骨化三醇胶丸联合替米沙坦片治疗早期糖尿病肾病的临床疗效

王洪涛,黄远丽

(华中科技大学同济医学院附属荆州医院药剂科,湖北 荆州　434020)



骨化三醇胶丸联合替米沙坦片治疗早期糖尿病肾病的临床疗效

王洪涛,黄远丽

(华中科技大学同济医学院附属荆州医院药剂科,湖北 荆州434020)

摘要：目的探讨骨化三醇胶丸联合替米沙坦片治疗早期糖尿病肾病的临床疗效。方法将84例早期糖尿病肾病患者随机分为两组。联合组采用骨化三醇胶丸联合替米沙坦片治疗，对照组仅给予替米沙坦治疗。对比两组疗效及治疗前后主要指标[空腹血糖(FPG)、24 h尿蛋白量(24 h pro)、血清肌酐(Scr)、尿蛋白排泄率(UAER)、糖化血红蛋白(HbA1C)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)]水平变化情况。结果联合组总有效率(86.05%)显著高于对照组(63.42%)，差异有显著性(Z=5.790，P<0.05)；两组治疗后24h pro、UAER显著低于治疗前，差异有显著性(t=5.048、16.598、2.746、6.550，P<0.05)；联合组治疗后24 h pro、UAER降低程度优于对照组，差异有显著性(t=2.813、9.983，P<0.05)；两组治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6均显著降低，差异有显著性(t=6.127、19.693、7.464、2.952、9.420、4.427，P<0.05)；联合组治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6降低程度优于对照组，差异有显著性(t=2.727、13.676、2.816，P<0.05)。结论骨化三醇胶丸联合替米沙坦片治疗早期糖尿病肾病的疗效显著，能有效降低蛋白尿水平，减轻炎症反应。

关键词：骨化三醇；替米沙坦；糖尿病肾病

早期糖尿病肾病是糖尿病炎症微血管并发症，是导致终末期肾病的主要因素之一[1]。积极治疗早期糖尿病肾病具有重要临床意义。临床研究发现血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可延缓糖尿病肾病的发展，但会使患者肾素升高，影响疗效[2]。而骨化三醇能调节肾脏钙磷代谢，具有一定的保护作用[3]。故本研究运用骨化三醇胶丸联合替米沙坦片治疗早期糖尿病肾病，探讨其临床疗效。现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料 选取2013年6月—2015年2月我院收治的早期糖尿病肾病患者84例，根据双盲法分为两组。联合组43例，男27例，女16例，年龄35～78岁，平均(50.47±6.15)岁，病程3～14年，病程中位数为5.41年，体质量指数(27.05±5.87)kg·m-2。对照组41例，男26例，女15例，年龄32～76岁，平均(49.72±6.01)岁，病程3～13年，病程中位数为5.39年，体质量指数(26.98±5.65)kg·m-2。两组患者男女比、年龄、病程、体质量指数等一般资料比较差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准符合WHO 1999年制定的糖尿病诊断标准[4]，Mogensen糖尿病分期为Ⅲ期，24 h尿蛋白排泄率30～300 mg。

1.3纳入和排除标准纳入标准：(1)血压正常，血糖控制良好，空腹血糖(FPG)低于7.0 mmol·L-1；(2)依从性良好(未服药次数低于每月2次)；(3)本院伦理协会批准，患者知情同意。排除标准：(1)其他病变所致蛋白尿者；(2)心、肝、肺等功能不全者；(3)过敏体质者；(4)30 d内有维生素D药物、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等药物治疗史；(5)精神类疾病、风湿、关节炎或感染病者。

1.4治疗方法全部患者注重控制饮食及运动疗法，采用口服阿卡波糖降糖药以控制血糖。

联合组：给予骨化三醇胶丸联合替米沙坦治疗。口服骨化三醇胶丸(青岛正大海尔制药有限公司，批准文号：国药准字H20030491，规格：0.25 μg×10粒)，每天1次，每次0.25 μg，连续服用7 d后，剂量改为每次0.50 μg，连续服用6个月；口服替米沙坦片(德国勃林格殷格翰公司，批准文号：H20090660，规格：80 mg×7片)，每天1次，每次40 mg，连续服用2周后，剂量改为每次80 mg，连续服用6个月。

