-based analysis(VBA) to determine the differences of axial diffusivity(AD) and radial diffusivity(RD) values between to two groups. And at last, it was concluded the brain reqions and cluster sizes with statistically significant difference between in the two groups. Results Compared with the control group, AD and RD values of experimental group in the brain regions were significantly decreased(P<0.01). The regions decreased AD values were mainly located in the frontal gyrus, parietal lobule, anterior cingulate, posterior cingulate, brainstem, ventral lateral nucleus, corpus callosum, hippocampus, cerebellum and so on. The regions of decreased RD values were mainly located in the frontal gyrus, parietal lobule, temporal lobe, posterior cingulate, brainstem, ventral lateral nucleus, corpus callosum, hippocampus, cerebellum, insula, precuneus and so on. Conclusion The AD and RD values of multiple brain regions with OSAHS patients were significantly lower than those in normal volunteers, which confirmed that the white matter had a wide range of damage. The white matter microstructure could be qualitatively analyzed using DTI based on the VBA method, which could evaluate brain white matter lesion in OSAHS patiens.

sleep apnea, obstructive; diffusion magnetic resonance imaging; axons；myelin sheath

2015-05-13；

2015-06-09

河北省医学科学研究重点课题(20150681)

曹岂溱(1986-)，男，湖北十堰人，湖北省十堰市太和医院医师，医学硕士，从事医学影像诊断研究。

*通讯作者。E-mail:ran0511@sina.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.013

R749.79

A

1007-3205(2016)04-0422-06

刘斯静)