低分子肝素联合硫酸镁治疗早发型重度子痫前期疗效评价的meta分析
2016-06-08王金铭张琳琳蒋陈东杨小倩宋婉玉
张 展 王金铭 石 瑛 张琳琳 蒋陈东 杨小倩 徐 娜 朱 海 宋婉玉
1. 郑州大学第三附属医院检验科(450052)；2.商丘医学高等专科学校
·专题研究·
低分子肝素联合硫酸镁治疗早发型重度子痫前期疗效评价的meta分析
张展1,2王金铭1石瑛1张琳琳1蒋陈东1杨小倩1徐娜1朱海1宋婉玉1
1. 郑州大学第三附属医院检验科(450052)；2.商丘医学高等专科学校
摘要目的：运用循证医学方法评价低分子肝素(LMWH)联合硫酸镁治疗早发型重度子痫前期的疗效。方法:计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、CA、CNKI、万方等数据库并查阅检索到的纳入文献的参考文献，尽可能获取所有相关文献。制定严格的纳入和剔除标准，依据Cocharane手册5.1.0质量评价标准对纳入文献进行质量评价。采用Review Manager5.3软件进行meta分析。结果：最终纳入27篇RCT，共纳入2363例早发型重度子痫前期患者。meta分析结果显示，低分子肝素联合硫酸镁治疗能改善早发型重度子痫前期患者平均动脉压(MAP)[均数差(WMD)=-6.73，95%CI：-9.65～-3.81，P<0.001]、收缩压(SBP)(WMD=-6.46，95%CI：-12.33～-0.58，P<0.001)、舒张压(DBP)(WMD=-6.01，95%CI：-8.34～-3.68，P<0.001)、24 h尿蛋白(WMD=-0.87，95%CI：-1.22～-0.53，P<0.001)、24 h尿量(WMD=640.14，95%CI：301.06～979.22，P<0.001)、血小板计数(PLT)(WMD=3.61，95%CI：1.44～5.79，P=0.71)、活化部分凝血酶时间(APTT)(WMD=2.20，95%CI：0.94～3.46，P<0.001)、血红细胞压积(HCT)(WMD=-1.36，95%CI：-1.62～-1.10，P<0.001)、凝血酶原时间(PT)(WMD=0.85，95%CI：0.07～1.63，P<0.001)、纤维蛋白原(FIB)(WMD=0.24，95%CI：0.05～0.43，P<0.001)等。结论:LMWH联合硫酸镁对早发型重度子痫前期有较好的疗效。
关键词早发型重度子痫前期；低分子肝素；硫酸镁；meta分析；随机对照试验
早发型重度子痫前期发病孕周早，病情重，围生儿结局差，母体并发症后遗症严重，目前发病机制尚未明确。治疗上主要以期待治疗为主，以尽可能延长孕周，降低围产儿并发症的发病率[1]。随着基础研究的深入，表明子痫前期的发生与病理性血液高凝、血管内皮损伤有关，这是治疗子痫前期的重要着手点[2]。本研究在常规治疗的基础上，评估联合治疗组与单独使用硫酸镁的疗效。本研究采用meta分析方法系统评价低分子肝素联合使用硫酸镁治疗早发型重度子痫前期的有效性，为临床合理用药提供科学依据。
1 资料与方法
1.1 文献纳入标准和剔除标准
1.1.1 纳入标准①研究设计：随机对照试验(RCT)，文种限中、英文；②研究对象：纳入早发型重度子痫前期患者，符合第7版《妇产科学》的诊断标准[3]；③干预措施：联合治疗组给予低分子肝素联合硫酸镁治疗；对照组为单独使用硫酸镁治疗。联合治疗组和对照组可同时接受相同剂量、疗程的其他治疗；④疗效评价指标：平均动脉压(MAP)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、24h尿量、24h尿蛋白、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、血小板计数(PLT)、血红细胞压积(HCT)、纤维蛋白原(FIB)。
1.1.2 剔除标准①来自不同数据库的相同文献；②综述类相关的文章及动物相关RCT试验；③重要资料不详且联系通信作者未果者；④单次研究样本量<10例；⑤经方法学质量评价评定为低质量的文献。
1.2 文献检索
计算机检索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、CA、CNKI、万方等数据库，检索时限均为各数据库的建库日期至2014年12月，纳入低分子肝素联合硫酸镁治疗的RCT。采用主题词、关键词进行检索。英文检索词有“early-onset severe preeclampsia”，“LMWH”，“early-onset preeclampsia”，“severe preeclampsia”，“low molecular weight heparin”，“magnesium sulfate”；中文检索词有“早发型重度子痫前期”，“早发型子痫前期”，“重度子痫前期”，“低分子肝素”，“硫酸镁”，“随机对照试验”。
1.3 资料提取
由两位研究者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料，如遇分歧通过讨论或由第三方裁决。制定数据提取表提取资料，提取内容主要包括：①研究者、发表杂志及时间；②研究设计类型；③联合治疗组与对照组患者基本情况，包括纳入例数、年龄、孕周等；④干预措施；⑤结局指标。
1.4 质量评价
采用Cochrane系统评价手册5.1.0推荐的RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价[4]。评价内容包括：①是否采用随机分配，分配方法是否确切；②是否进行分配方案隐藏；③是否采用盲法；④有无失访；⑤基线资料。
