苦参素对良性瘢痕增生性气管狭窄影响的临床初步研究

陈明红，崔会芳，陈旭君，吴奕群，黄溢华，吴粹华，卢　晔▲

(福建中医药大学附属厦门第三医院1.药学部2.呼吸二科，厦门 361100)



苦参素对良性瘢痕增生性气管狭窄影响的临床初步研究

陈明红1，崔会芳2，陈旭君2，吴奕群2，黄溢华2，吴粹华2，卢晔2▲

(福建中医药大学附属厦门第三医院1.药学部2.呼吸二科，厦门 361100)

【摘要】目的探讨苦参素在良性瘢痕增生性气管狭窄中的作用及其安全性。方法将30例良性瘢痕增生性气管狭窄患者随机分为对照组(15例)和苦参素组(15例)。对照组单纯给予气管镜下介入治疗，苦参素组在介入治疗后，采用一次性内镜喷洒管在病变部位局部喷洒苦参素注射液，根据狭窄长度或截面积确定给药浓度：狭窄长度≥2 cm或截面积≤正常截面积50%，选择高浓度(1200 mg/ml)，否则选择低浓度(600 mg/ml)。术后一周复查支气管镜，根据病情，每周给药一次，累计2～4次，在气管狭窄起始端上方1 cm处拍照截图，使用Digimizer软件测量治疗前后狭窄管腔的横截面积。随访3个月，对比两组的气管横截面积、第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比，观察药物不良反应。结果两组治疗后患者气管管腔的横截面积、FEV1占预计值百分比均明显改善，苦参素组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。术后一周复查气管镜，病变部位愈合良好，未见水肿、出血、溃疡、气管痉挛等不良反应发生。结论气管镜介入治疗后，气管内局部喷洒苦参素注射液对于抑制良性瘢痕增生导致的气管再狭窄有一定的预防及治疗作用，疗效确切，安全性好。

【关键词】苦参素；良性瘢痕增生；气道狭窄；介入治疗

良性气管狭窄经气管镜介入治疗后，由于肉芽组织过度增生或纤维瘢痕形成导致管腔再狭窄，甚至出现呼吸困难，需要反复多次治疗且疗效不佳，气管狭窄治疗后再发狭窄是呼吸介入治疗领域最常见的并发症，也是近年来研究的热点问题。所以抑制介入治疗后的肉芽组织过度增生及纤维瘢痕形成，是预防气管再狭窄的关键因素之一。目前国内外有细胞毒性药物、激素、瘢痕抑制剂等多种药物对肉芽组织增生抑制作用影响的研究[1～3]，虽然在抑制瘢痕形成方面有一定的作用，但由于副作用大，临床使用仍存在一定的争议。有研究表明[4]，苦参素在抗炎、抗病毒，抑制肝脏、心脏、肾脏纤维化，皮肤的增生性瘢痕等方面有很好的作用。良性瘢痕性气道狭窄的病理学与皮肤增生性瘢痕极为相似，所以，本研究旨在探讨气管内病变部位局部喷洒苦参素注射液对良性瘢痕增生性气管狭窄的作用及其安全性。

1资料与方法

1.1一般资料收集2013年10月至2015年6月福建中医药大学附属厦门第三医院呼吸二科住院并接受气道腔内介入治疗的良性瘢痕增生性气道狭窄的30例患者，年龄19～68岁，男13例，女17例。病因主要为各型支气管结核、支气管腔内异物、支气管良性肿瘤、支气管曲霉菌病及支气管介入治疗后再狭窄等。

1.2分组将患者分为两组，对照组(15例)行单纯气管镜下介入治疗，男8例，女7例，年龄19～68岁，平均(36.13±12.28)岁。苦参素组(15例)在气管镜介入治疗后，采用一次性内镜喷洒管在病变部位局部喷洒苦参素注射液，男5例，女10例，年龄22～67岁，平均(38.80±16.54)岁。

