茶病灵芝中三萜类成分研究お

刘莉莹 康洁 吴长辉 李晔 陈若芸

[摘要]研究茶病灵芝Ganoderma theaecolum的三萜类成分。茶病灵芝乙醇提取物经硅胶、ODS和PreHPLC等色谱技术分离纯化，通过波谱学方法鉴定化合物的结构。从茶病灵芝中分离得到15个三萜类化合物，分别为赤芝酮C（1），赤芝酮D（2），7羰基灵芝酸Z2（3），7羰基灵芝酸Z（4），灵芝烯酸H（5），灵芝烯酸B（6），3β，7β二羟基11，15，23三羰基羊毛甾8，16二烯26酸（7），3β，7β二羟基11，15，23三羰基羊毛甾8，16二烯26酸甲酯（8），ganolucidic acid B（9），ganolucidate F（10），灵芝酸C2甲酯（11），灵芝酸ζ（12），灵芝酸AP3（13），灵芝酸B甲酯（14），灵芝醇B（15）。化合物1～15均为首次从该真菌中分离得到。

[关键词]灵芝属；茶病灵芝；三萜类

我国灵芝属真菌有98种，《中国药典》2015年版记载灵芝基原种为赤芝Ganoderma lucidum （Leyssex Fr.）Karst.或紫芝Granoderma sinense Zhao Xu et Zhang的干燥子实体。茶病灵芝G theaecolum为灵芝科灵芝属真菌，主要产于海南，民间作为灵芝使用，经查阅文献，除本课题组2014年发表了一篇有关茶病灵芝化学成分的文章外，茶病灵芝的化学成分和药理作用均未有过报道。现代科学研究证明，灵芝属主要化学成分为多糖类、三萜及甾体类、生物碱类、腺苷类、蛋白质、多肽、氨基酸类化合物，具有抗肿瘤、保肝护肝、抗氧化、抗衰老作用；心脏保护作用；改善记忆作用；抗病毒、抑制细菌作用等。灵芝三萜类化合物有抑制组胺释放[12]、抗HIV1病毒及抗HIV1蛋白酶活性[34]、抑制肿瘤细胞生长[5]等作用。

本实验前期对茶病灵芝乙醇提取物进行了生物活性筛选，其中正丁醇部位具有较强的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，在100 mg·L-1时，抑制率达到88%，对乙醇提取物进行了系统的化学成分研究，得到了5个新的三萜类化合物，5个已知化合物，药理活性筛选结果显示其中6个化合物对DL半乳糖胺诱导的HL7702肝细胞损伤具有一定的保护作用[6]。本文继续报道从茶病灵芝乙醇提取物上大孔树脂的50%乙醇洗脱部位和70%乙醇洗脱部位分离得到的15个三萜类化合物，分别鉴定为赤芝酮C（1），赤芝酮D（2），7羰基灵芝酸Z2（3），7羰基灵芝酸Z（4），灵芝烯酸H（5），灵芝烯酸B（6），3β，7β二羟基11，15，23三羰基羊毛甾8，16二烯26酸（7），3β，7β二羟基11，15，23三羰基羊毛甾8，16二烯26酸甲酯（8），ganolucidic acid B（9），ganolucidate F（10），灵芝酸C2甲酯（11），灵芝酸ζ（12），灵芝酸AP3（13），灵芝酸B甲酯（14），灵芝醇B（15）。化合物1～15均为首次从该真菌中分离得到。

1材料

VNS600，Bruker400，BrukerAV500核磁共振仪测定NMR谱；Agilent 1100 系列 LC/MSD TrapSL型液质联用仪测定ESIMS；Agilent高效液相色谱仪，YMC C18（20 mm×250 mm，5 μm）色谱柱；LC 3000型中压色谱仪；反相柱色谱硅胶RP18（50 μm）为YMC公司生产；薄层色谱硅胶GF254及柱色谱硅胶（200～300目）为青岛海洋化工厂生产；葡聚糖凝胶 SephadexLH 20 为GE Pharmacia 公司生产；所用试剂均为分析纯或色谱纯。

茶病灵芝于2012年7月采于海南五指山市，由中国科学院微生物研究所张小青研究员鉴定为茶病灵芝G theaecolum，凭证标本（NoS2421 ）保存于中国医学科学院药物研究所标本室。