1.5 统计学分析
采用RevMan5.3软件进行meta分析。首先采用Q统计量(χ2检验)对各纳入RCT进行异质性检验，检验水准为α=0.1。若P≥0.1，且I2≤50%，说明各研究结果间异质性较小，采用固定效应模型进行meta分析；若P<0.1，且I2<50%，说明各研究结果间存在一定的异质性，但仍在可接受范围内，也采用固定效应模型；若P<0.1，且50%
2 结果
2.1文献检索
初检出相关文献1005篇，经逐层筛选后，最终纳入27个RCT，共有重度子痫前期患者2363例。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表1。
2.2 纳入研究的方法学质量评价
纳入的27篇[5-32]文献均为中文文献，有1篇提及随机数字表分组，其中郝丽英[31]、汪丽兰[13]的研究可分为2个RCT,故实际共纳入29个RCT研究。27篇文献的诊断标准，疗效判定标准基本一致。
图1 纳入文献流程及结果
(接下表)
(接上表)
作者(年)研究地区对照组/联合治疗组(例)方法学质量评价随机方法 分配隐藏 盲 法 失访情况 基线资料干预措施 联合治疗组 对照组 吴燕东(2013)广西省46/48随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH5000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,5d硫酸镁+常规治疗刘 赛(2013)四平市44/44随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH4000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,7d硫酸镁+常规治疗刘艳娟(2011)天津市43/43随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH4000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,7d硫酸镁+常规治疗王 琴(2012)湖南省32/32随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH5000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,7d硫酸镁+常规治疗刘 淼(2014)湖南省28/30随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH0.20.4ml+硫酸镁+常规治疗,1次/d,7d硫酸镁+常规治疗叶柳青(2012)广州市20/23随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH0.20.4ml+硫酸镁+常规治疗,1次/d,7d硫酸镁+常规治疗谭剑平(2010)广州市14/17随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH5000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,至分娩前24h硫酸镁+常规治疗李培源(2014)广西省30/35随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH5000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,至分娩前24h硫酸镁+常规治疗杨 敏(2013)江西省74/88随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH5000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,7d硫酸镁+常规治疗牛彩东(2013)甘肃省23/23随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH5000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,7d硫酸镁+常规治疗周秀兰(2013)深圳市54/54随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH5000U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,至分娩前24h硫酸镁+常规治疗张娜娜(2013)河北省23/24随机分组未采用未采用无失访基本一致LMWH4100U+硫酸镁+常规治疗,1次/d,至PT延长>3s和APTT延长>5s硫酸镁+常规治疗
2.3 meta分析
2.3.1 异质性分析首先对各个meta分析进行异质性分析，结果显示存在一定的异质性，故均采用随机效应模型分析。其具体异质性分析结果见表2。
表2 疗效指标meta分析结果汇总