对照组：仅给予口服替米沙坦片，治疗方法同联合组。1.5疗效标准[5](1)显效：患者临床症状显著改善，Scr水平降低>20%，UAER水平降低>50%；(2)有效：患者临床症状有所改善，Scr水平降低>10%～≤20%，UAER水平降低>10%～≤50%；(3)无效：患者临床症状无改变，Scr、UAER水平无明显改善，甚至增加。总有效率=显效率+有效率。

1.6观察指标 检测两组患者治疗前后空腹血糖(FPG)、24 h尿蛋白量(24 h pro)、血清肌酐(Scr)、尿蛋白排泄率(UAER)、糖化血红蛋白(HbA1C)水平变化；运用酶联免疫吸附法检测患者治疗前后超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平变化，试剂由上海酶联公司生产。

1.7统计学方法运用SPSS20.0进行数据统计，等级资料行秩和检验，计量资料采用均数±标准差表示，组内比较行配对样本t检验，组间比较行独立样本t检验，以P<0.05表示差异有显著性意义。

2结果

2.1两组疗效比较联合组总有效率(86.05%)显著高于对照组(63.42%)，经统计学处理，差异有显著性(Z=5.790，P<0.05)，见表1。

表1　两组疗效比较/n(%)

2.2两组治疗前后主要指标变化情况两组治疗前FPG、24 h pro、Scr、UAER、HbA1C指标对比差异无显著性意义(P>0.05)；两组治疗后24 h pro、UAER显著低于治疗前，经统计学处理，差异有显著性(t=5.048、16.598、2.746、6.550，P<0.05)；联合组治疗后24 h pro、UAER降低程度优于对照组，经统计学处理，差异有显著性(t=2.813、9.983，P<0.001)；两组治疗前后FPG、Scr、HbA1C水平无明显改变，差异无显著性(P>0.05)，见表2。

表2　两组治疗前后主要指标变化情况

注：与对照组治疗后比较，t=2.813、9.983，*P<0.001。

表3　 两组治疗前后炎性因子水平变化情况/mg·L-1

注：与对照组治疗后比较，t=2.727、13.676、2.816，*P<0.001。

2.3两组治疗前后炎症因子水平变化两组治疗前hs-CRP、TNF-α、IL-6水平对比差异无显著性(P>0.05)；两组治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6均显著降低，经统计学处理，差异有显著性(t=6.127、19.693、7.464、2.952、9.420、4.427，P<0.05)；联合组治疗后hs-CRP、TNF-α、IL-6降低程度优于对照组，经统计学处理，差异有显著性(t=2.727、13.676、2.816，P<0.001)，见表3。

3 讨论

早期糖尿病肾病的主要的临床表现为蛋白尿，随着病程延长及病情加重，患者可出现持续性蛋白尿，发展为不可逆转的终末期肾病，最终出现肾功能衰竭，导致死亡[6]。降低蛋白尿水平是延缓糖尿病肾病进展的关键。糖尿病肾病患者体内在高血糖下，血管紧张素基因表达增强，其中血管紧张Ⅱ受体是导致肾脏损伤的主要因素之一[7]。肾素—血管紧张素—醛固酮系统存在于整个糖尿病肾病的发生发展过程中，当系统激化后，可引起一系列的肾组织反应，包括肾小球高滤过、基质增厚，细胞外基质沉积、毛细血管通透性增加等[8]。糖尿病肾病患者的免疫功能及炎症反应与肾脏病变的关系密切，检测早期糖尿病肾病患者FPG、24 h pro、Scr、UAER、HbA1C、hs-CRP、TNF-α、IL-6等指标水平变化，有助于了解患者病情及评估患者预后[9]。替米沙坦是临床广泛运用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能有效减轻肾小球内压，抑制基质系膜细胞增殖，阻止小球间质纤维化，改善滤过膜通透性，从而减少蛋白尿。刘会芳等[10]研究证实，替米沙坦能降低早期糖尿病肾病患者蛋白尿水平，延缓病情发展。本研究结果显示，对照组治疗后24 h尿蛋白量及尿蛋白排泄率均得到了显著改善，主要炎症指标也明显降低，结果肯定了替米沙坦对早期糖尿病肾病的疗效。