2提取与分离

20 kg茶病灵芝子实体粉碎后，用95%乙醇加热回流提取，减压浓缩至干，得到浸膏1 kg。浸膏经D101大孔树脂，乙醇水梯度洗脱后得到50%乙醇部分360 g，70%乙醇部分110 g。50%乙醇部分通过硅胶柱色谱分离，采用氯仿甲醇梯度（100∶1～1∶1）洗脱，得到FrsA～J共10个部分。其中FrB部分（10 g）经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮梯度（9∶1～1∶1）洗脱，Frs1～25共25个流分。FrB8经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮等度（4∶1）洗脱，得到化合物2（45 mg）。FrB9经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮等度（7∶3）洗脱，得到化合物7（25 mg），FrB25经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮等度（6∶4）洗脱，得到化合物8（10 mg）。FrC部分（35 g）经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮梯度（9∶1～1∶1）洗脱，Frs1～36共36个流分。FrC5经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮等度（9∶1）洗脱，得到化合物1（4 mg），5（56 mg），FrC9经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮等度（4∶1）洗脱，得到化合物11（3 mg），9（2 mg），10（5 mg），FrC21经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮等度（6∶4）洗脱，得到化合物6（2 mg），13（15 mg）。FrD部分（84 g）经硅胶柱色谱，用氯仿甲醇梯度（30∶1～1∶1）洗脱，Frs1～55共55个流分。FrD11经硅胶柱色谱，用石油醚丙酮等度（2∶1）洗脱，得到化合物14 （1 mg），FrD32经硅胶柱色谱，用氯仿甲醇等度（9∶1）洗脱，得到化合物12（2 mg）。70%乙醇部分通过硅胶柱色谱分离，用氯仿甲醇梯度（20∶1～1∶1）洗脱，得到FrsA～G共10个部分。其中FrA部分（21 g）经硅胶柱色谱，用氯仿甲醇梯度（10∶1～1∶1）洗脱，Frs1～10共10个流分。FrA2经硅胶柱色谱，用氯仿甲醇等度（10∶1）洗脱，得到化合物3（135 mg），FrA8经硅胶柱色谱，用氯仿甲醇等度（7∶3）洗脱，得到化合物4（210 mg），FrE部分（15 g）经硅胶柱色谱，用氯仿甲醇梯度（7∶3～1∶1）洗脱，Frs1～8共8个流分。FrE7经硅胶柱色谱，用氯仿甲醇等度（6∶4）洗脱，得到化合物15（5 mg）。

3结构鉴定

化合物1白色无定型粉末。ESIMS m/z 4052 [M+H] +。1HNMR（pyridined5，600 MHz）δ：105（3H，s，H18），109（3H，s，H19），127（3H，s，H29），149（3H，s，H30），157（3H，s，H28），208（3H，s，H21），350（1H，dd，J=48，66 Hz，H3），496（1H，m，H7），532（1H，dd，J=12，78 Hz，H15）； 13CNMR（pyridined5，150 MHz）见表1。上述数据与文献[7]报道的3β，7β，15αtrihydroxy4，4，14αtrimethyl11，20dioxo5αpregn8ene一致，故鉴定化合物1为赤芝酮C（lucidone C）。

化合物2黄绿色无定型粉末。ESIMS m/z 4012 [M+H] +。1HNMR（CDCl3，500 MHz） δ：073（3H，s，H18），088（3H，s，H19），102（3H，s，H29），126（3H，s，H30），158（3H，s，H28），219（3H，s，H21），305（1H，d，J=160 Hz，H12α），277（1H，d，J=160 Hz，H12β），334（1H，t，J=175，175 Hz，H17），325（1H，dd，J=50，200 Hz，H3）； 13CNMR（CDCl3，125 MHz）见表1。以上数据与文献[8]报道的3βhydroxy4，4，14αtrimethyl7，11，15，20tetraoxo5αpregn8ene致，故鉴定化合物2为赤芝酮D（lucidone D）。