2.3.2 血压相关指标共17篇文献[5,9,11-20,26,31]报道了MAP，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图2；11篇文献[20-20,25-30,32]报道了SBP，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图3；11篇文献[20-23,25-30,32]报道了DBP，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图4；16篇文献[5,9-15,17-18,20,25,31-32]报道了24h尿蛋白，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图5；12篇文献[5,7,9,14-15,17,19,22-23,27,31]报道了24h尿量，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图6。
敏感性分析：每剔除一篇后对剩余的文献再次进行meta分析，共分析了上述5个效应指标，每次分析的WMD、95%CI和P值结果都与剔除前的结果相差不大，故本meta分析结果受单篇RCT影响较小，相对可靠。上述文献的漏斗图对称性较差，提示结果具有一定的不稳定性，存在一定的发表偏倚，可能和检索文献的范围仅限于中英文文献有关，且无英文文献符合纳入标准。
2.3.3 凝血功能相关指标10篇文献[7-8,13-17,20,29]报道了PLT，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图7。14篇文献[5-6,12-15,21-23,25,29-30,32]报道了APTT，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图8。9篇文献[7-8,14-15,17,19,22-23,31]报道了HCT，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图9。17篇文献[5-7,11-17,21-25,29,32]报道了PT，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图10。2篇[12,14]文献报道了FIB，meta分析结果显示联合治疗组的疗效较好，见图11。
敏感性分析：每剔除一篇后对剩余的文献再次进行meta分析，共分析了上述5个效应指标，每次分析WMD、95%CI和P值结果都与剔除前的结果相差不大，故本meta分析结果受单篇RCT影响较小，相对可靠。其中APTT、HCT和PT3个效应指标文献分析的漏斗图对称性较差，存在一定的发表偏倚，可能和检索文献的范围仅限于中英文文献有关，且无英文文献符合纳入标准；PLT这个效应指标的漏斗图对称性较好，初步判断无明显发表偏倚,见图12。
PLT文献发表偏倚的倒漏斗图
3 讨论
子痫前期病因尚未完全明确，也没有完善的一级预防策略。目前最普遍的观点是：子痫前期是一种体内广泛存在血管内皮细胞功能障碍的多系统疾病[33]。而其中的早发型重度子痫前期，发病早、病情进展快，严重威胁孕妇和胎儿的健康更加需要人们广泛的关注[34]。近年研究普遍认为其发生的原因是：早期的血管内皮受损引起了促凝相关因子和抗凝相关因子的平衡失调，进而导致血液高凝和血管内微血栓的形成[33]。
国内随机对照研究亦显示低分子肝素联合硫酸镁治疗对早发型重度子痫前期的治疗能取得较好的疗效，但样本量均较小，检验效能低。故本研究采用循证医学的方法，对目前已发表的关于低分子肝素联合硫酸镁治疗早发型重度子痫前期的随机对照试验进行系统评价。从MAP、SBP、DBP、24h尿蛋白、24h尿量、PLT、APTT、HCT、PT、FIB等相关指标的meta分析结果上得出：联合治疗组疗效较好。由于纳入文献的局限性，联合治疗是否增加了产后出血的发生率，是否可以降低围产儿的死亡率和发病率，特别是在早发型重度子痫前期是否可以延长孕周依然有待学者的进一步研究。
但纳入研究大多未明显描述随机方案及对随机方法进行隐藏，未采用盲法对疗效指标采用意向性比较，也存在选择性偏倚的高度可能性，且样本量均较小，使产生偏倚和误差的机会增加。纳入研究的疗效指标多为实验室检测中的点指标，无与患者生存质量密切相关的终点指标报道，且各研究随访时间均较短，缺乏对患者的远期和整体有效性的判断，能否提高孕妇的安全性、降低围产儿的死亡率和发病率也未可知。而且缺乏低分子肝素使用的安全性评价。
综上所述，从现有的临床研究证据来看，对早发型重度子痫前期的患者采用低分子肝素联合硫酸镁治疗较单独使用硫酸镁治疗的疗效更好，值得进一步探索。但还需严格设计的、大样本多中心的随机双盲对照试验来进一步验证和支持。
参考文献
[1]Atis A, Aydin Y, Basol E, et al. Troponin I and homocysteine levels in mild and severe preeclampsia[J]. Clin Exp Obstet Gynecol, 2010,37(1):21-23.
[2]Dekker GA, de Vries JI, Doelitzsch PM, et al. Underlying disorders associated with severe early-onsetpreeclampsia[J]. American journal of obstetrics and gynecology, 1995, 173(4): 1042-1048.
[3]乐杰.妇产科学[M].第7版.北京:人民卫生出版社,2011,94-95,205.
[4]SG. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[M]. The Cochrane Collaboration, 2011.