1.3主要设备与药物日本奥林巴斯XT40型纤维支气管镜1台(外径6.2 mm、工作通道3.2 mm)，日本奥林巴斯XP60型纤维超细支气管镜1台(外径2.8 mm、工作通道1.2 mm)，德国ERBE公司提供的冷冻治疗机及氩气治疗仪各1台，德国ERBE公司提供的氩气刀、保护性针式切开刀各1把、冷冻探头1根，美国Boston scientific公司提供的高压球囊扩张导管(型号5833型、5835型、5842型)，南京微创公司提供的WP-18/1600型一次性喷洒导管，苦参素注射液600 mg/支(正大天晴公司，批号：国药准字H20057480)。

1.4操作方法所有病例均采用镇静支气管镜技术[5]，签署知情同意书，并结合高分辨率CT(HRCT)及支气管镜，分别采取单用或联合应用以下技术，如高压球囊导管扩张术、氩气刀烧灼术、冷冻冻融术、保护性针式电刀切割技术、圈套器治疗技术等。对照组只采用单纯的以上一种或者联合介入治疗，苦参素组在以上介入治疗基础上，在病变部位局部喷洒苦参素注射液，依据狭窄部位的长度、程度、截面部位局部水肿严重程度，分别予喷洒低浓度(600 mg/ml)或高浓度(1200 mg/ml)苦参素注射液，对炎症水肿、溃疡坏死严重，局部肉芽组织增生明显、瘢痕狭窄严重者，且狭窄长度≥2 cm或截面积≤正常截面积50%即选择高浓度(1200 mg/ml)的苦参素，反之选择低浓度苦参素(600 mg/ml)，其中低浓度给药10例，高浓度给药5例。视情况每周给药1次，累计2～4次，累计给药2次9例，给药3次4例，给药4次2例。在每周给药之后，结合临床症状、HRCT的三维重建，超细支气管镜下的观察情况判断疗效，共随访3个月。

1.5评价方法肺功能评估：监测肺功能第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比，参考相关文献[6]FEV1占预计值百分比改善超过12%或FEV1绝对值改善超过200 ml为有效，余为无效。狭窄改善评价：在气管狭窄起始端上方1 cm处拍照截图，使用Digimizer软件测量治疗前后狭窄管腔的横截面积，以治疗前病变气管横截面积为准，治疗后面积增加即为治疗有效，其余无效。

1.6安全性评价给药前询问患者有无苦参素注射液及其他药物过敏史，根据相关文献及药品说明书，苦参素注射液一般有较好的耐受性，常见不良反应有头晕、恶心、呕吐、口苦、腹泻、上腹不适或疼痛，偶见皮疹、胸闷、发热，症状一般可自行缓解，不良反应发生率较低。肝肾功能不全者不建议使用本品。苦参素注射液的体内代谢过程为线性动力学，符合二室模型,该药为浓度依赖性。本研究15例患者气管内局部喷洒苦参素注射液后密切观察有无上述不良反应的发生。

2结果

随访3个月，两组治疗前患者年龄、气管横截面积及FEV1占预计值百分比差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后气管横截面积、治疗前后气管横截面积增加值及治疗后FEV1占预计值百分比苦参素组均优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。见表1、表2。15例患者气管内局部喷洒苦参素注射液，未发生与本药相关的副作用及并发症。术后一周复查气管镜，病变部位愈合良好，未见水肿、出血、溃疡、气管痉挛等不良反应发生。

表1　两组患者治疗前后气管横截面积的比较±s)

表2　 两组患者治疗前后FEV1占预计值百分比的比较±s)

3讨论

目前，良性气道狭窄经介入治疗后发生再狭窄率可高达40%～70%[7]，导致再狭窄的原因很多，与局部组织不断增生、修复及瘢痕形成密切相关。Rousseau等[8]发现声带创伤后，胶原和弹性纤维含量变化及排列紊乱与喉瘢痕形成及僵硬有关，因此抑制成纤维细胞增殖，调整胶原代谢异常可预防和治疗病理性瘢痕的形成。瘢痕的形成和演变过程包括：创伤→炎症反应→修复愈合→瘢痕形成→增生期→稳定期→消退成熟期，瘢痕的预防主要在瘢痕形成前或形成期尚未成熟阶段进行。损伤愈合的急性期(2～3天)至关重要，此期炎症细胞和成纤维细胞开始合成细胞外基质成分，此时干预效果明显。