化合物3白色粉末（甲醇）。ESIMS m/z 5292[M-H]-。1HNMR（CDCl3，400 MHz） δ：080（3H，s，H18），087（3H，s，H29），092（3H，d，J=64 Hz，H21），100（3H，s，H28），116（3H，s，H30），129（3H，s，H19），182（3H，s，H27），327（1H，dd，J=52，112 Hz，H3 ）；13CNMR（CDCl3，100 MHz）见表1。通过波谱数据分析并与文献[8]数据对照，故鉴定该化合物为7oxoganoderic acid Z2。

化合物4白色粉末（甲醇）。ESIMS m/z 5292[M-H]-。1HNMR（CDCl3，400 MHz） δ：065（3H，s，H18），088（3H，s，H29），091（3H，s，H28），094（3H，d，J=56 Hz，H21），099（3H，s，H30），117（3H，s，H19），183（3H，s，H27），328（1H，dd，J=44，116 Hz，H3 ）；13CNMR（CDCl3，100 MHz）见表1。通过波谱数据分析并与文献[9]数据对照，鉴定该化合物为7oxoganoderic acid Z。

化合物5白色无定型粉末。ESIMS m/z 5113[M-H]-。1HNMR（CDCl3，500 MHz）δ：328（1H，dd，J=50，105 Hz，H3），315（1H，dd，J=70 Hz，H25），214（3H，s，H21），155（3H，s，H30），125（3H，s，H19），120（3H，d，J=70 Hz，H27），104（3H，s，H28），089（3H，s，H29），071（3H，s，H18）；13CNMR（CDCl3，125 MHz）见表1。以上数据与文献[10]报道的ganoderenic acid H一致，故鉴定化合物5为灵芝烯酸H。

化合物6白色晶体。ESIMS m/z 5153 [M+H]+。1HNMR（CDC13，600 MHz）δ：106（3H，s，H18），109（3H，s，H29），125（3H，s，H30），138（3H，d，J=72 Hz，H27），141（3H，s，H19），146（3H，s，H28），226（3H，s，H21），349（1H，dd，J=59，102Hz，H3），484（1H，dd，J=87，87 Hz，H7），632（1H，s，H22）；13CNMR（CDC13，150 MHz）见表1。与文献[11]报道的数据一致，故鉴定化合物6为ganoderenic acid B数据相符。

化合物7淡黄色晶体（甲醇）。ESIMS m/z 5153 [M+H]+。1HNMR（CDCl3，400 MHz） δ：084（3H，s，H29），101（3H，s，H28），110（3H，d，J=68 Hz，H21），118（3H，s，H19），120（3H，d，J=64 Hz，H27），121（3H，s，H18），152（3H，s，H30），322（1H，dd，J=56，108 Hz，H3），478（1H，dd，J=99，77 Hz，H7），573（1H，s，H16）；13CNMR（CDCl3，100 MHz）见表1。通过波谱数据分析并与文献[12]数据对照，鉴定该化合物为3β，7βdihydroxy11，15，23trioxolanost8，16dien26oic acid。

化合物8白色粉末（甲醇）。ESIMS m/z 5273 [M-H]-。1HNMR（CDCl3，500 MHz）δ：084 （3H，s），102 （3H，s），110 （3H，d，J=72 Hz），119 （3H，s），118 （3H，d，J=64 Hz），121 （3H，s），150 （3H，s），320 （1H，dd，J=56，110 Hz ），364（3H，s），478 （1H，dd，J=96，80 Hz），573 （1H，s）。13CNMR（CDCl3，125 MHz）数据见表1。在1HNMR出现了酯甲基信号δ 364（3H，s）；13CNMR也出现δ 520的氧甲基信号。通过波谱数据分析并与文献[12]数据对照，鉴定该化合物为3β，7βdihydroxy11，15，23trioxolanost8，16dien26oic acid methyl ester。

化合物9白色粉末（甲醇）。ESIMS m/z 5013[M-H]-。1HNMR（pyridined5，600 MHz） δ：095（3H，d，J=60 Hz，H21），097（3H，s，H29），109（3H，s，H18），134（3H，d，J=72 Hz，H27），136（3H，s，H30），147（3H，s，H19），184（3H，s，H28），351（1H，dd，J=48，66 Hz，H3），464（1H，dd，J=60，36 Hz，H15）；13CNMR（pyridined5，150 MHz） δ：2083（C23），1973（C11），1761（C26），1636（C8），1388（C9），769（C3），710（C15），531（C14），517（C12），513（C5），489（C22），481（C17），464（C13），460（C24），387（C4），382（C16），373（C10），348（C25），342（C1），320（C20），298（C7），279（C2），279（C30），187（C21），185（C28），184（C19），169（C6），167（C27），161（C18），157（C29）。通过波谱数据分析并与文献[13]数据对照，鉴定该化合物为ganolucidic acid B。