[5]马丽. 31例重度子痫前期应用低分子肝素结合常规疗法疗效探讨[J]. 中国医药指南, 2010,8(14):279-281.
[6]吴燕冬. 48例低分子肝素治疗重度子痫前期的临床分析[J]. 大家健康(下旬版), 2013,7(8):141.
[7]孙莉丽, 韩哲, 邹春艳, 等. 低分子肝素对早发型重度子痫前期治疗对母婴结局的影响分析[J]. 现代生物医学进展, 2014(16):3087-3089.
[8]夏艳梅, 张雷, 周辉. 低分子肝素对重度子痫前期患者临床症状和VEGF表达的影响[J]. 西部医学, 2014,26(5):573-575, 578.
[9]黄春柳, 汤辉, 甘江, 等. 低分子肝素钙辅助治疗重度子痫前期的临床研究[J]. 内蒙古中医药, 2009,28(6):3-4.
[10]洪建彬. 低分子肝素钙治疗早发型重度子痫前期的临床效果[J]. 中国医疗前沿, 2013(21):54, 55.
[11]李霞, 刘明霞, 闫芳. 低分子肝素钙治疗早发型重度子痫前期患者临床疗效观察[J]. 医学综述, 2012,18(23):4083-4085.
[12]田宁, 于松. 低分子肝素联合硫酸镁治疗早发型子痫前期疗效观察[J]. 新乡医学院学报, 2013,30(7):549-552.
[13]汪丽兰, 陈宏霞, 曹伍兰. 低分子肝素在早发型子痫前期期待治疗中的应用[J]. 中国医药导报, 2012,9(32):15-17.
[14]蒋玉蓉, 肖俏. 低分子肝素治疗早发型重度子痫前期的临床疗效[J]. 中国临床研究, 2014(09):1127-1129.
[15]茹渤. 低分子肝素治疗重度子痫前期的临床观察[J]. 中国医药导报, 2011,8(24):28-30.
[16]李静, 张富贵. 低分子量肝素联合硫酸镁治疗早发型子痫前期的疗效分析[J]. 中国卫生产业, 2013,10(11):77.
[17]侯桂芳. 两种方法治疗子痫前期的临床观察[J]. 现代预防医学, 2009,36(14):2794-2795.
[18]李玉奇. 硫酸镁和低分子肝素治疗早发型子痫前期的疗效观察[J]. 当代医学, 2013,19(33):79-80.
[19]赵新然, 孙敬之, 曾倩, 等. 小剂量肝素治疗重度子痫前期临床效果及对血清IL-10含量的影响[J]. 临床误诊误治, 2010,23(12):1119-1121.
[20]张娜娜, 吕英璞, 郭清, 等. 硫酸镁联合酚妥拉明、低分子肝素钙治疗早发型重度子痫前期的临床研究[J]. 中国妇幼保健, 2013(25):4118-4121.
[21]刘赛, 赵俭, 田海侠. 低分子肝素联合硫酸镁治疗子痫前期的临床疗效观察[J]. 中外医学研究, 2013,11(31):43-44.
[22]刘艳娟. 低分子肝素治疗早发型重度子痫前期疗效的研究[J]. 河北医药, 2011,33(15):2319-2320.
[23]王琴, 蔡慧群, 陈静怡. 低分子肝素治疗重度子痫前期对母婴结局的影响[J]. 中国妇产科临床杂志, 2012,13(6):426-428.
[24]刘淼. 低分子量肝素联合硫酸镁治疗早发型子痫前期的疗效观察[J]. 中国卫生产业, 2014,11(20):83-84.
[25]谭剑平, 郭仲杰, 万波, 等. 硫酸镁和低分子肝素治疗早发型子痫前期的临床研究[J]. 中山大学学报：医学科学版, 2010,31(5):652-656.
[26]周秀兰. 硫酸镁联合低分子肝素钠治疗重度子痫前期患者的临床疗效分析[J]. 医学综述, 2013,19(19):3629-3631.
[27]李培源. 硫酸镁联合低分子肝素治疗早发型子痫前期的临床分析[J]. 医学理论与实践, 2014,27(2):220-221.
[28]杨敏, 岳涛, 杨海媛, 等. 早发型重度子痫前期病情评估及处理的疗效分析[J]. 中国现代医生, 2013,51(22):8-10.