此外，Lee等[9]证实瘢痕组织中转化因子(transforming growth factor-β,TGF-β)在气管瘢痕狭窄的形成过程中发挥重要的作用，TGF-β在调节细胞增殖、分化、细胞外基质形成、细胞迁移、黏附、胚胎发育、创伤修复和骨的重建等方面发挥重要作用，其突出表现为促进胶原等细胞外基质的形成，同时还抑制蛋白酶和基质酶的活性,从而促进细胞外基质的沉积。TGF-β能够刺激瘢痕成纤维细胞中多数胶原基因mRNA及其蛋白产物的增加，是目前已知的与胶原代谢、瘢痕形成关系最为密切的细胞因子，所以阻断成纤维细胞内异常的TGF-β转导能够达到防治瘢痕形成的作用。

苦参素注射液的主要成分是氧化苦参碱，分子式为C15H24N2O2·H2O，是从西北地区特有的苦参、广根豆中提取的豆科槐属类生物碱，具有四环喹嗪类结构的化合物，氧化苦参碱可以抑制增生性瘢痕成纤维细胞增殖并促进其凋亡，具有潜在的治疗瘢痕作用。研究发现[10]，氧化苦参碱可以通过调节TGF-β/Smad信号通路转导，抑制瘢痕成纤维细胞中Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的合成，达到抑制瘢痕成纤维细胞的增殖、分化及细胞外基质合成的目的。我们前期研究已证实[11]，苦参素注射液在防治支气管结核再狭窄方面有一定的作用。基于以上理论基础及临床实践，对良性瘢痕增生性气道狭窄的患者在常规介入治疗的基础上，联合病变部位局部喷洒苦参素注射液的治疗方法，疗效较确切。随访3个月后，苦参素组治疗效果优于对照组(P<0.05或0.01)。近年来，随着对苦参碱类生物碱研究的不断深入，目前认为具有药理活性的5种主要生物碱是苦参碱、氧化苦参碱、槐果碱、槐胺碱及槐定碱,它们的结构非常相似。其中以苦参碱和氧化苦参碱的研究最为深入，且研究已经表明[12，13]，苦参碱及氧化苦参碱在临床疾病多个领域治疗中发挥了重要的作用，如中枢神经系统、消化系统、呼吸系统、心血管系统、抗肿瘤、免疫调节、抗炎症反应等方面，具有药理作用确切、副作用少等优点。

总之，氧化苦参碱因具有特殊的氧结构,改变了药物分子的极性, 也因此具有了比苦参碱更独特的作用机理和疗效。本研究拓宽了苦参素的临床应用范围，同时亦为介入治疗后良性瘢痕增生性气道再狭窄的患者提供了新的安全有效的治疗药物。

参考文献

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[2]王婷，张杰.局部应用紫杉醇抑制细胞增殖治疗瘢痕性气管狭窄的前景[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35(11):867-869.

[3]崔嘉，张杰，王娟，等. 局部应用丝裂霉素C对良性瘢痕增生性气管狭窄抑制作用的初步研究[J].中华结核和呼吸杂志，2012，35(12):901-906.

[4]Samarakoon R,Higgins PJ.Integration of non-SMAD and SMAD signaling in TGF-beta1-induced plasminogen activator inhibitor type-1 gene expression in vascular smooth muscle cells[J].Thromb Haemost,2008,100(6):976-983.

[5]卢晔，崔会芳，舒逸，等.是该给“无痛支气管镜术”这一术语更名了[J].中华结核和呼吸杂志，2014，37(9):176-717.

[6]孟申.肺康复[M].北京:人民卫生出版社，2007: 33-38.