活性维生素D能维持机体肾、骨等器官钙磷离子稳定，与相应受体结合发挥生物作用。骨化三醇是机体维生素D3重要活性代谢产物，能促进细胞钙磷重吸收，减轻炎症反应，抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统[11-12]。管红斌等[13]报道显示，活性维生素D对肾素启动基因具有明显抑制作用，能有效降低合成肾素，减轻蛋白尿症状。王静等[14]研究表明，活性维生素D3能有效抑制炎性细胞活化，降低炎性因子分泌，减轻细胞外基质沉积，抑制系膜细胞增殖，阻止纤维化进程，从而保护进行性损伤的肾小球，减少蛋白尿分泌。本研究结果显示，骨化三醇联合替米沙坦治疗后，总有效率显著高于单独采用替米沙坦治疗，且治疗后降低24 h尿蛋白、尿蛋白排泄率及主要炎症指标(hs-CRP、TNF-α、IL-6)的程度均优于独采用替米沙坦治疗。结果表明，骨化三醇与替米沙坦发挥了协同作用，显著增强了降尿蛋白作用。可能的作用机制为在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂良好控制血压的条件下，活性维生素D能有效防止血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂引起的肾素水平升高，从而更有效的抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统，显著的减轻了肾损伤，延缓的病情发展[15]。

综上所述，骨化三醇胶丸联合替米沙坦片治疗早期糖尿病肾病的疗效显著，能有效降低蛋白尿水平，减轻炎症反应，延缓病情发展，具有重要临床研究价值。

参考文献：

[1]邱英,丁国华.ARB 类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病的有效性及安全性[J].山东医药,2015,55(19):35-37.

[2]张玲玲.厄贝沙坦联合苦碟子治疗早期糖尿病肾病患者的疗效和安全性研究[J].安徽医药,2014,18(9):1761-1763.

[3]水光兴,殷 勋,桑 栋,等.1,25(OH)2D3治疗糖尿病肾病蛋白尿的随机对照研究[J].中国中西医结合肾病杂志,2012,13(5):429-431.

[4]刘伟,潘庆敏.糖尿病肾病临床治疗疗效分析[J].河北医学,2012,18(3):371-373.

[5]严兆丹,肖金华,陶冬青,等.替米沙坦联合胰激肽原酶治疗早期糖尿病肾病的临床观察[J].中国医院药学杂志,2013,33(2):139-142.

[6]熊燕.余江毅教授治疗糖尿病肾病经验[J].环球中医药,2015,8(4):474-475.

[7]Ye H,Bai X,Gao H,et al. Urinary podocalyxin positive-element occurs in the early stage of diabetic nephropathy and is correlated with a clinical diagnosis of diabetic nephropathy[J]. Journal of Diabetes and Its Complications,2014,28(1): 96-100.

[8]石海燕,李忠昌.2型糖尿病患者中亚临床甲状腺功能减退症与糖尿病血管并发症关系的探讨[J].环球中医药,2013,6(Z2):151-152.

[9]段晓星,常永丽,智淑清,等.早期糖尿病肾病患者1，25-(OH)2D3及炎性因子的变化及骨化三醇胶丸的干预作用[J].疑难病杂志,2014,13(4):378-380.

[10] 刘会芳,黄云剑,聂凌,等.替米沙坦联合螺内酯对早期糖尿病肾病微量白蛋白尿和血清C反应蛋白的影响[J].中国医药导报,2013,10(5):75-76,79.

[11] 朱涛,戴小华,杨帆,等.复方丹参滴丸治疗糖尿病肾病疗效及安全性的 Meta分析[J].安徽医药,2015,19(9):1791-1794.

[12] 刘晏明,罗华丽,蒋先洪,等.替米沙坦治疗糖尿病肾病过程中PPARγ的作用[J].医药导报,2014,33(12):1553-1558.

[13] 管红斌,黄华,桓文穆,等.骨化三醇联合替米沙坦治疗糖尿病肾病的疗效[J].广东医学,2012,33(16):2488-2490.

[14] 王静,常保超.1,25-二羟维生素D3联合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的临床观察[J].国际泌尿系统杂志,2014,34(1):58-60.

[15] Sharma V,Tikoo K.Stage-specific quantitative changes in renal and urinary proteome during the progression and development of streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats[J]. Molecular and Cellular Biochemistry,2014,388(1/2): 95-111.

(收稿日期：2015-08-26，修回日期：2016-02-20)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.04.054