[29]牛彩东. 重度子痫前期的临床治疗[J]. 中国当代医药, 2013,20(11):168-169.
[30]刘淼. 低分子量肝素联合硫酸镁治疗早发型子痫前期的疗效观察[J]. 中国卫生产业, 2014,11(20):83-84.
[31]郝丽英. 低分子肝素治疗重度子痫前期的临床观察[J]. 医学综述, 2010(16):2515-2517.
[32]叶柳青,汪丽萍,黄启涛,等. 低分子量肝素联合硫酸镁治疗早发型子痫前期的疗效观察[J]. 重庆医学, 2012(16):864-866.
[33]Osmanagaoglu MA, Topcuoglu K, Ozeren M, et al. Coagulation inhibitors in preeclamptic pregnant women[J]. Arch Gynecol Obstet, 2005,271(3):227-230.
[34]Miguelote RF, Costa V, Vivas J, et al. Postpartum spontaneous rupture of a liver hematoma associated with preeclampsia and HELLP syndrome[J]. Arch Gynecol Obstet, 2009,279(6):923-926.
[35]Kupferminc M, Rimon E, Many A, et al. Low molecular weight heparin versus no treatment in women with previous severe pregnancy complications and placental findings without thrombophilia[J]. Blood Coagul Fibrinolysis, 2011,22(2):123-126.
[37]Mello G, Parretti E, Fatini C, et al. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women[J]. Hypertension, 2005,45(1):86-91.
[责任编辑：王丽娜]
A meta analysis on the effectiveness of low molecular weight heparin combined with magnesium sulfate for patients with early onset severe preeclampsia
ZHANG Zhan, WANG Jinming, SHI Ying, ZHANG Linlin, JIANG Chendong, YANG Xiaoqian, XUNa, ZHU Hai
TheThirdAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052
AbstractObjective: The Meta-analysis was conducted to evaluate the effectiveness of low molecular weight heparin (LMWH) combined with magnesium sulfate to treat early onset severe preeclampsia (sPE). Methods: The literatures were searched from several databases without language restriction, which included Cochrane Library, PubMed, Web of Science, CA, CNKI and WanFang Data. At the same time, the references of the searched articles were also collected. The including and excluding criteria were performed precisely and assessment of literatures was conducted by two researchers independently according to the Cochrane Handbook of Systematic Reviews 5.1.0. Review Manager 5.3 software was used for Meta analysis. Results: A total of 27 randomized controlled trials (RCTs) with 2,363 patients were finally included. The results indicated that magnesium sulfate combined with LMWH to treat earlyonset sPE had better effectiveness. As for The mean artery pressure(MAP), WMD (Weighted Mean Difference) was 6.73 and its 95%CI(confidence interval) was 9.65-3.81(P<0.001); for systemic blood pressure (SBP)，WMD was 6.46 and its 95%CI was12.33-0.58(P<0.001); for diastolic blood pressure(DBP) ,WMD was 6.01 and its 95%CIwas 8.34-3.68(P<0.001); for 24 hour urine protein, WMD was 0.87 and its 95%CI was 1.220.53(P<0.001); for 24 hour urine volume, WMD was 640.14 and its 95%CI was 301.06- 979.22(P<0.001) ; for platelet counts(PLT), WMD was 3.61 and its 95%CI was 1.44-5.79(P=0.71); for activated partial thromboplastin Time (APTT), WMD was 2.20 and its 95%CI was 0.94-3.46 (P<0.001); for whole blood hematocrit (HCT), WMD was 1.36 and its 95%CI was 1.62-1.10(P<0.001); for prothrombin time (PT), WMD was 0.85 and its 95%CI was 0.07-1.63( P<0.001) ; for fibrinogen (FIB), WMD was 0.24 and its 95%CI was 0.05-0.43 (P<0.001). Conclusion: Therapy of LMWH combined with magnesium sulfate is more effective in treating patients with early onset sPE.
Key wordsEarly-onset severe preeclampsia; Low molecular weight heparin; Magnesium sulfate; Meta-analysis; Randomized controlled trial
基金项目：河南省科技厅基础与前沿项目(132300410094)；郑州市2013年科技计划项目(131PCXTD624)；河南省科技创新人才计划(1242005100050)
收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-03-19
doi:10.3969/j.issn.1004-8189. 2016.02