[7]Smith ME,Elstad M.Mitomycin C and the endoscopic treatment of laryngotracheal:are two applications better than one?[J].Laryngoscope,2009,119(2):272-283.

[8]Rousseau B,Hirano S,Scheidl TD,et a1.Characterization of vocal fold scarring in a canine model[J].Laryngoscope,2003,113(4):620-627.

[9]Lee YC,Hung MH,Liu LY,et al.The roles of transfornming growth factor-beta and vascular endothelial growth factor in the tracheal granulation formation[J].Pulm Pharmacol Ther,2011,24(1):23-31.

[10]杨平，吴志宏，黄静，等.氧化苦参碱通过TGF-β-Smad信号通路人增生性瘢痕成纤维细胞增殖及功能[J].中国美容整形外科杂志，2010，21(6):557-559.

[11]卢晔，崔会芳，舒逸，等.局部应用苦参素注射液治疗结核瘢痕增生性气管狭窄三例并文献复习[J/CD].中华临床医师杂志:电子版，2014，8(6):1195-1199.

[12]刘涛，谢敏，王浩凌.苦参碱干预对肺纤维化大鼠生长转化因子β1和结缔组织生长因子表达的影响[J].中华内科杂志，2007，9(4):1028-1032.

[13]张鸣杰，黄建.苦参碱类抗肿瘤作用机制研究的新进展[J].中国中药杂志，2004，29(2):115-118.

(编辑：潘明志)

Preliminary clinical study of effect of Marine injection on benign hypertrophic scar tracheostenosis

CHENMinghong1,CUIHuifang2,CHENXujun2,WUYiqun2,HUANGYihua2,WUCuihua2,LUYe2▲

(1.PharmaceuticalDepartment; 2.DepartmentofRespiratorySectionⅡ,TheThirdHospitalofXiamenAffiliatedtoFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Xiamen361100,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate efficacy and safety of Marine injection for benign hypertrophic scar tracheostenosis. Methods30 cases of benign hypertrophic scar tracheostenosis were randomly divided into control group(n=15) and Marine group(n=15). The control group were treated with only interventional therapy under bronchoscope, based on which the Marine group were given Marine injection sprayed by one-off endoscopic spray tube in local diseased region. Concentrations of drugs were given to the two groups according to the length or sectional area of the stenosis, Marine injection with high concentration(1200 mg/ml) was given to patients with length of the stenosis ≥2 cm or sectional area of the stenosis ≤50% of normal sectional area, while Marine injection with low concentration(600 mg/ml) was given to the rest patients. The effects were assessed by bronchoscope after a week. Depending on the patients' condition, Marine injection was given to the patients once a week, adding up to 2-4 times. Digimizer was used to measure the cross sectional area of tracheostenosis before and after treatment which was captured at 1 cm above initiating terminal of luminal stenosis. The patients were followed up for 3 months. Cross sectional area, percentage of forced expiratory volume in one second(FEV1) and predicated value were compared between groups, and adverse drug reactions were observed.ResultsAfter treatment, cross sectional area, percentage of FEV1 and predicated value of both group significantly improved. Therapeutic effect of the Marine group was superior to that of the control group, so difference was statistically significant(P<0.05 or 0.01). One week after treatment, all patients were rechecked by bronchoscope, which showed that diseased region healed perfectly, no adverse drug reactions like edema, hemorrhage, ulcers and tracheal spasm,etc. were found. ConclusionAfter interventional therapy under bronchoscope, Marine injection sprayed in local diseased region has certain prophylactic and therapeutic effects in recurrent tracheal stenosis caused by benign hypertrophic scar with definite therapeutic effect and high safety.

【Key words】Marine injection; hypertrophic scar; airway stenosis; interventional therapy

(收稿日期：2015-11-04修回日期：2016-02-23)

中图分类号：R562.1+2

文献标识码：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.01.006

作者简介：陈明红，女，主管药师，研究方向：临床药学。E-mail：fineday2006@126.com▲通信作者：卢晔。E-mail：XMSYLY@163.com

基金项目：福建省卫生厅医学创新科研项目(wzhw201307)