化合物10白色粉末（甲醇）。ESIMS m/z 5013[M-H]-。1HNMR（pyridined5，500 MHz）δ：093（3H，s，H18），109（3H，s，H29），110（3H，d，J=62 Hz，H21），124（3H，s，H28），136（3H，s，H19），147（3H，s，H30），215（3H，s，H27），351（1H，m，H3），460（1H，dd，J=92，59 Hz，H15），499（1H，dt，J=81，60 Hz，H23）；13CNMR（pyridined5，125 MHz） δ：1983（C11），1706（C26），1645（C8），1452（C24），1396（C9），1285（C25），777（C3），719（C15），667（C23），539（C14），527（C12），522（C5），497（C17），472（C13），442（C22），395（C4），394（C16），381（C10），351（C1），342（C20），307（C6），288（C2），287（C28），197（C21），195（C30），192（C19），177（C7），168（C18），165（C29），133（C27）。通过波谱数据分析并与文献[14]数据对照，鉴定该化合物为3β，15α，23trihydroxy11oxo5αlanosta8，24dien26oic acid（ganolucidate F）。

化合物11白色晶体（甲醇）。ESIMS m/z 5333 [M+H]+。1HNMR（CDCl3，400 MHz） δ：088（3H，s，H18），102（3H，s，H30），085（3H，d，J=60 Hz，H21），118（3H，d，J=70 Hz，H27），102（3H，s，H28），085（3H，s，H29），127（3H，s，H19），332（1H，m，H3），455（1H，dd，J=102，72 Hz，H7），469（1H，m，H15），239（1H，m，H22α），224（1H，m，H22β）；13CNMR（CDCl3，100 MHz）δ：2098（C23），1995（C11），1740（C26），1575（C8），1421（C9），782（C3），725（C15），696（C7），539（C14），524（C12），519（C31），491（C5），481（C17），471（C13），454（C24），420（C22），386（C4），386（C10），364（C16），346（C1），346（C25），323（C20），284（C6），282（C28），278（C2），198（C19），195（C21），194（C30），171（C27），157（C18），97（C29）。在1HNMR出现了酯甲基信号δ 376（3H，s）；13CNMR也出现δ 519的氧甲基信号。以上数据与文献[15]报道的methyl ganoderate C2一致，故鉴定化合物11为灵芝酸C2甲酯。

化合物12白色晶体。ESIMS m/z 5153[M+H]+。1HNMR（pyridined5，600 MHz）δ：091（3H，s，H18），104（3H，s，H29），113（3H，s，H28），115（3H，d，J=54 Hz，H21），136（3H，s，H19），174（3H，s，H30），215（3H，s，H27），343（1H，dd，J=48，66 Hz，H3），484（1H，dd，J=87，87 Hz，H23），737（1H，d，J=84 Hz，H24）；13CNMR（pyridined5，150 MHz） δ：2081（C15），2004（C11），1999（C7），1708（C26），1518（C9），1472（C8），1428（C24），1288（C25），768（C3），667（C23），577（C14），517（C5），499（C12），461（C16），447（C13），438（C17），410（C10），410（C22），398（C4），370（C6），342（C1），340（C20），284（C28），282（C2），215（C30），201（C21），181（C19），163（C18），162（C29），135（C27）。与文献[16]报道的ganoderic acidζ数据相符。

化合物13白色粉末（甲醇）。ESIMS m/z 5292[M-H]-。1HNMR（pyridined5，600 MHz） δ：101（3H，s，H18），112（3H，s，H29），131（3H，d，J=72 Hz，H27），135（3H，s，H28），139（3H，s，H30），178（3H，s，H19），184（3H，s，H21），435（1H，dd，J=96，66 Hz，H15 ）；13CNMR（pyridined5，150 MHz） δ：2154（C3），2112（C23），2046（C7），2012（C11），1778（C26），1523（C9），1504（C8），733（C20），720（C15），528（C14），525（C22），521（C12），509（C17），490（C5），478（C13），477（C24），464（C4），391（C10），368（C6），350（C1），345（C25），339（C2），302（C16），272（C28），266（C21），206（C30），202（C29），189（C18），175（C19），170（C27）。通过波谱数据分析并与文献[17]数据对照，鉴定该化合物为ganoderic acid AP3。

化合物14白色针晶。EIMS m/z 530 [M]+·，512 [M-H2O]+。1HNMR（CDCl3，600 MHz）δ：086（3H，s，H18），102（3H，d，J=60 Hz，H21），109（3H，d，J=72 Hz，H27），122（3H，s，H29），125（3H，s，H19），135（3H，s，H21），217（3H，s，H28），321（1H，dd，J= 48，66 Hz，H3），481（1H，dd，J=60，84 Hz，H7）； 13CNMR（CDCl3，150 MHz） δ：2172（C23），2094（C15），1977（C11），1743（C27），1568（C8），1427（C9），783（C3），668（C7），585（C14），519（C31），503（C12），491（C22），490（C17），467（C24），456（C5），450（C10），409（C16），388（C13），386（C4），348（C1），347（C25），315（C20），281（C2），277（C6），266（C26），244（C29），198（C21），184（C28），174（C19），170（C18），154（C30）。在1HNMR图谱中出现了酯甲基信号δ 376（3H，s）；13CNMR也出现δ 519的氧甲基信号，与文献报[18]道的methyl ganoderate B数据相符，故鉴定化合物14为灵芝酸B甲酯。

化合物15白色粉末（甲醇）。ESIMS m/z 5292[M-H]-。1HNMR（CDCl3，400 MHz）δ：057（3H，s，H18），088（6H，s，H28和H30），092（3H，d，J=64 Hz，H21），098（3H，s，H29），101（3H，s，H19），167（3H，s，H27），324（1H，dd，J=44，108 Hz ，H3），399（2H，s，H26），532（1H，d，J=60 Hz，H7），540（1H，d，J=64 Hz，H24），547（1H，d，J=60 Hz，H11）。13CNMR（CDCl3，150 MHz）δ：1459（C9），1427（C8），1343（C25），1270（C24），1202（C7），1163（C11），789（C3），691（C26），509（C17），503（C5），491（C14），438（C13），387（C4），378（C12），374（C10），361（C20），359（C22），357（C1），315（C16），281（C2），279（C15），278（C29），256（C28），245（C23），230（C6），227（C19），184（C21），158（C30），157（C18），136（C27）。通过波谱数据分析并与文献[19]数据对照，鉴定该化合物为灵芝醇B。

4蛋白酪氨酸激酶抑制活性

将化合物和PTK粗提物加入酶标板，37 ℃孵育；加入激酶缓冲液稀释的ATP，37 ℃孵育；移除板中反应液，洗涤；加入抗体复合物，37 ℃孵育；移除板中抗体复合物，洗涤；加入TMB显色液室温避光反应；加入终止液，于450 nm测A。抑制率=（A正常-A样品）/（A正常-A空白）×100%[20]。

测试结果显示茶病灵芝乙醇提取物50%乙醇部位具有一定的蛋白酪氨酸激酶抑制活性，IC50为787 μmol·L-1，化合物1～15对蛋白酪氨酸激酶均没有抑制作用（IC50>10 μmol·L-1）。

5结果与讨论

本研究从茶病灵芝乙醇提取物上大孔树脂的50%乙醇部位和70%乙醇部位分离得到15个三萜类化合物，均未表现出蛋白酪氨酸激酶抑制活性，化学研究需继续进行。据文献报道，在HepG2细胞中，灵芝醇B能够明显降低H2O2诱导的ALT和AST水平，能够活化PXR诱导的CYP3A4酶的表达，具有保肝的作用[8]。ganolucidic acid B具有诱导hPXR介导的CYP3A4酶的表达的能力[14]。7羰基灵芝酸Z对HMGCoA还原酶和酰基辅酶A酰基转移酶有抑制作用[18]。本文分离得到的化合物包括了ganolucidic acid B（9），7羰基灵芝酸Z（14），灵芝醇B（15） 这些活性成分。

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[责任编辑丁广治]